新型口服抗凝药NOAC： 概述与当前指南共识推荐课件

1、新型口服抗凝药（NOAC）:概述与当前指南/共识推荐,Overview of NOAC and Recommendation on guidelines/consensuses,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,NP/API/843/10/14/15-10/12/16,1,PPT学习交流,主要内容,NOAC研发概况 指南/共识对NOAC用于房颤卒中一级预防的推荐 指南对NOAC用于房颤卒中二级预防的推荐 NOAC在老年人和肾功能受损人群房颤卒中预防中的应用,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,2,PPT学习交流,抗凝药物发展历程,Hadler, Malcolm R. Proc

2、eedings of the Fifteenth Vertebrate Pest Conference 1992. Paper 36; 2.McLean J. Circulation. 1959;19:75-78 3. Hirsh et al. Chest 2001;119:8s-21s 4. Christopher etal. N Engl J Med 2011;365:981-92. 5. Stuart J etal. N Engl J Med 2011;364:806-17. 6.Stuart J etal. N Engl J Med 2009;361:1139-51.7. Manesh

3、 R. etal. N Engl J Med 2011;365:883-91.8. Robert P. etal. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1310907,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,注*： 达比加群： RE-LY试验 2005年12月开始入组患者 阿哌沙班： ARISTOTLE试验 2006年12月开始入组患者 AVERROSE试验 2007年9月开始入组患者 利伐沙班： ROCKET AF试验 2006年12月开始入组患者 依度沙班： ENGAGE AF 2008年11月开始入组患者,3,PPT学习交流,常见NOAC的作用

4、机制及其与传统口服药物的区别,NOAC2 起效快，效价恒定，与常用药物无相互作用，停药后作用快速逆转，无免疫原性，一般无需调整剂量。,抑制,口服直接Xa因子抑制剂 利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班,口服直接IIa因子抑制剂 达比加群酯,1.中华心血管病杂志血栓询证工作组. 中华心血管病杂志 2014; 42(5): 362 2.周建光 等. 临床药物治疗杂志 2013; 11(5): 8-14; 2.; 3.Haas S. J Thromb Thrombolysis. 2008;25(1):52-60.,a因子是凝血级联中的放大位点3， 在凝血级联反应中发挥重要作用，一个a因子分子可产生近1,00

5、0个凝血酶分子,维生素K拮抗剂 华法林,华法林1 通过干扰维生素K合成，从而非特异性抑制维生素K依赖性凝血因子的合成，起效慢； 同时降低蛋白C活性，与某些副作用相关,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,4,PPT学习交流,NOAC的药代动力学,中华心血管病杂志血栓询证工作组. 中华心血管病杂志 2014; 42(5): 362.,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,5,PPT学习交流,阿哌沙班ARISTOTLE vs 华法林 2011年9月 N Engl J Med 2011; 365: 981-992,NOAC预防非瓣膜病房颤患者卒中的相关III期研究,2009 2010 2

6、011 2012 2013,年份,达比加群酯RE-LY vs 华法林 2009年9月 N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151,利伐沙班 ROCKET-AF vs 华法林 2011年9月 N Engl J Med 2011; 365: 883-891,阿哌沙班AVERROS vs 阿司匹林 2011年2月 N Engl J Med 2011; 364: 806-817,依度沙班ENGAGE AF TIMI 48 vs 华法林 2013年11月 N Engl J Med 2013; 369: 2093-2104,1. Christopher etal. N Engl J

7、 Med 2011;365:981-92. 2. Stuart J etal. N Engl J Med 2011;364:806-17. 3.Stuart J etal. N Engl J Med 2009;361:1139-51.4. Manesh R. etal. N Engl J Med 2011;365:883-91.5. Robert P. etal. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1310907,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,6,PPT学习交流,NOAC研发概况的小结,NOAC的作用机制区别于华法林 与华法林相比，理想的

8、NOAC能达到 有效性：更有效预防房颤并发症如卒中的发生 安全性：安全性好，严重出血发生率低 依从性：口服便利、无需频繁监测INR、无需调整剂量，提高用药依从,A. Perez et al. Int J Clin Pract 2013; 67(2): 139-156.,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,7,PPT学习交流,主要内容,NOAC研发概况 指南/共识对NOAC用于房颤卒中一级预防的推荐 指南对NOAC用于房颤卒中二级预防的推荐 NOAC在老年人和肾功能受损人群房颤卒中预防中的应用,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,8,PPT学习交流,2012年ESC指南中总结的N

9、OAC临床研究,Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2012 Nov;33(21):2719-47,优效检验具有统计学差异,其余具有统计学差异,劣于对照组,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,9,PPT学习交流,2012年ESC房颤管理指南,对NOAC的推荐优先于华法林,Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2012;33(21):2719-47,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,10,PPT学习交流,对于非瓣膜病房颤NVAF患者服用NOAC预防卒中/体循环栓塞与管理出血风险两者并重,NOAC vs. 华法林的卒中/体循环栓塞发生风险

