单基因突变糖尿病PPT课件

1、1.糖尿病概述；2.单基因糖尿病的定义和分类；3.青少年成人糖尿病；5.新生儿糖尿病；6.SIRT1基因突变引起的1型糖尿病；7.总结；概述-糖尿病的定义；糖尿病是由胰岛素分泌不足和/或胰岛素作用引起的。临床表现为多尿、口渴、多饮、多食、视力模糊和体重减轻：例。严重的大血管和微血管并发症、多器官(眼睛、肾脏、神经、心脏和血管)功能障碍甚至衰竭。糖尿病酮症酸中毒和高渗性昏迷发生在病情严重或紧张时。糖尿病概述-历史，糖尿病概述-患病率，糖尿病概述-分型。根据1999年世界卫生组织的分类标准，糖尿病可分为：糖尿病概述-分型与致病因素的关系。遗传综合征伴糖尿病细胞遗传缺陷胰岛素作用遗传缺陷2型糖尿病1

2、型糖尿病非常常见于免疫介导的妊娠期糖尿病内分泌腺体疾病药物胰腺外分泌疾病感染、遗传因素、环境因素、iii-iii-iii-iii-iii-f、胰岛素分泌和/或功能不足。根据是否存在基因突变，由某种基因突变引起的糖尿病称为单基因糖尿病。典型的单基因突变型糖尿病包括：青年型糖尿病(mody)、线粒体基因突变型糖尿病和糖尿病()、新生儿糖尿病()和青少年成人糖尿病(MODY)。1999年，世界卫生组织将多器官功能障碍综合征(MODY)列为具有细胞功能障碍的糖尿病的特殊类型之一，即由单基因突变引起的胰岛细胞功能障碍引起的糖尿病。MODY有2型糖尿病的表现，但发病年龄通常在25岁之前。多器官功能障碍综合

3、征的患病率有明显的种族差异，在西欧高加索人群中相对较高。成人糖尿病(MODY)发生在青少年，涉及三代以上的家庭成员。一般来说，家庭中有两个以上的病人在25岁之前发病，他们在青春期通常没有症状。它是常染色体显性的，不依赖于人类白细胞抗原。从异常口服葡萄糖耐量试验(OGTT)到空腹血糖升高的自然过程是缓慢的。一般来说，没有酮症酸中毒，并且至少在2年内不依赖胰岛素治疗。在青春期，多器官功能障碍综合征患者大多非肥胖，并可能有大血管和微血管并发症。目前，至少有13个基因与MODY相关，最常见的有6个(mody1-mody6)。突变HNF-4基因HNF-4在肝、肾和肠中高表达，其功能主要包括：调节胰岛细胞

4、中胰岛素基因表达和葡萄糖转运蛋白及葡萄糖代谢酶基因表达；肝脏糖、胆固醇和脂肪酸代谢相关的基因表达。HNF-4基因在多器官功能障碍综合征家族中有许多突变，如Q268X、G115S、F75fsdelT、K99fdelAA、R127W、R154X、E276Q、G326R、T339I等。安m姆勒等，JCEM，1999年。通过测序分析，在这个MODY1家族中，鉴定出HNF-4基因的Phe75fsdelT移码突变。根据MODY1家族图，HNF-4催化嘌呤核苷和脱氧腺苷分别生成次黄嘌呤核苷和脱氧核苷。HNF-4突变导致脱氧腺嘌呤核苷代谢受阻，脱氧腺嘌呤核苷浓度增加，而脱氧腺嘌呤核苷对细胞的毒性很强，导致细胞

5、死亡，最终导致MODY1的发生。多器官功能障碍综合征1的发病机制和胰岛素分泌因患者而异，患者的诊断年龄和发病年龄也因发病先后而不一致。胰岛素分泌逐渐减少，每年减少1%-4%。除血糖升高外，家庭中的甘油三酯、apoB和apoC均明显低于非糖尿病患者，且均有呼吸道和消化道症状。，MODY1临床表现，MODY2致病基因，GCK基因突变，GCK基因在人胰岛细胞和肝细胞中表达，编码葡萄糖激酶(GCK)。目前，已发现130多种可导致多器官功能障碍综合征2的GCK突变，包括大量的移码突变和点突变。MODY2家族图，Maciejborowiec，等糖尿病学报，2011，通过测序分析，在该MODY2家族中鉴定出

