解热镇痛药PPT课件

1、.,1,解热镇痛药与抗痛风药,.,2,解热镇痛药(antipyretic analgesic)为一类具有解热、镇痛药理作用，同时还有显著抗炎、抗风湿作用的药物。 解热镇痛抗炎药(antipyretic, analgesic, and anti-inflammatory drugs)。 非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）。,第一节 概述,.,3,1750年：柳树皮治疗“发热”取得成功，柳树皮苦味苷名为“水杨苷” 1838年：从水杨苷制成水杨酸 1860年：用酚合成水杨酸 1875年：水杨酸钠成功用于治疗风湿热 1899年：

2、阿司匹林（乙酰水杨酸）上市,解热镇痛药发展史,.,4,20世纪：全人工合成时代。苯胺类、吡唑酮类、吲哚类和丙酸类解热镇痛药相继问世 近年来：选择性环氧酶-2抑制剂（selective inhibitors of cyclooxygenase-2，COX-2 抑制剂）的发展，将本类药物的研究推向了一个新的高潮,解热镇痛药发展史（续）,.,5,水杨酸类：乙酰水杨酸（阿司匹林）、水杨酸钠 苯 胺 类：对乙酰氨基酚（扑热息痛）、非那西丁 吲哚衍生物及类似物：吲哚美辛（消炎痛） 丙酸类：布洛芬（异丁苯丙酸）、酮布芬 选择性cox-2抑制剂：美洛昔康、塞来昔布、尼美 舒利 其他：保泰松,解热镇痛药的分类,

3、.,6,通过抑制PG合成酶环氧酶（cyclooxygenase ,COX），减少PG合成而发挥解热、镇痛、抗炎作用。,解热镇痛药的作用机制,.,7,COX类型与作用,COX位于细胞微粒体内，PG合成 有COX-1和COX-2两种同工酶 COX-1为结构型 COX-2为诱导型,.,8,COX类型与作用,COX-1 存在于血管、胃、肾等组织中 参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节 COX-2 经诱导 各种损伤因子 细胞因子 生成蛋白酶，PG, 致炎介质,炎症,.,9,COX-1和COX-2的特性,塞来昔布、美洛昔康、尼美舒利,参与过敏反应 支气管收缩 白细胞趋化 诱发炎

4、症,细胞膜磷脂,PGH2,LTS,PGG2,5-HPETE,花生四烯酸,TXA2,PGF2,PGI2,PGE2,磷脂酶A2,异构酶,PGI2合成酶 (血管内皮),环氧酶,脂氧酶,TXA2合成酶 (血小板),还原酶,血管扩张 抗血小板聚集,诱发炎症 发热致痛 收缩子宫,收缩支气管 收缩血管,血小板聚集 收缩血管,甾体抗炎药,NSAIDs,(-),(-),.,11,解热作用 降低发热病人体温，但不能降至正常体温以下，对正常体温者几无影响 体温调节中枢：下丘脑,解热镇痛药的共同作用,.,12,解热作用机制,感染原、细菌和病毒等外源性致热源,机体,释放内热原（细胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等）

5、,中枢PG的合成增加,体温调节中枢 调定点提高至37以上（产热，散热）,体温升高（发热）,解热镇痛药,.,13,发热是机体的一种防御反应，各种不同热型也是诊断疾病的重要依据，药物使用原则下：,解热镇痛药的解热使用原则,一般发热者不急于使用退烧药; 不可用量过大,热度过高，持久发热（头痛、失眠、昏迷等）适当,选用退烧药降体温是必要的,退烧是对症，应着重配合其他药物对因治疗,.,14,镇痛作用,解热镇痛药的共同作用,镇痛作用部位:外周,镇痛特点:中等程度的外周镇痛作用 无呼吸抑制，不产生欣快感和成瘾性 对急性锐痛、剧痛及内脏绞痛无效 对慢性持续性钝痛有良效,.,15,镇痛作用机制,组织损伤、炎症或