10、比(RR),Ruff et al. Lancet 2014; 383: 95562,NOAC vs. 华法林的严重出血事件发生风险比(RR),达比加群酯,利伐沙班,阿哌沙班,依度沙班,NOAC（事件）,华法林（事件）,有利于NOAC,有利于华法林,达比加群酯,利伐沙班,阿哌沙班,依度沙班,NOAC（事件）,华法林（事件）,有利于NOAC,有利于华法林,11,PPT学习交流,颅内出血,RR 0.37 (95% CI, 0.27 to 0.50),RR 0.65 (95% CI, 0.47 to 0.92),RR 0.42 (95% CI, 0.31 to 0.59),RR 0.46 (95% C

11、I, 0.33 to 0.65),NOAC更好,华法林更好,RE-LY(达比加群酯）,ROCKET-AF(利伐沙班）,ARISTOTLE(阿哌沙班）,总体（95% CI）,异质性：I2=69%，P0.00001,0.2,1,危险比,5,0.5,2,NOAC与华法林比较荟萃分析：重要安全性结果,胃肠道出血,RR 1.29 (95% CI, 1.07 to 1.55),RR 1.45 (95% CI, 1.19 to 1.78),RR 0.88 (95% CI, 0.68 to 1.14),RR 1.20 (95% CI, 0.92 to 1.56),NOAC更好,华法林更好,RE-LY(达比加群

12、酯）,ROCKET-AF(利伐沙班）,ARISTOTLE(阿哌沙班）,总体（95% CI）,异质性：I2=78%，P=0.19,0.2,1,危险比,5,0.5,2,Gmez-Outes A. Thrombosis. 2013;2013:640723.,NOAC,事件 66 55 52,总人数 12091 7131 9120,事件 90 84 122,总人数 6022 7133 9081,华法林,NOAC,事件 385 224 105,总人数 12091 7131 9120,事件 149 154 119,总人数 6022 7133 9081,华法林,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,1

13、2,PPT学习交流,2013年APHRS非瓣膜病房颤NVAF患者抗栓治疗共识,Ogawa S, et al. Journal of Arrhythmia , 2013, 3:190200,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,13,PPT学习交流,2014年ACCF/AHA/HRS指南更新：I类推荐,J Am Coll Cardiol. 2014 Mar 28. pii: S0735-1097(14)01740-9. doi: 10.1016/j.jacc.2014.03.022,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,14,PPT学习交流,2014NVAF患者应用NOAC中国专家建

14、议的NOAC推荐与禁忌人群,推荐下列情况下优先使用NOAC： 不能或不愿接受华法林治疗的患者，包括不能或不愿监测INR 未经过抗凝治疗的患者 以往使用华法林出现出血或INR不稳定的患者 在充分评估出血风险的前提下，建议CHADS2评分 1的患者均可选择NOAC NOAC禁忌症 存在药物过敏史、严重肾功能异常或肝功能异常、合用具有明显相互作用的药物、活动性出血的患者,中华心血管病杂志血栓循证工作组. 中华心血管病杂志 2014; 42(5): 362.,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,15,PPT学习交流,2014NVAF患者应用NOAC中国专家建议的NOAC药物与剂量推荐,中华心血

15、管病杂志血栓循证工作组. 中华心血管病杂志 2014; 42(5): 362.,*关于NOAC的选择：在缺乏药物之间直接比较研究的情况下，很难对不同的NOAC做出推荐。可以依据患者特征、药物耐受性、费用等因素个体化选择药物。,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,16,PPT学习交流,2014NVAF患者应用NOAC中国专家建议的NOAC长期管理,起始治疗前准备,指导医生制定随访方案：随访间期及随访项目,临床常规随访项目包括：依从性、血栓栓塞征象、合并用药、不良反应、出血事件,中华心血管病杂志血栓循证工作组. 中华心血管病杂志 2014; 42(5): 362.,本幻灯片仅供医学专业人士

16、交流，不用作推广。,17,PPT学习交流,2014NVAF患者应用NOAC中国专家建议的出血事件处理流程,中华心血管病杂志血栓循证工作组. 中华心血管病杂志 2014; 42(5): 362.,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,18,PPT学习交流,房颤患者卒中一级预防小结,Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2012 Nov;33(21):2719-47 Ogawa S, et al. Journal of Arrhythmia , 2013, 3:190-200 Craig T, et al. DOI:10.1016/j.jacc.2014.03.022 中

