第二章高分子材料在药物制剂中的应用原理.ppt

1、Chapter 2 药用高分子材料在药物制 剂中的应用原理,本 章 内 容,2.1 药用高分子材料概述,2.2 药用高分子材料的特殊性能,2.6 药物经过聚合物的扩散,2.5 药用高分子辅料在药物制剂中的应用,2.4 药用高分子与药物构成的复合结构类型,2.3 药用高分子材料的界面性能,2.1 药用高分子材料概述,1 药用高分子材料的概念 生物材料：一切用于人体，并直接或间接接触人体，而不产生任何影响的一类特殊材料，具有生物相容性。即无毒副作用。分为医用生物材料与药用生物材料两大类。 医用生物材料：临床治疗上与人体直接或间接接触的生物材料。 药用生物材料：现代药物制剂中协助主药（原料药）产生特

2、殊功能的一类材料，如控缓释、靶向、黏附等，以及包装药品或与药品直接接触的一类生物材料。,药用高分子材料,药用高分子材料与传统辅料的共同点与不同点 共同点：都是主药以外的另一种材料，一般说来它们单独使用无药效作用（部分具有很小的医疗价值与防治作用），但又是制剂中必不可少的辅助材料。 不同点： （1）出发点不同，产生的术语叫法不同。 站在药剂学的立场，原料药主药，其余称辅料； 站在材料学的立场，是生物材料的药用分支 （2）历史发展与科学进步造成的内涵差异。 传统剂型 膏丹丸散、 片剂、注射剂、胶囊剂 淀粉、纤维素及其衍生物、明胶,现代剂型 控缓释制剂载体、靶向给药、脉冲式给药、智能反馈式给药系统所

3、需材料 生物可降解材料： 聚乳酸、聚乙醇酸及其共聚物 药用水凝胶材料： 乙烯类：PVA、PVP、PAAm、卡波姆 (carbomer)及聚乙二醇（PEG） 药用生物粘附材料：AA、PAA、PHEMA、PEO 两亲生物材料：PAsp-PEO、PBLA-PEO 离子聚合物材料：药树脂、海藻酸钠聚阴离子与钙离子交联物,（3）涵盖的范围不同 传统：小分子无机酸碱盐、有机醇酚酯醚、乳化剂、助悬剂、添加剂 现代：载体，分散固液体、控缓释、包合、乳化、黏附、靶向、反馈刺激 还包括包装用品，输液袋或药物胶囊薄膜,2 药用高分子材料学的研究内容及分类 它的宗旨就是根据现代药剂学不同剂型的要求，按照材料学内部固有

4、规律，设计研制开发新的药用高分子材料 （1）计算机设计具有特殊功能材料 （2）合成 （3）分离纯化 （4）表征材料结构性能 （5）从自然界动植物或海洋生物中提取纯化新材料 （6）用生物工程、微生物发酵研制、提纯,（7）用基因工程合成 （8）对现有天然或人工合成的材料进行修饰改性 （9）研究材料与药物之间的作用 （10）生物学评价（相容性、稳定性、降解机制 （11）选择模型药物体外试验 （12）研究材料与人体组织、体液、细胞相互作用机制,分类 （1）来源 天然材料、半天然材料、人工合成 （2）稳定性 可降解材料和惰性材料 可降解材料：生物降解水解或酶解，降解的中间产物与最终产物对人体无毒副作用

5、惰性材料：无机小分子渗出排出体外 （3）材料种属 无机生物材料、有机高分子生物材料、合金生物材料、微生物合成材料、生物技术合成材料 （4）现代制剂与剂型 （5）化学结构 聚酯类、乙烯类等 （6）材料特殊功能,生物可降解材料、药用水凝胶、黏膜黏附材料、两亲生物材料、离子聚合物及其复合物、惰性生物材料 优点： （1）便于从事剂型研究人员从剂型或制剂特殊要求出发，去寻找相关的药用生物材料 （2）能更深地挖掘与发现材料与人体组织作用机理与理论，提供这种材料功能所依赖的生理作用基础，如黏膜黏附生物材料中丙烯酸与聚多糖材料为什么会黏附黏膜，机理是什么，举一反三。 （3 ） 尽可能减少材料交叉与重复,3 药

6、用高分子材料在现代药剂学中的作用 （1）是现代药剂学物质基础 一二代制剂中：赋形、分散、黏合、稀释、增溶、润湿、包衣、稳定 三四五代制剂中：独特专一 （2）在现代剂型中的作用 A 增强和扩大主药的作用和疗效，降低毒副作用； B 改变药物的给药途径并提高生物利用度，调控主药的体内外释药速率与释药规律； C 可逆性改变人体局部生理某些机能，以利于药物吸收； D 改变主药的理化性质，使之更适合于药效发挥； E 增强主药稳定性，掩盖主药不良味道及减小刺激性 （3）发展受到现代药剂学的推动和促进,4 药用高分子材料发展现状与趋势 （1）发展简史 20世纪5060制药工业 北大冯新德首次提出 文革中断 8

7、0年代开展 90年代临床丙烯酸聚合物及可降解聚乳酸类高分子 （2）发展现状 A 从事药用生物材料研究人员与药剂工作者严重脱节； B 研制需要高技术、高投入、规模小，全国辅料生产分散管理不严； C 药用生物材料开发周期长、成本高、效益低、缺乏吸引力 （3）发展趋势 品种规格多样化，分子结构复杂化，材料功能专一化，向专门化、集团化、高技术、高附加值方向发展,药用高分子材料与传统辅料的共同点 及不同点？ 药用高分子材料的研究内容？ 按材料特殊功能可将药用高分子材料 分为哪几类，这样分类的优点是什么？,作 业,2.2 药用高分子材料的特殊性能,一 生物相容性 1 细胞毒性试验 2 动物急性毒性试验 3