6、过敏,化学物质的生成和释放,组织胺、缓激肽,（PGE2）,致痛,感觉神经末梢,致痛,痛觉增敏,致痛,PG,解热镇痛药,.,16,解热镇痛药的共同作用,抗炎作用,对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状 有肯定的疗效 能减轻症状,但不能根治 阿司匹林、吲哚美辛抗炎作用较强，苯 胺类几无抗炎作用！,.,17,抗炎作用机制,PG合成增加,非特异性致炎物质和抗原,组织胺、缓激肽、5-HT等释放,炎症 （红斑、水肿、疼痛 ）,扩张血管、通透性增加,致痛,痛觉增敏,解热镇痛药,解热镇痛药,.,18,第二节 水杨酸类,阿司匹林（aspirin） 乙酰水杨酸,.,19,体内过程,分布：以水杨酸盐形式存在，并主要以此

7、形式分布到全身各组织器官。血浆蛋白结合率约85%,吸收：口服后迅速从胃肠吸收，起效快,约2小时达血药峰浓度,代谢：在肝中代谢,排泄：肾脏排泄。原形水杨酸占10%，排泄速度和量与尿液pH有关在碱性尿时，可排出85%，但在酸性尿时，仅排出5%。碱化尿液可以大大加快排泄。,.,20,1.解热镇痛,解热:感冒发热,镇痛:用于慢性钝痛,对轻、中度疼痛，尤其是炎症性疼痛有明显疗效(头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛等)。,具有显著的解热镇痛作用，能使发热者的体温降低到正常，而对体温正常者一般无影响。,药理作用和临床应用,.,21,药理作用和临床应用,2.抗风湿(较大剂量) 有明显的抗炎、抗风湿作用 能使急

8、性风湿热患者在用药后2448h内临床症状缓解，血沉下降，常作诊断性用药和治疗 能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎患者的炎症和疼痛 （每日3-4g）,.,22,药理作用和临床应用,3.抗血栓形成 不可逆性抑制了COX-1的活性，干扰了TXA2的生物合成，抑制血小板的聚集 , 进而使血小板和血管内膜TXA2 生成减少。 小剂量aspirin可用于预防和治疗心肌梗塞、冠状动脉硬化性疾病,.,23,阿司匹林,40岁以上的男性 绝经后的女性 伴有心血管病危险因素(如高血压、糖尿病、高胆固醇血症、冠心病家族史、肥胖、吸烟等)其中二项,您吃阿司匹林了吗,.,24,阿司匹林,预防消化系统癌症 眼白内障 糖

9、尿病性心脏病 老年性痴呆症 预防抗生素所致听力损伤,预防和治疗作用,?,.,25,胃肠道反应：“无痛性出血” a 直接刺激胃粘膜 和延脑催吐化学感受区 b 影响PG的合成 PG 对胃粘膜的保护作用 维持胃粘膜足够的血流 促进胃十二指肠粘液分泌，抑制胃酸分泌 加强胃粘膜的屏障作用 促进胃粘膜的修复,不良反应,.,26,.,27,凝血障碍 ：出血时间延长 在一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能，使 出血时间延长。大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原。 水杨酸反应：阿司匹林剂量5g/日 表现为头痛、头晕、耳鸣、视力障碍、出汗、精神恍惚、恶心、呕吐等，甚至出现惊厥和昏迷。应静脉滴注碳酸氢钠碱化尿液，加快本药从

10、尿中排出。,不良反应,.,28,过敏反应 ： “阿司匹林哮喘” 少数患者可出现为荨麻疹和血管神经性水肿等皮肤粘膜过敏反应。抑制了COX，进而抑制了PGE合成有关，PGE对支气管平滑肌有松弛作用并能对抗组胺所引起地支气管收缩。此外，COX的抑制使脂氧酶活性相对升高，白三烯合成增加 。 瑞夷（Reye）综合征 ：肝脂肪变性-脑病综合征,不良反应,.,29,第三节 苯胺类,乙酰氨基酚（又名扑热息痛），是目前应用量最大的解热镇痛药物之一。 【药理作用及临床应用】 解热镇痛作用与aspirin相当，但抗炎作用极弱。因此临床仅用于解热镇痛。但无明显胃肠刺激作用，对不宜使用aspirin的头痛发热病人，适用