6、GCK基因第6外显子的Gly223Ser错义突变，MODY2的发病机制是GCK是一种葡萄糖激酶，它催化葡萄糖转化为葡萄糖6-磷酸，是葡萄糖代谢的限速酶。GCK基因突变损害了细胞对葡萄糖的感觉功能，从而导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌不足。MODY2临床表现，该病有家族倾向，高血糖发生早但不严重，且血糖水平介于正常人和典型糖尿病之间。随着年龄的增长，患者的细胞功能逐渐下降，但速度缓慢，甚至终身没有糖尿病的症状。大多数患者需要控制饮食，磺脲类药物效果更好，很少需要胰岛素治疗。MODY2可以检测怀孕期间的异常情况。MODY3致病基因和HNF-1基因突变HNF-1与HNF-4一样，在肝、肾、肠和细胞中表达，

7、是许多肝基因的重要转录激活因子。它帮助一些肝细胞基因在代谢过程中调节组织特异性表达，也是哺乳动物胰岛素基因的反式激活剂。MODY3家族图谱，Suwattanee Kooptiwut，等，BBRC，2009，通过测序分析，在该MODY3家族中鉴定了HNF-1基因的G554fsX556移码突变，并鉴定了MODY3的发病机制。HNF-1是一种转录因子，通过改变胰岛素基因表达影响胰腺发育，导致细胞发育不良和进行性功能丧失以及糖尿病。mod 3临床表现，mod 3患者高血糖逐渐明显，但无酮症。部分患者肾小管重吸收糖，肾糖阈值降低，因此患者早期可出现明显的多尿和多饮症状。可以使用早期饮食控制或口服降糖药，

8、但随着年龄的增长，病情加重也需要胰岛素治疗。MODY4致病基因、IPF-1基因突变MODY4是由IPF-1突变引起的。IPF-1也被称为pdx-1(胰十二指肠主页obox-1)或idx-1(胰岛十二指肠主页obox-1)。IPF-1的主要功能是控制早期胰腺发育，调节胰岛素基因和细胞特异性基因(包括GLU2、GCK和支链淀粉基因)的表达。MODY4家族图谱，Horikawa，等. Nature Genetics，1997，通过测序分析，在这个MODY4家族中鉴定出IPF-1基因的R177X无义突变，而MODY4的发病机理是IPF-1基因主导了胰腺的早期发育，其突变将导致胰腺发育不良并最终导致MO

9、DY。MODY4临床表现，MODY4的平均发病年龄约为35岁。当血糖升高时，阵发性腹痛、发热和血液淀粉酶活性增加是该疾病的主要表现。后来，可能出现脂泻和肠道吸收不良，而在缓解期没有症状，少数有上腹部肿块形成。在急性发作期间，经常使用支持疗法，并给予低脂饮食和抗胆碱能药物。如果发生肠道吸收不良，使用胰酶，血糖应严格控制。MODY5致病基因、HNF-1基因突变HNF-1也称为TCF-2，其在胰腺和肾脏中表达并能影响胰腺和肾脏的生长发育。MODY5家族图谱，王亚超等，中国内分泌代谢杂志，2013，通过测序分析，在该MODY5家族中鉴定出HNF-1基因的c.1861CT错义突变，并且在MODY5的发病

10、中，HNF-1可以调节HNF-4(MODY1的致病基因)的转录，进而进一步调节HNF-1(MODY3的致病基因)的转录。MODY5的临床表现，该病主要表现为肾性糖尿病、 其肾葡萄糖阈值和最大葡萄糖重吸收速率均下降，常并发近曲小管葡萄糖重吸收障碍或其他肾小管功能障碍，成为范可尼综合征的一部分。 HNF-1突变引起的糖尿病很少在成年早期出现。一些患者可能表现出儿科或肾病的临床表现，并且肾囊肿是常见的。MODY6致病基因，NeuoD1基因突变NeuoD1是一种转录因子，它在胰岛、小肠和脑中表达，并与，MODY6家系图，malecki，等.自然遗传学，1999，通过测序分析，在该MODY6家系中鉴定出

11、NeuroD1基因的R111L错义突变，MODY6的发病机制是NeuroD1能激活INS基因的转录，而该基因突变会影响NeuroD1蛋白的合成或NeuroD1蛋白与胰岛素基因启动子区的结合，最终导致MODY6的发生。多器官功能障碍综合征的临床表现：临床上，无义突变家族的症状比错义突变家族更严重。患有MODY6的患者容易出现糖尿病并发症，并且糖尿病的严重程度各不相同。MODY诊断、常染色体显性遗传、父母、兄弟姐妹和子女三代都有患者。家中至少有一名患者在25岁之前发病。诊断糖尿病后的头两年不需要胰岛素治疗。诊断需要基因突变检测。多器官功能障碍综合征的治疗和手术方式主要取决于高血糖的病因和严重程度。