8、 动物长期毒性试验 4 致突、致畸（生殖毒性）致癌试验 5 材料的稳定性试验 6 可降解材料，动物体内外降解周期、最终产物、机理试验 7 刺激试验 8 热源试验兔法体温升高 9 皮肤致敏试验 10 溶血与血液相容试验测定红细胞溶解5和血红蛋白游离程度 11 植入制剂动物植入试验,二 稳定性 1 含义： （1）包装材料 外界环境、光、热、水、空气下，有效期内不降解（水解、氧化）成分渗出或接触反应 （2）制剂 可降解材料：控缓释制剂要求在体内按一定时间 降解，不能快速释放 2 试验方法： （1）影响因素 高温、高湿度、强光紫外照射 （2）加速试验 加大外界影响因子量 （3）长期试验 2年(温度：2

9、52，相对湿度6010,体内外降解性能 1 降解类型、时间、临界点 2 非降解稳定 控缓释性能 1 材料对药物分子具有渗透性结晶度 2 材料内部具有微孔，微通道或能进行微相分离 致孔剂相容性差的高分子材料共混或共聚 3 材料具有溶蚀性 表面溶蚀 整体降解,微孔洞与通道,五 靶向性 1 定义： 在治疗过程中，把治疗作用或药物效应限定在特定的靶细胞，组织或器官内，不影响其它正常细胞组织器官的功能 2 靶位：本身不具有，修饰加工后具有不同靶位 一级作用于靶器官与组织； 二级作用于特定细胞； 三级作用于特定分子(分子水平) 3 方法： 1 被动靶向：改变材料粒径大小、亲疏水性、负荷性等 到达预定部位（

10、受体） 体内截留因子：单核巨噬细胞系统（MPS) 肺7um 肝-200-400nm 骨髓- 10nm 胰、肠、胃50nm 前沿科技：两亲嵌段聚合物胶束和自组装系统,2 主动靶向 定义：主动寻找靶位 方法： 1 将生物材料或微粒表面加以一定修饰，使其不被MPS识别 2 连接特定配体与靶细胞受体结合 3 连接单克隆抗体成为免疫微粒，避免巨噬细胞的捕捉 4 修饰成前体药物，（呈药理惰性物）载体包覆 到达靶区激活，与载体分离，发挥药效 前体药物： 粒径4um-纳米级既不被毛细血管截留，更不栓塞血管 1 增溶作用部位 2 聚合物主干 3 转运部位,聚合物主干,增溶作用部位,运送部位,X,药物,水溶或脂溶

11、嵌段,降解,悬臂,引导与靶位结合,减低载体自然靶向,前体药物的功能结构图,3 物理化学靶向 定义： 材料本身或经过特殊修饰后，对周围环境的物理条件（光、电磁、热）或化学条件（pH值、体内各种酶）有足够的反应，产生一定的靶向性. 六 黏附性 黏膜给药系统 七 智能性 当外界环境改变时，产生响应，结构与性质发生变化，改变释药速率 主要为凝胶（水凝胶）,2.3.1 表面现象几个概念 界面：是指物质的相与相之间的交界面。相是指体系中物理 和化学性质均匀的部分，有固、液、气三相有：液/液（如乳剂）、液/气（如气雾剂）、固/气（如散剂）、固/液（如混悬剂）、固/固等。 界面现象：是指物质在界面上发生的物理

12、化学现象。 表面：两相中有一相是气体的界面。气/固；气/液。 表面现象：液/气、固/气界面上发生的物理化学现象。,2.3 药用高分子的界面性能,界面是指两相接触的约几个分子厚度的过渡区，若其中一相为气体，这种界面通常称为表面。,常见的界面有：气-液界面，气-固界面，液-液界面，液-固界面，固-固界面。,严格讲表面应是液体和固体与其饱和蒸气之间的界面，但习惯上把液体或固体与空气的界面称为液体或固体的表面。,界面是相与相之间的交界所形成的物理区域,界面相是一个准三维区域，其广度无限，而厚度约为几个分子的线度,体系性质在体相为常数，表面相是体系性质连续变化的一个过渡区域,界面（Interface）,

13、按物质聚集状态，界面可分为五类： 固气（S-g）、固液（S-l）、固固（S-S）、液气（l-g）、液液（l-l）,表面质点所处环境不同于内部质点，存在悬键或受力不 均而处于较高能态，呈现一系列特殊的性质。表面与界面可近似看作是材料中的二维缺陷。 引起熔点、沸点、蒸汽压、溶解度、吸附、润湿、化学多晶材料的界面分为： 同相界面：相同化学成分和晶体结构的晶粒间界面， 如晶界、孪晶界、畴界等。 异相界面：不同化学成分和晶体结构的区域间界面， 如同质异构体界面、异质异构体界面。,常见的界面有：,1.气-液界面,2.气-固界面,3.液-液界面,4.液-固界面,5.固-固界面,表面现象,水滴为什么是圆形而不

14、是方形,表面现象,它们为什么可以漂在水面上,水在毛细管中为什么会上升,表面现象的本质,表面层分子与内部分子相比，它们所处的环境不同。,体相内部分子所受四周邻近相同分子的作用力是对称的，各个 方向的力彼此抵销；,但是处在界面层的分子，一方面受到体相内相同物质分子的作用，另一方面受到性质不同的另一相中物质分子的作用，其作用力未必能相互抵销，因此，界面层会显示出一些独特的性质。,表面现象的微观成因,表面相分子受力不均匀，其分子有被拉入液相的趋势。这种受力不均匀性液体的表面积因而有自发收缩的趋势,。,这解释了为什么液滴会以球形的形态存在,固、液、气三相交点处，固-液界面的水平 线与气-液界面在交点处切

15、线之间的夹角， 且总在液滴内。,表面张力:是指一种使表面分子具有向内运动的趋势，并使表面自动收缩至最小面积的力。这就是当一滴单一成分的液体在恒温、恒压条件下达平衡时，则总呈球状，即具有最小的表面积。 表面自由能:增加液体的表面积实际上是将液体内部分子拉倒表面的过程。由于表面分子有向内运动的趋势，因此必须克服分子间的吸引力，把分子拉开，才能将内部分子转移到表面而增加表面积,这个过程中外界所消耗的功则转化为表面层分子的位能,这种能量即称为表面能或表面自由能。,1. 分子间的平衡距离r01010m 。,2. 短程力，有效作用距离d 109m。,表面张力产生原因,a)分子力特点:,第五节 液体的表面现