11、本药。,【不良反应】 为非处方药。偶见皮肤粘膜过敏反应。长期使用极少数病人可致肾毒性，过量误服（10g15g以上），可致急性中毒性肝坏死。,.,30,吲哚衍生物及类似物,吲哚美辛(消炎痛 ) 是很强的非选择性COX抑制剂，抗炎、镇痛和解热作用强大。目前临床主要用于抗炎和镇痛 。常用量不良反应发生率高达35%50%，约20%的病人必须停药。以眩晕、前额痛、精神障碍等中枢神经系统不良反应发生频率最高；诱发或加重胃和十二指肠溃疡等胃肠反应；皮肤粘膜过敏反应、哮喘、中性粒细胞和血小板减少等。,.,31,丙酸类,为目前临床应用较广的NSAIDs 常用药物包括： 萘普生（naproxen） 布洛芬（ibu

12、profen） 非诺洛芬（fenopofen） 酮布芬（ketoprofen） 氟苯布洛芬（flurbiprofen）,.,32,药理作用与临床应用,非选择性COX抑制剂 作用强大，抗炎作用突出 胃肠反应发生率低于aspirin。耐受性好 临床主要用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性关节炎、急性肌腱炎等,.,33,常用解热镇痛抗炎药比较（1）,.,34,常用解热镇痛抗炎药比较（2）,.,35,选择性环氧酶-2抑制剂,高度选择性的COX-2抑制剂是提供高效低毒的新型解热镇痛抗炎药物的关键所在 近来已经合成： 美洛昔康（meloxicam） 塞来昔布（celecoxib,西乐葆 ） 尼美舒利（nim

13、esulide）,.,36,塞来昔布（西乐葆 ）,西乐葆是全球第一个用于缓解成 人骨关节炎和类风湿关节炎症状的突 破性COX2抑制剂。目前是全球处 方量第一的抗炎镇痛类品牌药物。,【适应症】1.用于缓解骨关节炎症状和体征。2.用于缓解成人类风湿关节炎的症状和体征。 3.用于治疗成人急性疼痛,.,37,选择性环氧酶-2抑制剂,临床用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎及其他炎症性疼痛 初步显示出此类药物疗效确实、不良反应较轻而且少等优点 但这类药物临床应用的远期疗效及不良反应有待进一步验证（增加心血管危险）,.,38,美国食品与药物管理局报告称，“万络”具有引发心脏病的副作用。默沙东公司迫于压力，于20

14、04年9月决定在全球停止其治疗风湿性关节炎的王牌药物“万络”（罗非昔布）销售。,对选择性环氧酶-2抑制剂安全性的相关研究,.,39,对选择性环氧酶-2抑制剂安全性的相关研究,可能的作用机制：,COX-2特异性抑制剂抑制PGI2但不抑制TXA2 ，因此会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用的失衡，可能增加心血管系统血栓事件的发生。,.,40,第六节 抗痛风药,痛风是体内嘌呤代谢紊乱引起的一种代谢性疾病，表现为血中尿酸持续增高，急性发作时，尿酸在关节、肾及结缔组织等处析出结晶，引起局部粒细胞浸润及炎症反应。 抗痛风药是一类能抑制尿酸生成或促进尿酸排泄，减轻痛风炎症的药物,.,41,（一）抑制尿酸生成药 别嘌醇,次黄嘌呤 黄嘌呤,尿酸,别嘌醇,黄嘌呤氧化酶,应用：治疗慢性高尿酸血症，预防噻嗪类利尿药、肿瘤化疗、放疗引起的高尿酸血症,.,42,（二）促进尿酸排泄药 丙磺舒 机制：脂溶性高，易被重吸收，可竞争性抑制尿酸从肾小管重吸收，促进尿酸排泄。 应用：用于治疗慢性痛风 因无抗炎止痛作用，不用于急性痛风 苯溴马隆 作用类似丙磺舒,.,43,（三）抑制痛风炎症药 秋水仙碱 机制：抑制