12、三分之二的患者不需要降血糖药物，只有饮食和运动才能令人满意地控制血糖。在严重高血糖病例中，无论哪种基因突变，口服降糖药和胰岛素治疗都与T2DM相似。是一种特殊类型的糖尿病，其特征是血糖升高和耳聋。线粒体基因突变引起的糖尿病是由母体遗传遗传的。线粒体糖尿病被归类为遗传性细胞功能障碍性糖尿病。3243 G突变是糖尿病最常见的线粒体突变。线粒体突变型糖尿病通常在40岁前开始，最早是11岁，但也发生在81岁以后。通常有轻度至中度神经性耳聋症状，但耳聋和糖尿病的发病时间可能不一致，间隔为20年。大多数患者是新诊断的2型糖尿病患者，大多数没有酮症倾向，但他们很瘦，经常伴有神经性耳聋。胰岛细胞功能在发病时是

13、可以接受的，因此经常使用口服降糖药进行治疗。有些病人生病时需要胰岛素治疗。少数患者被新诊断为1型糖尿病并出现酮症酸中毒。线粒体基因突变糖尿病的临床特征、母体遗传；发病年龄大多在40岁以前；经常伴有神经性耳聋；血清乳酸或乳酸/丙酮酸比值增加；进行性胰岛素分泌不足通常需要胰岛素治疗。线粒体基因突变糖尿病的特征和诊断，线粒体基因突变糖尿病家系1，张冬梅，中南大学博士论文，2003，通过对线粒体基因位点3243，3316和3394的测序和筛选，我们鉴定出该家系中线粒体基因的G3316A突变，先证者为男性，发病年龄33岁，体重指数31.1 kg/m2。先证者有肥胖、高血压、高脂血症和高血糖。在这个家庭中

14、，母亲和祖母都有2型糖尿病的病史。入院时尿酮2和血羟丁酸为0.52毫摩尔/升。糖尿病酮症得到纠正后，胰岛素的量逐渐减少，因此患者在出院后一个月改用罗格列酮4毫克/天来控制血糖。血糖控制可接受(6-7 mmol/L，2hPPG 8 -1 0 mmol/L，HbA1c 5.9%)，线粒体基因突变糖尿病家族1，中南大学博士论文，2003，线粒体基因突变糖尿病家族2，陈，等，Neurol India，2012，通过测序分析，在该家族中鉴定出线粒体基因A3243G突变，线粒体基因突变糖尿病和胰岛素分泌缺陷的发病机制。胰岛细胞线粒体基因突变可导致线粒体蛋白质合成缺陷、氧化磷酸化水平降低、三磷酸腺苷/二磷酸

15、腺苷比值降低，并影响钾通道和钙通道之间的转换，导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少。程序性细胞死亡：线粒体基因加工的单个细胞数量显著减少，表明线粒体基因缺陷可能选择性地破坏细胞。饮食：病人很瘦，可以适度放松饮食限制。锻炼：由于血乳酸水平高，这种疾病的患者提倡轻度锻炼。降糖药物：应避免双胍类药物，以避免乳酸性酸中毒。磺脲类药物可用于胰岛功能可接受的患者，但应尽早使用胰岛素。其他药物治疗：环孢菌素可以防止由通道开放引起的细胞凋亡，从而治疗线粒体糖尿病，治疗线粒体基因突变糖尿病，定义为新生儿糖尿病，新生儿糖尿病(ndm)是一种罕见的糖尿病。根据新生儿糖尿病的分类，NDM的发病率较低，约为1/40万。有两种

16、主要类型：一过性新生儿糖尿病(TNDM)，可以缓解和停止，但永久性新生儿糖尿病(PNDM)可能在成年后复发，需要终身治疗。新生儿糖尿病、约45%为短暂性(TNDM)、约10%为综合征和胰腺再生障碍性贫血、约45%为永久性(PNDM)、新生儿糖尿病突变基因、Pdx-1/IPF-1 *葡萄糖激酶-gck * hnf-1 * FOXP3 (ipex综合征)eif2ak3katpkir6.2 (kcnj11)其他、Zac/plag l1knj 11 bcc 8其他，注：*表明纯合突变导致永久性新生儿糖尿病，而杂合突变导致MODY，新生儿糖尿病家族，Andrey P. Babenko大剂量磺脲类药物可以用胰