16、象,b)模型受力分析:,液体表面层分子受到的合力指向液体内部， 表面处于一种特殊的张紧状态，宏观表现为一个被拉紧的弹性薄膜而具有表面张力。,从表面现象的微观成因，我们还可以得出一个结论：表面相分子密度较液相分子低，因而表面相分子间存在较大吸引力。,从宏观层面来看，液体表面仿佛存在一层紧绷的液膜，在膜内处处存在的使膜紧绷的力即为表面张力,表面张力的存在解释了针为什么可以漂在水面上,在液体內部的分子所受的合力为零，但在液体表面层內的分子则受到向下的浄力，因此使液面向内收缩。,对抗这种趋势产生表面张力,如果在活动边框上挂一重物,这时,l 是滑动边的长度，因膜有两个面，所以边界总长度为2l,使重物质量

17、m2与边框质量m1所产生的重力F与总的表面张力大小相等方向相反，则金属丝不再滑动。,就是作用于单位边界上的表面收缩力。,表面张力：垂直作用于单位长度相界面上，与表 面平行（平面）或相切（曲面）的收 缩力。 力的方向：与液面相切，与单位线段垂直。 力的类型：表面收缩力。 力的单位量纲：Nm-1 表面层分子受力不均匀 内压力 表面张力 体系的一种强度性质，受到多种因素的影响。,表面张力(Surface Tension),表面张力是物质本身的特性，不同的物质表面张力是不等的,对纯液体或纯固体，表面张力的大小决定于分子间相互作用能的强弱。,一般化学键越强，表面张力越大。, 表面张力与物质的种类有关,

18、表面张力与共存的另一相有关,如水与空气相接触,）,水与汞相接触,）,12.1.3 表面张力,温度升高，表面张力下降, 表面张力与温度的有关,当达到临界温度Tc时，表面张力趋向于零。,这是因为温度升高后,（1）分子振动加剧，彼此作用力减弱,（2）气相与液相的密度差下降，表面层分子的剩余价力变小。,到达临界温度时气相与液相的密度相同，气-液界面消失，表面张力趋向于零。,影响表面张力的因素,12.1.3 表面张力,为什么要研究界面(表面)？,肥皂膜使软线绷紧的演示,完整肥皂膜,剌破一边后,表面张力（Surface Tension ）,垂直于分界线并与液体表面相切。,（1）表面张力的方向 (Direc

19、tion of Surface Tension),（2）表面张力的大小 (Magnitude of Surface Tension ）,表面张力大小：与分界线长度成正比。,毛细现象,（一）浸润、不浸润现象,1.定义:当液体与固体接触时，液体与固体的接触面 有扩大的趋势，液体易于附着固体，称为浸润现象；若有收缩的趋势,称为不浸润现象.,第五节 液体的表面现象,液体润湿固体,液体不润湿固体,完全润湿,完全不润湿,描述的物理量 : 在固体和液体的界面处,液体与固体表面间的夹角 称为接触角(contact angle) 。,第五节 液体的表面现象,毛细现象(capillarity),1.概念 a)内径

20、很细的管子称毛细管; b)将毛细管的一端插入液体中,液体 润湿管壁时,管内液面上升,不润湿 时则下降,这种现象称毛细现象.,2.液体在毛细管中上升(或下降)高度,3.应用,植物的吸收和水分的输送,动物血液在毛细血管中的流通和气体栓塞现象.,第五节 液体的表面现象,液体在毛细管中上升(或下降)高度,推导：液体在毛细管中上升(或下降)高度,第五节 液体的表面现象,毛细现象Capillarity,1、概念：将毛细管插入液体中，液面在毛细管中升高或降低的现象。,2、润湿现象,内聚力：液体分子之间的吸引力。 附着力：固体分子对附着层分子的吸引力,在固体与液面之间通过液体内部的夹角。,完全润湿,润湿,不润

21、湿,完全不润湿,接触角：,3、液面在坚直毛细管中的改变,在容器內的液体，其液面与容器壁接触的地方其接触角有的是钝角，有的是锐角。 钝角的情況是內聚力大于附著力 而锐角的情况则是附著力大于內聚力 因此形成如图所示的现象：,水銀,水,從圖中可看到液面邊緣處有上升和下降的情形產生，如果是很細的管子內，則這種上升和下降的情況更明顯，甚至整個液面上升或下降一定的高度，這是因為內聚力和附著力的差值可以支撐一些液體的重量而形成。這種液面上升或下降的現象，稱之為毛細現象，因為管子愈細這種現象愈明顯。,毛细管现象,液面的附加压强,第五节 液体的表面现象,12.2 弯曲液面的附加压力,凸液面,在液滴球面上A小圈周

22、围的受力情况,由于每点两边的表面张力都与液面相切,大小相等，但不在同一平面上,不能相消,会产生一个向下的合力。,这合力称为附加压力,指向圆心,所有点产生的合力之和为,球面上受的总压力为：,12.2 弯曲液面的附加压力,凹液面,这合力称为附加压力,指向圆心,所有点产生的合力之和为,气泡内壁受的总压力为：,在气泡内壁上A小圈周围的受力情况,由于每点两边的表面张力都与内壁相切,大小相等，但不在同一平面上,不能相消,会产生一个向圆心的合力。,溶液,12.2 弯曲液面的附加压力,附加压力与液体的表面张力成正比,为了体现附加压力的方向,附加压力与球面的曲率半径成反比,规定:,凸面的曲率半径取正值,凹面的曲

23、率半径取负值,所以，凸面的附加压力指向液体，凹面的附加压力指向气体，即附加压力总是指向球面的球心。,管內液柱的上升高度,H2O,C2H5OH (aq),NaCl (aq),溶液的表面张力不仅与温度、压力有关，并且还与溶液的种类和浓度有关。,表面活性物质,能使水的表面张力明显降低的溶质称为表面活性物质。,这种物质通常含有亲水的极性基团和憎水的非极性碳链或碳环有机化合物。亲水基团进入水中，憎水基团企图离开水而指向空气，在界面定向排列。,表面活性物质的表面浓度大于本体浓度，增加单位面积所需的功较纯水小。非极性成分愈大，表面活性也愈大。,非表面活性物质,能使水的表面张力明显升高的溶质称为非表面活性物质

