高尿酸性肾病

1、.,1,高尿酸性肾病诊治进展,.,2,流行病学,.,3,我国流行病学研究,20世纪80年代以来，随着我国人民生活水平的不断提高，高尿酸血症（hyperuricemia, HUA）的患病率呈逐年上升趋势，特别是在经济发达的城市和沿海地区，HUA患病率达5%23.5%，接近西方发达国家的水平。而痛风患病率为13%，并逐年上升趋势。,.,4,我国流行病学研究,.,5,尿酸的来源,尿酸是嘌呤代谢的终末产物 人体尿酸来源有两条途径 一是内源性的，由核蛋白分解代谢产生，约占总量80%。 二是外源性的，由富含嘌呤食物分解代谢产生。,.,6,尿酸的代谢,.,7,尿酸的肾脏排泄,四个步骤 肾小球滤过 滤过的98

2、-100%在近端肾小管起始部S1段 主动重吸收，且和钠离子重吸收有关 在近端小管曲部S2段，主动重吸收减少，而分泌到管腔中的尿酸量逐渐增多，达50% 在近端小管的直部S3段，尿酸二次重吸收，可达40-44% 最后，仅有6-12%经小球滤过的尿酸随尿液排出体外,.,8,重吸收 98100%,分泌50%,4044%重吸收,612%,少量 重吸收,少量重吸收,堆积后可致肾结石,尿酸在肾脏内滤过及重吸收过程 尿酸经肾小球滤过后，98%在近端肾小管S1段主动重吸收，50%在S2段分泌，40-44%在S3段分泌后重吸收。,.,9,高尿酸血症的病因及发病机制,.,10,临床表现,2.肾外表现,1.肾脏表现,

3、.,11,肾脏表现,尿酸盐性肾病,尿酸盐性结石,急性高尿酸肾病,.,12,肾外表现,1.关节病变 2.痛风石 3.Lasch-Nyhan 综合征 （自残综合征）,.,13,高尿酸血症的诊断,正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹检： 男：血尿酸420umol/L(7mg/dl) 女：血尿酸360umol/L(6mg/dl),.,14,痛风的诊断标准,2016中国痛风诊疗指南推荐：2015 年美国风湿病学会 (ACR) 和欧洲抗风湿病联盟 (EULAR) 制定的痛风分类标准较 1977 年 ACR 制定的痛风分类标准在敏感度和特异度方面更高，建议使用 2015 年的痛风分类标准； 该标准适用于至少发

4、生过一次外周关节肿胀、疼痛或压痛的痛风疑似患者；对已在发作关节液、滑囊、痛风石中找到尿酸盐结晶者直接诊断痛风；该标准包括3个方面，8个条目总计23分，得分超过8分者可诊断痛风。,.,15,.,16,尿酸盐性肾脏病诊断要点,1.痛风性关节炎伴有肾损害者有小至中等量蛋白尿伴镜下血尿或肉眼血尿、血压高或水肿、尿浓缩功能受损者。 2.血尿酸升高390molL(6.5mgdl)、尿尿酸排出量增多4.17mmol/d(700mg/d)、尿呈酸性(尿pH6.0)、尿石成份为尿酸盐者。 3.肾活检提示肾小管间质病变则原发性高尿酸性肾病成立 确诊：肾组织活检中有双折光尿酸盐结晶。,.,17,尿酸盐性肾病病理,.

5、,18,.,19,一般治疗,1. 生活方式指导 生活方式改变包括：健康饮食、限制烟酒、坚持运动和控制体重等。 1 健康饮食：已有痛风、HUA、有代谢性和心血管危险因素及中老年人群，饮食应以低嘌呤食物为主，建议见表1。 2 多饮水，戒烟限酒：每日饮水量保证尿量在每天1500 ml以上，最好在每天2000 ml以上。同时提倡戒烟，禁啤酒和白酒，红酒适量。 3 坚持运动，控制体重：每日中等强度运动30 min以上。肥胖者应减体重，使体重控制在正常范围。,.,20,.,21,急性期治疗,NSAIDs 秋水仙碱 糖皮质激素 IL-1受体拮抗剂,.,22,IL-1R拮抗剂,IL-1 在尿酸盐结晶介导的炎症

6、反应中发挥重要作用，IL-1 拮抗剂已经成为第四类抗急性痛风的药物，临床研究显示 IL-1 拮抗剂及可降低痛风患者的疼痛及炎症反应，并可预防别嘌呤醇治疗的患者痛风发作。2016 年的 EULA明确指出，对于秋水仙碱、非甾类抗炎药和激素( 口服或注射) 有禁忌症和频繁发作的患者，应使用 IL-1拮抗剂来治疗发作。,.,23,阿那白滞素 ( anakinra) -由美国 Amgen公司开发的人重组 IL-1 拮抗剂，能竞争性地抑制 IL-l、IL- 与 IL-1 结合，阻断 IL-1 的信号转导从而抑制 IL-1 的促炎效应。 利纳西普( rilonacept利纳西普是可溶性的 IL-l 与人免疫