17、华心血管病杂志血栓循证工作组. 中华心血管病杂志 2014; 42(5): 362.,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,19,PPT学习交流,主要内容,NOAC研发概况 指南/共识对NOAC用于房颤卒中一级预防的推荐 指南对NOAC用于房颤卒中二级预防的推荐 NOAC在老年人和肾功能受损人群房颤卒中预防中的应用,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,20,PPT学习交流,既往有卒中/TIA史的房颤患者更易再次发生卒中,既往卒中或TIA发生史是房颤患者发生卒中最强的独立危险因素1,V Fuster et al. Circulation 2011 ,123: e269-e367;,

18、本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,TIA： transient ischemic attack，短暂性脑缺血发作,21,PPT学习交流,房颤患者是卒中二级预防的重点关注对象,房颤可导致心源性卒中，心源性卒中占缺血性卒中的约20%1 2014年AHA/ASA指南指出2 对于存在卒中/TIA的房颤患者，在神经系统症状出现后的14天内启动口服抗凝治疗极为必要(IIa) 伴有房颤的缺血性卒中或TIA患者，若不能接受口服抗凝药物治疗，才可推荐应用阿司匹林单药治疗。在阿司匹林治疗基础上加用氯吡格雷也可能是合理的(Ia),1. Cerebral Embolism Task Foece. Arch

19、Neurol 1989; 46(7): 727; 2. Kernan WN, et al. Stroke. 2014;45:2160-2236,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,22,PPT学习交流,2014 美国心脏协会/美国卒中学会卒中二级预防指南心源性卒中抗栓治疗推荐,Kernan WN, et al. Stroke. 2014;45:2160-2236,原因不明的急性缺血性卒中或TIA患者，应延长心律监测时间至30天（IIa类, C级） 阵发性或永久性非瓣膜病房颤患者（NVAF）卒中二级预防推荐使用VKA（I类, A级），阿哌沙班（I类, A级），达比加群酯（I类, B级）治

20、疗，也可选择利伐沙班（IIa类, B级） 急性心肌梗死合并左室附壁血栓所导致的缺血性卒中或TIA，或者是前尖壁室壁运动异常合并左室射血分数LVEF 40%，不能耐受VKA治疗的患者，推荐选择LMWH，达比加群酯，利伐沙班或阿哌沙班替代VKA治疗3个月用于卒中或TIA二级预防（IIb类, C级）,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,23,PPT学习交流,2014 美国心脏协会/美国卒中学会卒中二级预防指南心源性卒中抗栓治疗推荐,对不同NOAC给出不同等级的推荐,a I类A级：推荐的治疗方法有用/有效，并且有多个RCT研究或meta分析的充分证据，获益风险 b I类B级：推荐的治疗方法有用

21、/有效，并且是基于单个随机研究或非随机研究的证据，获益风险 c IIa类B级：推荐同意治疗方法有用/有效，并且是基于单个随机研究或非随机研究的一些有争议的证据，获益风险,Kernan WN, et al. Stroke. 2014;45:2160-2236,24,PPT学习交流,房颤患者卒中二级预防小结,既往有卒中或TIA的房颤患者更易发生卒中 阵发性或永久性非瓣膜病房颤患者（NVAF）卒中二级预防推荐使用VKA（I类, A级），阿哌沙班（I类, A级），达比加群酯（I类, B级）治疗，也可选择利伐沙班（IIa类, B级）,Kernan WN, et al. Stroke. 2014;45:2

22、160-2236,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,25,PPT学习交流,主要内容,NOAC研发概况 指南/共识对NOAC用于房颤卒中一级预防的推荐 指南对NOAC用于房颤卒中二级预防的推荐 NOAC在老年人和肾功能受损人群房颤卒中预防中的应用,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,26,PPT学习交流,中国房颤发生率随年龄增长升高，老年患者多,房颤发生率随年龄增长而升高 2003年开展的中国人群房颤流行病学研究，从全国13个省（约100万人口）的14家中心整群抽样能够代表各省平均特征的受试者；共获得29,079例参与者，其中224例患有房颤 60岁人群中房颤5年发生率0.29

23、%，60岁人群为1.97%1,Zhou ZQ, et al. J Epidemiol 2008;18:209-16,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,AF(n)/N,AF(n)/N,AF(n)/N,27,PPT学习交流,NOAC与华法林在老年人群中的有效性比较,1. S Halvorsen et al. EHJ. 2014; 35, 1864-1872 2. L Halperin et al. Circulation. 2014;130:138-146 3. JW Eikelboom et al. Circulation. 2011;123:2363-2372,N=18,201,阿哌