24、。如无机盐和不挥发的酸、碱等。,这些物质的离子有水合作用，趋向于把水分子拖入水中，非表面活性物质在表面的浓度低于在本体的浓度。,如果要增加单位表面积，所作的功中还必须包括克服静电引力所消耗的功，所以表面张力升高。,溶液表面吸附： 溶液表面层的组成与本体溶液组成不同的现象,表面活性物质的表面浓度大于本体浓度，,非表面活性物质在表面的浓度低于在本体的浓度。,表面活性物质与表面吸附,表面活性剂 当浓度很小时，溶液的表面张力便急剧减小，但减小到一定值后就不再随浓度增加而变化。 具有长碳链（碳原子数大于8）的极性有机化合物.,从结构上看，表面活性物质是两亲分子，一端亲水（OH,COOH,SO3Na等),

25、另一端亲油（憎水）（R等）。,极性端称为头基，非极性端称为尾基 正因为表面活性物具有两亲性结构，极性端极易进入水相，而非极性端受到水的排斥，有逃出水相的趋势，于是它被排向水面，在水面上浓集，将憎水部分伸向空气。微观上看，表面层表面活性物分子所受的向内的拉力比水分子的要小些，即表现出表面活性物质溶液的表面张力低于水的表面张力。,根据实验，脂肪酸在水中的浓度达到一定数值后，它在表面层中的超额为一定值，与本体浓度无关，并且和它的碳氢链的长度也无关。,这时，表面吸附已达到饱和，脂肪酸分子合理的排列是羧基向水，碳氢链向空气。,表面活性剂效率,使水的表面张力明显降低所需要的表面活性剂的浓度。显然，所需浓度

26、愈低，表面活性剂的性能愈好。,表面活性剂有效值,能够把水的表面张力降低到的最小值。显然，能把水的表面张力降得愈低，该表面活性剂愈有效。,亲水亲油平衡,表面活性剂都是两亲分子，由于亲水和亲油基团的不同，很难用相同的单位来衡量，所以Griffin提出了用一个相对的值即HLB值来表示表面活性物质的亲水性。对非离子型的表面活性剂，HLB的计算公式为：,例如：石蜡无亲水基，所以HLB=0 聚乙二醇，全部是亲水基，HLB=20。 其余非离子型表面活性剂的HLB值介于020之间。,根据需要，可根据HLB值选择合适的表面活性剂。例如：HLB值在26之间，可作油包水型的乳化剂；810之间作润湿剂；1218之间作

27、为水包油型乳化剂。,HLB值 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 | | | | | | 石蜡 W/O乳化剂 润湿剂 洗涤剂 增溶剂 | | 聚乙二醇 O/W乳化剂,a.润湿作用：表面活性剂可以降低液体表面张力，改变接触角的大小，从而达到所需的目的。,例如，要农药润湿带蜡的植物表面，要在农药中加表面活性剂；如果要制造防水材料，就要在表面涂憎水的表面活性剂，使接触角大于90。,b.起泡作用：有的表面活性剂和水可以形成一定强度的薄膜，包围着空气而形成泡沫，用于浮游选矿、泡沫灭火和洗涤去污等。,表面活性剂作用,浮游选矿,首先将粗矿磨碎，倾入浮选池中。在池水中加入捕集剂和起泡剂等表

28、面活性剂。,搅拌并从池底鼓气，带有有效矿粉的气泡聚集表面，收集并灭泡浓缩，从而达到了富集的目的。,不含矿石的泥砂、岩石留在池底，定时清除。,浮游选矿,浮游选矿的原理图,选择合适的捕集剂，使它的亲水基团只吸在矿砂的表面，憎水基朝向水。,当矿砂表面有5%被捕集剂覆盖时，就使表面产生憎水性，它会附在气泡上一起升到液面，便于收集。,c. 增溶作用： 非极性有机物，如苯在水中溶解度很小，加入油酸钠等表面活性剂后，苯在水中的溶解度大大增加，这称为增溶作用,增溶作用与普通的溶解概念是不同的，增溶的苯不是均匀分散在水中，而是分散在油酸根分子形成的胶束中。,d. 乳化作用：一种或几种液体以大于10-7m直径的液

29、珠分散在另一不相混溶的液体之中形成的粗分散体系称为乳状液。要使它稳定存在必须加乳化剂。 根据乳化剂结构的不同可以形成以水为连续相的水包油乳状液(O/W)，或以油为连续相的油包水乳状液(W/O)。,胶束(micelle),表面活性剂是两亲分子。溶解在水中达一定浓度时，其非极性部分会自相结合，形成聚集体，使憎水基向里、亲水基向外，这种多分子聚集体称为胶束。,随着亲水基不同和浓度不同，形成的胶束可呈现棒状、层状或球状等多种形状。,胶束(micelle),胶束(micelle),胶束(micelle),胶束(micelle),临界胶束浓度(critical micelle concentration)

30、,临界胶束浓度简称CMC,表面活性剂在水中随着浓度增大，表面上聚集的活性剂分子形成定向排列的紧密单分子层，多余的分子在体相内部也三三两两的以憎水基互相靠拢，聚集在一起形成胶束，这开始形成胶束的最低浓度称为临界胶束浓度。,这时溶液性质与理想性质发生偏离，在表面张力对浓度绘制的曲线上会出现转折。继续增加活性剂浓度，表面张力不再降低，而体相中的胶束不断增多、增大。,乳状液类型,简单的乳状液通常分为两大类。习惯上将不溶于水的有机物称油，将不连续以液珠形式存在的相称为内相，将连续存在的液相称为外相。,1.水包油乳状液，用O/W表示。内相为油，外相为水，这种乳状液能用水稀释，如牛奶等。,2.油包水乳状液，

31、用W/O表示。内相为水，外相为油，如油井中喷出的原油。,(a)水包油型(O/W) (b) 油包水型(W / O),检验水包油乳状液,加入水溶性染料如亚甲基蓝，说明水是连续相。,加入油溶性的染料红色苏丹，说明油是不连续相。,e.洗涤作用：要增加对被清洗物体的润湿作用，又要有起泡、增白、占领清洁表面不被再次污染等功能。,去污过程图说明：,A.水的表面张力大，对油污润湿性能差。,B. 憎水基朝向织物表面和吸附在污垢上。,C.污垢悬在水中洁净表面被活性剂分子占领。,作 业,1 什么叫表面张力？方向如何？ 2 什么是表面活性剂？有哪些功能？ 3 什么叫临界胶束浓度？,1 吸附方式 1.1 颗粒填料高聚物