7、球蛋白 Fc 的融合蛋白，通过与 IL-l、IL-结合，阻断其生物活性。Mitha 等进行大样本研究，选择248 例接受过别嘌呤醇治疗后仍有 2 次或 2 次以上痛风发作的患者进行研究，发现利纳西普能有效地降低痛风的复发率，且不良反应发生率与安慰剂组基本相同。 康奈单抗( canakinumab) 是一种人源化抗 IL-1 类生物制剂，2013 年 FDA 批准用于痛风性关节炎治疗。,.,24,急性期治疗,禁止加用降尿酸药的原因 血尿酸的剧烈波动,使关节内痛风石表面溶解,释放不溶性针状结晶 结晶被白细胞吞噬后,释放趋化因子C3a和白三烯B4等吸引更多的白细胞,脱颗粒释放溶酶体酶,诱发关节损伤

8、结晶刺激巨噬细胞和成纤维细胞产生前列腺素, 后者还产生胶原酶,使关节炎症加重,.,25,间歇期及慢性期的治疗,宗旨 1、控制尿酸在正常水平（所有痛风患者，血尿酸均应控制在360以下；有痛风石患者，血尿酸应控制在300以下，以有助于尿酸石的溶解） 2、防治、保护已损害的脏器功能。,.,26,抑制尿酸合成的药物黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）,XOI抑制尿酸合成，包括别嘌呤醇及非布司他。 别嘌呤醇 起始剂量100mg/d，中、重度慢性肾功能不全的患者起始剂量 50mg/d 每周可递增50100mg，一日最大量 600mg 肌酐清除率检查肾功能： - 15ml/minCcr60ml/min，推荐剂量为5

9、0mg-100mg/d - Ccr15ml/min， 禁用,.,27,轻者：固定性红斑型、麻疹样红斑型、荨麻疹型、玫瑰糠疹型 重者：重症多形红斑型（SJS）、大疱性表皮坏死松解型（TEN）、剥脱性皮炎型,别嘌呤醇引起的皮疹,.,28,非布司他作用机制,对黄嘌呤氧化酶(XO)高度选择性抑制 不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢 不良反应 同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO) 高效抑制，具有强力降低尿酸的作用； 小剂量即可发挥较高活性，相对安全。 对轻中度肾功能不全者安全有效，无需调整剂量，且耐受性良好 对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好,不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧

10、化酶抑制剂,.,29,别嘌呤醇（活性体）,活性本体,不活性体,非布司他（活性体）,肾脏,尿中排泄,粪中排泄,尿中排泄,肾脏,排泄路径：别嘌呤醇是在肝脏代谢后成为活性产物-羟基嘌呤，只通过肾脏排泄，是单途径排泄。所以，肾功能不全的患者需要调整剂量。,排泄路径：非布司他是在肝脏代谢后成为非活动产物，通过胆汁和肾脏排泄，是多途径排泄。包括粪便和尿，所以轻、中度肾功能不全患者，无需调整剂量。,肝脏,肝脏,非布司他肾功能不全患者无需调整剂量,.,30,增加尿酸排泄的药物,代表药物为苯溴马隆、丙磺舒。 在使用这类药物时要注意多饮水和使用碱化尿液的药物。此外，在使用此类药物之前要测定尿尿酸的排出量，如果患者

11、的24 h尿尿酸的排出量已经增加（3.54mmol）或有泌尿系结石则禁用此类药物，在溃疡病或肾功能不全者慎用。,.,31,分解尿酸药物,拉布立酶：直接将体内尿酸分解为尿囊素排出体外而降尿酸,该药能够显著降低血清尿酸浓度。 培戈洛酶：聚乙二醇共价结合后重组尿酸酶。活性半衰期为6.4-13.8天（较拉布立酶显著延长） 适应症：2010年9月14日，美国FDA批准培戈洛酶上市，用于常规治疗无效或对常规治疗无法耐受的成年痛风患者。静脉注射给药优于皮下注射。,.,32,小结,痛风及高尿酸血症的发病率逐年上升，治疗的关键在降低血尿酸水平（6mg/dl） 肾组织活检中有双折光尿酸盐结晶则可确诊。 新型抑制尿

12、酸合成药非布司他是非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂以及尿酸分解药物拉布立酶、培戈洛酶。 非布司他对老年人及轻中度肾功能不良病人安全有效。,.,33,THANK YOU,.,34,尿酸盐性肾病,1、一种以肾小球病变为主，间质损害相对较轻，即所谓慢性痛风性肾病。早期表现为镜下血尿或轻度蛋白尿，以小分子蛋白尿为主，呈间歇性出现。病理表现为间质反应和肾小管受损引起间质性肾炎、肾小球硬化。 2、另一种以间质性肾脏病变为主，肾小球损害相对较轻，有反复尿路感染、白细胞尿、病程相对长，最后导致肾功能衰竭，此与尿酸盐阻塞肾小管有关。,.,35,尿酸性肾结石,原发性高尿酸血症发生尿酸结石的机会为正常人的1000倍，90%痛风患者发生结石； 占肾结石的5%-10%，尿路结石的发生率与血尿酸浓度及尿尿酸排泄相关； 尿酸结