24、沙班1 ARISTOTLE,75岁,利伐沙班2 ROCKET-AF,N=14,264,患者数,NOAC,华法林,事件数（%/年）,卒中/体循环栓塞事件,D110,D150,N=18,113,75岁,75岁,达比加群酯3 RE-LY,NOAC vs 华法林,HR（95%CI）,互相作用P,144(2.00),152(2.10),0.80 (0.63,1.02),0.313,96(1.32),87(1.89),65(0.90),69(1.43),101(1.43),101(2.14),0.93 (0.70,1.22),0.88 (0.66,1.17),0.63 (0.46,0.86),0.67 (

25、0.49,0.90),0.81,0.11,0.81,10855,7258,8007,互相作用P,0.95 (0.76,1.19),154(2.85),125(2.29),6164,75岁,互相作用P,互相作用P,28,PPT学习交流,NOAC与华法林在老年人群中的安全性比较,1. S Halvorsen et al. EHJ. 2014; 35, 1864-1872 2. L Halperin et al. Circulation. 2014;130:138-146 3. JW Eikelboom et al. Circulation. 2011;123:2363-2372,0.63,75岁,

26、0.336,严重出血事件,0.78(0.55,1.11),0.71(0.56,0.89),0.64(0.52,0.79),172(2.69),182(2.79),N=18,201,阿哌沙班1 ARISTOTLE,利伐沙班2 ROCKET-AF,N=14,264,患者数,NOAC,华法林,事件数（%/年）,NOAC vs 华法林,HR（95%CI）,互相作用P,8021,0.96(0.78,1.19),1.11(0.92,1.34),204(4.40),223(4.86),6215,75岁,互相作用P,互相作用P,29,PPT学习交流,不同NOAC的药代动力学：肾脏清除率,Heidbuchel

27、H, et al. Europace. 2013;15:62551. 2009;150:604-12.,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,30,PPT学习交流,NOAC与华法林在肾功能受损人群中的有效性比较,1. SH Hohnloser, et al. EHJ. 2012; 33, 2821-2830 2. KAA Fox et al. EHJ. 2011;32:2387-2394 3. Z Hijazi et al. Circulation. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.003628,N=18,201,阿哌沙班1 ARISTOTLE,利伐沙班2

28、 ROCKET-AF,N=14,264,N=18,113,达比加群酯3 RE-LY,卒中/体循环栓塞事件,NOAC,华法林,事件数(%/年),NOAC vs 华法林,HR（95%CI）,互相作用P,Cockcroft-Gault eGFR mL/min,0.705,50*,3049*,209(1.92),84(2.95),233(2.16),97(3.44),*利伐沙班 20 mg *利伐沙班15 mg,0.85,0.89 (0.73,1.08),0.86 (0.63,1.17),0.9108,0.7522,D110,D150,D110 vs 华法林,D150 vs 华法林,互相作用P,互相作

29、用P,HR（95%CI）,华法林,患者数,11241,2921,患者数根据意向性研究获得，事件数根据发生率计算得出,互相作用P,31,PPT学习交流,NOAC与华法林在肾功能受损人群中的安全性比较,1. SH Hohnloser, et al. EHJ. 2012; 33, 2821-2830 2. KAA Fox et al. EHJ. 2011;32:2387-2394 3. Z Hijazi et al. Circulation. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.003628,严重出血事件,NOAC,华法林,n(%/年),NOAC vs 华法林,HR（95

30、%CI）,互相作用P,N=18,201,阿哌沙班1 ARISTOTLE,利伐沙班2 ROCKET-AF,N=14,264,N=18,113,达比加群酯3 RE-LY,0.030,0.480,*利伐沙班 20 mg *利伐沙班15 mg,0.0607,D150,互相作用P,HR（95%CI）,Cockcroft-Gault eGFR mL/min,患者数,11277,2950,事件数根据发生率计算得出,互相作用P,0.6393,互相作用P,32,PPT学习交流,NOAC在老年人和肾功能受损人群房颤卒中预防中应用的小结,老年房颤患者比例高，不同NOAC在老年人群的有效性一致，但安全性不完全一致 N

31、OAC与华法林比较，在不同年龄患者具有一致的有效性 NOAC与华法林比较，在不同年龄患者的安全性： 阿哌沙班在65岁以上老年患者中， 严重出血显著低于华法林，与总人群保持一致 利伐沙班在75岁老年人中的安全性与总人群保持一致。 达比加群酯在75岁老年人中，严重出血风险与年轻患者不一致 不同NOAC在肾功能受损人群中的有效性与安全性不完全一致 NOAC与华法林比较，在不同肾功能损伤人群具有一致的有效性 NOAC与华法林比较，在不同肾功能受损人群中的安全性： 阿哌沙班在肾功能受损患者中的安全性显著优于华法林 利伐沙班在肾功能正常及肾功能受损患者中的安全性与华法林相似 达比加群酯：150 mg剂量组在肾功能正常及肾功能受损患者中的安全性与华法林相似；110 mg剂量组在肾功能