32、填充体系,(一) 表面与高分子吸附,1.2 蛋白质、多糖、类质细胞壁、人造器官 高分子材料在固液界面的吸附能力 1.3 生物黏附给药系统：材料和黏膜表面作用机理 （1）电荷理论电荷扩散产生双电层黏附 （2）吸附理论范德华力、氢键、疏水键力、水化力、立体化 学构象力黏附 （3）润湿理论材料溶液扩散润湿黏膜黏附 （4）扩散理论相互扩散导致分子间相互缠绕 广泛接受,2 吸附量影响因素及规律 （1）浓度增加趋于极限值，极限吸附量高分子小分子 （2）高聚物分子量 低分子量：极限吸附量随分子量增加而增加。 高分子量：影响不明显. （3）吸附介质（化学性质、比表面、孔性质） A 化学性质 决定高分子和溶剂的

33、竞争 B 比表面 决定吸附量 C 孔性质 分级高分子 非孔性：优先吸附分子量大的分子，分子量分布窄 孔性： 分子量增大，吸附量下降，原因;M大不能渗透细孔,3 高分子吸附模型 无规线团抛锚链段表面 （1）Simha,Frisch,Eirich-柔性高分子稀溶液模型 吸附的高分子只以少数链段附着在表面上，其余的链形成线圈或桥伸展在溶液中 （2）Silberberg: 吸附的高分子有许多链段附着在表面上，而伸进溶液的线圈很小.,D 溶剂 良溶剂：极限吸附量小，不良溶剂：极限吸附量大.聚苯乙烯、 聚醋酸乙烯酯、聚苯乙烯 溶剂竞争:溶剂与表面形成氢键或较强吸引高分子表观吸附 为零或负吸附 E 温度：温

34、度升高，极限吸附量或高或低,高分子吸附形态,单点附着,线圈附着,分子平躺在表面,无规线团的吸附,非均匀的链段分布,多层吸附,高分子溶液作用,高分子稀溶液制备纳米及微米级载药体 高分子浓溶液制备胞衣、黏合、赋形、药膜、凝胶材料 高分子功能膜分类： 功能：分离膜、保护膜、缓释膜,分离混合物,分隔作用,药物定量释放,形成方法：,界面膜、动态形成膜、沉积膜等,(二) 高分子表面膜界面膜,1 高分子成膜机理： 高分子链链节抛锚在表面，其余链节伸展在形成界面的体相中，在溶解高分子的一相界面成膜。 2 高分子成膜过程： （1）确定展开体系 （2）选择展开溶剂. 3 油水界面展开成膜展开剂的选择规律： 若高分

35、子溶于水相，展开剂溶于油相； 若高分子溶于油相，展开剂溶于水相； 展开剂密度：介于油水之间，浮在界面.,4 高分子表面膜特点,（1）膜性质：分子量对膜性质影响小，相同，则a相同，取向相 同,表面电势相同 膜性质： -a，表面电势a的关系与分子量无关 链节所占面积a, 表面压 （2）力学性质：力学性质与分子量有关，凝胶面积随分子量增加而增加，凝胶压力随分子量增加减小. （3）膜凝聚性：增加高分子链间的吸引力，膜更凝集.例：聚甲基丙烯酸乙酯比聚丙烯酸乙酯的膜有更大凝聚性,（4）耐压性：增加侧链长度会降低膜的可压缩性.油水界面，侧链增长，油溶解非极性侧链,易脱离界面进入油相，膜的崩溃压力降低即可压缩

36、性降低. （5）展开性能：共聚能改善高分子展开性能.例：聚苯乙烯不能在水面展开，但苯乙烯和丙烯酸或醋酸乙烯酯的共聚物可以展开 4 作用 保护膜：起分隔作用的界面膜,1 药物控释膜定义： 包裹在药物颗粒、微丸或片芯表面的高分子膜，由高分子乳胶粒子或高分子溶液形成连续的包衣膜，要求包衣工作温度在Tg以上，冷却凝固的薄膜. 2 药物控释膜通透性及影响因素： 控释膜通透性：在释膜对药物的通用能力，用透过系数表示 控释膜通透性影响因素：膜材料、增速剂、制孔剂、包衣溶剂等 3 膜材料 EC透过性是CA的1/10. 增塑剂 降低Tg ,软化胶乳粒子呈紧密填充状态 EC 8%-30% 透过性变小，再增加变小不

37、明显. CA 三乙酸甘油酯聚乙烯醇增加，透过性变小，超过一定量，反而变大 制孔剂 尿素、甘露醇、甘油、羟丙甲纤维素(HPMC) 增加透过性. 包衣溶剂 组成影响膜结构 乙醇水EC包衣制膜，乙醇与水政法速度不同，聚合物溶液发生相分离形成孔洞，乙醇增加，孔隙率减小.,(三) 药用功能膜,1 凝胶的结构和性质 定义：gel是指溶胀的三维网状结构高分子，在高聚物间相互连接形成的网状空隙中填充了液体介质. 水凝胶：液体介质为水，由水溶性或亲水性高聚物组成.吸水性强，保水性能强,一般压力难以排除. （1）凝胶的分类： A 交联键性质 化学凝胶：不可逆凝胶，经单体聚合或化学交联大分子通过共价键连接，不溶不熔

38、，结构稳定 物理凝胶：可逆凝胶，大分子间通过氢键或范德华力相互连接，外界条件改变，物理链破坏，凝胶重新形成链状分子溶解在溶剂中溶液 如 明胶、聚乙烯醇水溶液,(四) 凝胶与功能水凝胶,B 凝胶含液量 冻胶：含液量90以上，网络中溶剂不能自由流动，呈现弹性半固体状态 干胶：含液量15，吸收液体膨胀变为冻胶. （2）凝胶形成因素 浓度：成胶需要最小浓度，增加浓度加速凝胶. 温度：温度低有利于凝胶化. 电解质：阴离子起主要作用 SO42-,Cl-加速凝胶，I-,SCN- 阻滞胶凝. (3) 凝胶性质 触变性：凝胶与溶胶相互转化的过程外力流体外力停止半固体,溶胀性：凝胶吸收液体后自身体积明显增大的现象

39、. 第一阶段：溶剂分子钻入凝胶中形成溶剂化层. 第二阶段：液体分子继续渗透，凝胶体积大大增加. 脱水收缩：溶胀的凝胶于低蒸汽压液体缓慢自动从凝胶中分离出来的现象.是链段间相互作用继续进行的结果. 透过性：分子从凝胶孔隙扩散通过的现象. 影响因素： 溶剂性质：含水的孔道利于水溶性物质通过. 溶剂含量：溶剂含量高凝胶溶胀度大，孔径大，利于分子通过. 凝胶电荷：对粒子扩散与透过有选择性.,2 功能水凝胶 定义：对温度或环境因素的变化刺激有明确或显著应答的凝胶 分类：温敏水凝胶、pH敏水凝胶、盐敏水凝胶、光敏水凝胶、 形状记忆水凝胶 温敏水凝胶：在水或水溶液中凝胶的溶胀与收缩强烈依赖温度，凝胶体积在某

40、一温区有突变低临界溶液温度 温敏原因：聚合物亲水亲油平衡值聚合物链结构存在亲水和疏水的平衡 聚N烷基系列凝胶低温溶胀（结合水含量低，游离水含量高） 高温收缩N孤对电子与水分子形成的氢键高温断裂 聚N异丙基丙烯酰胺37突然收缩全部为结合水无游离水,(四) 凝胶与功能水凝胶,溶胀度：一定温度下，单位质量或体积的凝胶所能吸收液体的极限量 pH敏水凝胶：聚合物的溶胀与收缩随弧环境的pH、离子强度 变化而变化 阴离子水凝胶平衡溶胀度随pH增大而增大，阳离子型则随pH增大而降低 温敏及pH双重敏感凝胶 将pH敏单体和温敏单体通过接枝和嵌段共聚或用互穿网络技术合成的互穿网络水凝胶 N,N二异丙基丙烯酰胺、

41、N,N-二甲基丙烯酰胺、油酸三元共聚物水凝胶,1 高分子对制剂过程的作用 固体制剂：赋形剂冲压成型，提高生物利用度； 液体制剂：赋形剂利用高分子表面与界面的吸附扩散实现对药物吸附、包裹、黏合粉末加压成片； 优点：与生物体的亲和性改善，保证药效. 释药过程： （1）沉积固着于高聚物基体的固体药物，借助亲水性高聚物从生命体中吸收的体液，溶解于基体中 （2）药物扩散至基体表面 （3）层析作用，表面层界面层 （4）界面层扩散生命体液,2.3.2 高分子对制剂过程及药物的作用,中药注射剂：除胶体杂质-添加蛋白或聚丙烯酰胺，氢键缔合胶体杂质表面黏度迅速增高胶凝沉积. 2 高分子在制剂包装中的作用 固体制剂

42、片剂：塑料瓶 散剂、冲剂：塑料膜 软膏剂：软质、半硬质塑料片 液体制剂：聚氯乙稀输液袋塑料安郶聚丙烯、聚碳酸酯 输液瓶口：橡胶塞 3 高分子对药物和药剂的作用 （1）高分子对药物的作用 提高生物亲和性高聚物包裹药物使药物具有良好可湿性，.,降低聚集或聚附高聚物长链结构具有强吸附力高度分散药物 抑制药物结晶无定形高聚物与药物分子形成氢键或络合共沉积 分离原料药葡聚糖与环氧氯丙烷交联形成葡聚糖凝胶分离药物 （2）高分子在药剂中的作用药用高分子材料促进药剂发展 传统剂型： 功效角色：作为片剂和一般固体制剂的辅料，被动载体黏合、稀释、崩解、润滑 崩解：高分子的亲水性、吸湿膨胀破坏原固体结构或材料毛细管

43、吸水变硬刚直撑开原固体结构 稀释：中药天然药物浸膏剂利用淀粉高吸水性，用干燥淀粉作稀释剂制备干燥粉末,吸湿,崩解,膨胀,现代药剂： 功效角色：赋形剂（传统） 特殊功效 1 作为缓控释制剂缓控释药物传递系统的组件、骨架材料、微囊材料、膜材料、包衣材料和靶向制剂的可降解材料. 作用机理： （1）利用高聚物表面特性，将药物溶解或以固体粒子均匀分散控制释放过程与释放速度 （2）利用膜材料物理包覆作用，将药物均匀化固定提高药物稳定性 （3）利用高聚物膜表面透过性和渗透性，调整药物释放速度提高药物生物利用度和药效 （4）利用高聚物生物可降解性与可溶性，机体代谢并通过调节高聚物降解速率控制释放速度,决定因素

44、：高聚物性质 （1）pH敏感材料：转运药物至受体降低毒副作用，体内酶、抗体、体液引起pH变化，聚合物溶蚀降解速度改变，可通过控制材料降解速率控制药物释放速率，呈现最大药效. （2）温度敏感材料：特定温度释放材料 （3）精细差异高聚物：特定材料共聚体量、交联剂、增塑剂不同，材料释放速率差异 （4）高聚物生物可降解性与可溶性 应用实例： （1）高聚物水凝胶：控制亲水及亲油性药物释放 （2）羧甲基纤维素钠、卡波普、羟丙基纤维素：黏附胃和结肠黏膜利用静电和氢键作用膜的黏附性 （3）包衣材料：推迟药物释放的时间增加疏水性增强，亲水性下降,（4）丙烯酸酯树脂和羟丙甲纤维素：包覆肽和蛋白质类药物 不能被胃酸

45、和胃蛋白酶分解口服胰岛素和干扰素新剂型，解决了此类药物频繁注射给药问题 2 作为液体制剂制备胶浆或溶液具有黏性、黏膜表面的覆盖性能材料；混悬制剂助悬剂；乳剂等制剂乳化剂 作用机理： （1）利用水溶性高聚物高分子水凝胶渗透性，控制药物释放，降低药物刺激性，通过药物稳定性 （2）利用高分子链被吸附在溶胶粒子表面，阻碍胶体粒子聚集，提高溶胶体稳定性 （3）利用高聚物极限吸附量大具有抗聚集沉降功能助悬剂 （4）利用高聚物可在油滴周围形成多分子膜阻碍油滴合并,应用实例： 阿拉伯胶、淀粉、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮分散在水中胶浆 制备溶胶制剂时加入高分子溶液提高胶体稳定性 聚乙二醇微粒体立体保护剂 口服缓释制

46、剂：延缓药物释放速率，保持药物按预定速率释放. 作用机理： （1）固定药物：利用高分子链与药物分子间氢键缔合、或成盐、或络合 （2）库存药物：利用高分子囊和膜装置库存药物，降低药物传递速率 （3）高分子化药物：高分子链与药物形成共价键，延缓释放速度,口服控释制剂: 控制并计量给药速率，保证药物时效体内最佳需要量 作用机理： （1）利用膜控制药物释放过程与速度渗透泵制剂、生物黏附剂、包衣控释片、乙基纤维素固体分散体制剂 （2）利用离子交换树脂吸附药物，人体离子交换释放药物口服控释混悬剂,2.4 高分子与药物构成的复合结构类型,一 复合结构类型 1 定义高聚物复合材料： 异质异相不同高聚物形成接枝

47、或嵌段类的大分子复合物，或不同高聚物组成的共聚物、充填复合物或互穿网络； 同质异相半结晶高聚物 异质同相异质同晶 作用：高分子材料精细化、功能化、智能化药物以无定形微粒、微晶或分子状态分散于复合结构体系新剂型 2 分类固体半固体制剂 粒子分散结构、膜与微囊结构、凝胶与溶液结构,（一）粒子分散结构 1 药物粒子分散在高聚物基材中 2 药物粒子及及高聚物粒子分散于聚合物基材,药物粒子,聚合物,药物粒子,聚合物粒子,聚合物,高分子基体为连续相,药物粒子或聚合物粒子为分散相,淀粉基可崩固体片剂,淀粉,纤维素颗粒,固体半固体制剂,3 药物粒子分散在高聚物凝胶网络中 4 药物粒子包裹在聚合物囊（膜）中,聚

48、合物凝胶网络,药物粒子,（一）粒子分散结构 1 药物沉积或溶解于微凝胶粒子中,液体制剂,水或高分子溶液为连续相,不溶性药物颗粒或载药微凝胶粒子或高聚物胶束或乳胶粒,微凝胶：经过交联制得直径1um的球形凝胶，流动性好，不溶解，有囊,2 药物粒子悬浮于高分子粒子中 4 药物溶解于高分子溶液 3 药物粒子含于高聚物胶束或乳胶粒子，悬浮于乳胶溶液,混悬制剂,胰岛素聚酯纳米粒胶体溶液,乳胶粒：分散在水中有机单体在乳液中聚合得到的粒子，周围吸附了一层乳化剂分子，形成带电保护层，,增溶胶束：溶有单体的胶束小部分单体可进入胶束的疏水层内,加入单体的情况 在形成胶束的水溶液中加入单体,小部分单体可进入胶束的疏水

49、层内,大部分单体经搅拌形成细小的液滴,体积约为 10000,体积增至60 100,周围吸附了一层乳化剂分子，形成带电保护层，,相似相容，等于增加了单体在水中的溶解度，将这种溶有单体的胶束称为增容胶束,极小部分单体以分子分散状态溶于水中,自由基聚合方法-乳液聚合,（二）包衣膜与微胶囊结构 1 包衣膜制剂：内部是常规片剂或颗粒剂，外层是经包衣工艺覆盖一层或几层高聚物薄膜 包衣膜特点： （1）高聚物共混物或共聚物构成的多相复合结构 （2）多孔，致密（包衣后激光打孔）、非水溶性 2 微胶囊：具有一定通透性的球状小囊体，外层为半透膜，内核为液体或固体药物 贮存式结构：药物集中在内层，外层是高分子膜材料

50、基体式结构：药物均匀分散在胶囊内单分散或聚集态分散在 基体中,3 给药装置 由多种结构组成的系统装置，能有效避免两药起始释药量过高引起的不良反应，降低起始阶段释药量，增加中后期释药量，以较长时间维持药效. （1）包衣层与崩解剂构成的脉冲装置 在普通片芯中加入崩解剂、溶胀剂、或泡腾剂.,（2）双层膜结构 内层和外层均含有药物，调节复方药物在内外层比例 及外层阻滞剂量达到控制药物释放目的 （3）缓释混悬剂 药物与离子交换树脂以离子键结合，形成固体分散结构药物树脂，进一步包衣，再分散在液体介质中,聚合物囊（膜）,药物粒子,聚合物,（二）复合结构药剂的释药特性 1 一般复合结构药物释放机制 （1）通过

51、孔的扩散 （2）聚合物降解不溶性药物 （3）从包衣、微胶囊、高聚物微凝胶、聚合物胶束、与微乳胶粒的膜表面释放. 2 几个概念 微囊：利用天然或合成的高分子材料为载体，将固体或液体 药物包裹成药库型微型小囊.直径大小以um计 纳米囊直径大小以nm计,微球：使药物溶解或分散在高分子材料中，形成骨架型微小球状尸体的固体骨架物直径大小以um计 纳米球直径大小以nm计 微凝胶：交联的聚合物粒子溶胀在一种良性溶剂环境中，粒子直径为1nm-1um,微小的环境变化引起凝胶可逆溶胀与收缩，体积变化达1000倍. 聚合物胶束： 分子通常由两部分组成,亲水的极性基团 亲油的非极性基团,3 不同剂型释药特性 （1）固

52、体药剂 药物粒子分散在高聚物基材中高聚物水溶性加快释药速度 高聚物疏水性释药速度受阻，药物通过扩散达到缓释效果 药物粒子和高聚物分散在高聚物基材中速度取决于高聚物粒子 高聚物粒子微晶纤维素或交联羟甲基利用毛细管作用或溶胀性质崩解片剂口腔速释崩解片 高聚物粒子吸水凝胶化，将减缓药物释放速度 高聚物粒子化学键结合药物，键的水解断裂速度决定缓释速度,（2）骨架片制剂释药特性,不溶性骨架片,溶蚀性骨架片,难溶药物主药机制,亲水性凝胶骨架片,（3）膜剂释药特性 调节膜材料亲水性、生物黏附性、孔径大小控制释药速率 无孔膜：核与膜药物分配后扩散通过聚集的大分子链之间形成的空间连续传递 微孔膜：致密亲水膜，核

53、与膜孔中液体药物分配后扩散溶解的药物通过液体填充的孔隙传递非连续传递 水凝胶膜：药物扩散途径膨胀高聚物中的水游离水 有孔膜：膜中致孔剂或水溶性高分子材料含水环境溶解形成孔洞药物释放 释药速率模型 M1/M=ktn n-释药指数， M1/M释药百分率 t-释药时间 n=1 零级释药模型 n=0.5 Higuchi释药模型,（4）智能纳米制剂释药特性 靶向性 循环时间长不易被网状内皮细胞吸收、肝排除、肾排泄,基因过程药物载药纳米粒,抗体,靶细胞或致病菌,2.5高分子辅料在药物制剂中的应用,一 填充材料 固体片剂：质量均一，运输不易破裂，口服后易崩解 高分子功能：控制药物可压缩性、硬度、吸潮性、脆性

54、、润滑性、稳定性、体内溶解速度 功能角色： 润湿剂:药物疏水性强，难润湿增加药物分散性，片面光滑 材料：聚乙二醇、聚山梨酸酯、环氧乙烷环氧丙烷共聚物、聚乙二醇油酸酯 稀释剂和吸收剂：药物剂量0.1g，不易压制需增加片重体积 原料药含有油类和其它液体，需吸收成为固态，也有黏合作用 材料：微晶纤维素、粉状纤维素、糊精、淀粉、预胶化淀粉、乳糖,液体制剂或半固体制剂：需加入高分子材料共溶剂、脂性溶剂、助悬剂、凝胶剂、乳化剂、分散剂、增溶剂 材料：纤维素的酯或醚类、卡波沫、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚维酮 二 黏合性与黏附材料 黏合材料：采用高分子材料的水或醇水溶液或分散液与药粉混合均匀，使药粉团聚，易于压片

55、 淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素 羟丙甲基纤维素、琼脂、葡聚糖、聚维酮、海藻酸、卡波沫 糊精、瓜尔胶 黏附材料：黏附在生物黏膜上，应用于口腔、鼻腔、眼眶、阴道、胃肠道特定区段 阴离子聚电解质羰基、羟基 纤维素醚类、海藻酸钠、卡波沫、透明质酸、聚天冬氨酸、聚古氨酸、聚乙烯醇,三 崩解性材料 崩解剂作用：克服压缩产生的黏结力，应具有亲水性遇水迅速膨胀 微晶纤维素：毛细管吸水进药片碎裂 明胶：在水中溶胀药片崩解 淀粉、预胶化淀粉、海藻酸、交联聚维酮 四 （包衣）膜材料 1 膜剂质应用的高分子材料 膜剂定义：药物溶解或混悬于适宜高分子成膜材料中加工制成的1mm以下厚度的薄膜状制剂

56、内服或外用 性能拉伸强度、柔软性、吸湿性、水溶性 天然：明胶、阿拉伯胶、虫胶、琼脂、海藻酸及盐、淀粉 合成：聚乙烯醇最好的成膜材料 纤维素衍生物等,2 包衣材料 定义：在片芯外包一层比较稳定的高分子材料 作用：隔离水份、潮气、掩盖药物异味 特点：生产周期短，效率高，片重增加少（25） 制剂：胃溶、肠溶、控释制剂 材料： （1）纤维素类 羟丙甲纤维素（HPMC)膜透明坚韧无黏结现象成膜性最好 羟丙基纤维素（HPC)-缺点易黏结 乙基纤维素（EC)-调节膜的通透性，改善药物扩散速度，避免包衣时有机溶剂蒸汽损害 醋酸纤维素肽酸酯（CAP)-吸湿性，与疏水辅料共用抗透湿,（2）丙烯酸树脂类 甲基丙烯酸

57、酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸单体共聚 肠溶、胃溶较理想 （3）聚乙二醇（PEG)- 耐热性差 （4）聚维酮（PVP)-吸湿性 五 保湿性材料 1 疏水性油类 二甲基硅油、凡士林保护皮肤防止水份蒸发的乳膏 2 亲水性物质 吸收水,凝胶剂、软膏霜剂保证制剂半固态 凝胶剂：琼脂、果胶、纤维素类衍生物；卡波沫、泊洛沙姆 软膏霜剂：羊毛脂、胆固醇、低分子量（200700）聚乙二醇、聚氧乙烯山梨醇,六 环境应答性和缓控释材料 （一）环境应答性高分子材料温度、酸碱性、光电 高分子水凝胶智能水凝胶 构成：亲水性聚合物化学键、氢键、范德华力或物理缠结形成交联网络，不溶于水，吸收水溶胀 作用： （1）保护药物不受环境

58、影响 （2）控制药物释放的进行或停止体积膨胀或收缩开关性能 1 温敏水凝胶凝胶体积随温度变化而变化 热胀大分子链亲水性增加，水合伸展体积突然增加-UCST 热缩大分子链疏水性增强，卷曲体积急剧下降-LCST,分类： （1）共价交联（热缩） N取代丙烯酰胺(LCST：2532) 作用：制备眼用水凝胶制剂 制备蛋白质、多肽类缓控释制剂未用于临床 缺点：需要调节体内病变部位温度 乙烯基单体和交联剂有毒 对血小板有刺激性 （2）热可逆水凝胶（TGR）室温自由流动液态，体温呈凝胶态 作用：对特定部位注射给药 制备：药物与聚合物水溶液简单混合 材料种类：聚环氧乙烷（PEO)与聚环氧丙烷（PPO)嵌段共聚物泊洛沙姆或普流罗尼-应用最广,（3）新型智能共聚物 泊洛沙姆弊端：浓度大会引起眼部不适-视觉模糊结