抗血小板药物临床选择

1、抗血小板药物的临床选择,血栓形成心脑血管事件共同发病基础,血小板黏附激活、聚集,血细胞,凝血瀑布激活,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,纤维蛋白交联,纤维蛋白降解,纤溶酶,纤溶,抗凝,抗血小板,动脉粥样硬化斑块破裂,抗栓药物包括抗血小板药物和抗凝药物和纤溶剂。 抗血小板是抗栓治疗的重要手段之一,血小板的生理功能,血小板为无核血细胞，主要功能是止血，寿命约为10天 血小板表面有很多受体与激活有关，包括胶原、ADP和凝血酶受体。这些受体与相应的配体结合激活一系列的细胞内信号传导途径，引起血小板表面糖蛋白IIb/IIIa复合物的转化，使之能与纤维蛋白原结合，使血小板发生聚集。 抗血小板药的作用靶点就是信号

2、传导的各个通道和位点。,抗血小板药物分类及作用机理,GP IIb/IIIa,GP IIb/IIIa,血小板,5-羟色胺,肾上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TXA2,胶原,纤维蛋白原,GP IIb/IIIa拮抗剂,抵克力得 氯吡格雷,阿司匹林,腺苷,ADP,AMP,前列环素,潘生丁,西洛他唑,摄取,血小板活化途径与抗血小板药物,常用抗血小板制剂血栓素 A2 抑制剂（环氧化酶抑制剂） -阿司匹林磷酸二酯酶抑制剂-潘生丁糖蛋白 (GP) IIb/IIIa 阻滞剂-abciximab, tirofibanADP-受体拮抗剂-氯吡格雷 （波立维），噻氯吡定,阿司匹林作用机制,抑制前列腺素合成酶、减少PG

3、H2和TXA2合成 抑制环氧化酶 抗炎作用,急性缺血性卒中应用阿司匹林的循征医学证据国际卒中试验(International Stroke Trial,IST)36个国家的467家医院，急性缺血性卒中19435例，48小时内给予阿司匹林，阿司匹林300mg/d,观察14天，死亡率和卒中复发率显著下降中国急性卒中试验Chinese Acute Stroke Trial,CAST）中国413家医院，21106例急性缺血性卒中， 48小时内给予阿司匹林，阿司匹林160mg/d,观察28天，死亡率和卒中复发率显著下降,Antithrombotic Trialists Collaboration. BM

4、J. 2002;324:71-86.,0 0.5 1.0 1.5 2.0 利于抗血小板治疗 不利于抗血小板治疗 疗效 P.0001,22 2,13.2,10.7,所有试验,25 2,14.8,11.7,所有（除外急性卒中）,26 3,10.2,8.0,其他高危因素,11 3,9.1,8.2,急性卒中,22 4,21.4,17.8,既往卒中/TIA,30 4,14.2,10.4,急性心梗,25 4,17.0,13.5,既往心梗,机会降低, %,对照组, %,抗血小板 治疗,%,分类,ATC荟萃分析阿司匹林对心脑血管疾病二级预防疗效。,*荟萃分析287项随机临床对照研究,超过200000研究人群

5、2/3抗血小板药物为阿司匹林,阿司匹林使严重血管事件风险下降约1/4,阿司匹林使非致死性心肌梗死风险下降约1/3,ATC荟萃分析结果,阿司匹林使非致死性卒中风险下降约1/4,阿司匹林使血管性死亡风险下降约1/6,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:71-86,0 0.5 1.0 1.5 2.0 有利于阿司匹林 不利于阿司匹林 治疗获益 P.0001,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.,ATC荟萃分析显示 100(75-150)mg/d是长期

6、服用最佳剂量,AHA/ACC/ASA二级预防指南,动脉粥样硬化疾病患者如无禁忌症，终身使用 阿司匹林75-162mg/d（I，A） 2006AHA/ACC动脉粥样硬化心血管事件二级预防指南,推荐绝大多数患者卒中发作2448小时内口服 阿司匹林（初始剂量325mg）（ I，A ） 2007AHA/ASA脑梗死急性期指南,下肢PAD患者，75-325mg/d阿司匹林可安全有效 的降低心梗、卒中和心血管死亡危险（A） 2007ACC/AHA PAD指南,一级预防研究,WHS是使用低剂量阿司匹林对女性心血管疾病进行一级预防的研究，主要终点为首次主要心脑血管事件。 小剂量阿司匹林显著降低45 岁健康女性

7、的首次脑梗死24%。WHS首次明确证实阿司匹林可以降低健康人群的卒中危险。 对于65岁以上老年女性的亚组分析证实， 首次心脑血管事件危险降低26%，其中，心肌梗死危险降低34%，缺血性卒中危险降低30% 。糖尿病亚组首次脑梗死降低 58%。,阿司匹林一级预防指南推荐,阿司匹林一级预防指南推荐,阿司匹林一级预防人群简易评估法,血压控制良好的高血压患者推荐使用阿司匹林指南荟萃,血压控制的高血压患者考虑使用阿司匹林。（JNC 7）,小剂量阿司匹林对50岁以上、血清肌酐中度升高或10年总心血管风险大于20%的高血压病人有益（中国高血压防治指南 2005）,高血压无心血管疾病患者，如大于50岁或肌酐中度

8、增高， 或心血管风险增加，则获益大于风险（心梗降低获益 大于出血风险），应考虑应用小剂量阿司匹林。（ESH2007）,高血压患者，血压控制稳定（ 150/90 mm Hg）， 合并一项高危因素应该使用阿司匹林（中国专家共识 2005）,1型及2型糖尿病伴以下任一高危因素者，应用阿司匹林75162mg/d一级预防 (A), 吸烟, 高血压（130/80mmHg）, 微量或明显蛋白尿, 年龄40岁 肥胖 血脂异常 冠心病家族史,2008ADA指南一级预防推荐,中国新指南,心血管风险增加的糖尿病患者，包括年龄超过40岁或合并以下任何一项危险因素者，应用阿司匹林75-162mg/天作为一级预防措施：,

9、 年龄40岁 血脂异常 心血管疾病家族史, 吸烟, 高血压（130/80mmHg）, 微量或明显蛋白尿,30-40岁糖尿病患者，尤其是伴有其他心血管危险因素的人群，应考虑应用阿司匹林治疗。,氯吡格雷作用机制 1.选择性地与血小板表面的ADP受体结合，不可逆的抑制ADP诱导的血小板聚集 2.抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集,GP IIb/IIIa,GP IIb/IIIa,血小板,5-羟色胺,肾上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TXA2,胶原,纤维蛋白原,GP IIb/IIIa拮抗剂,抵克力得 氯吡格雷,阿司匹林,腺苷,ADP,AMP,前列环素,潘生丁,西洛他唑,摄取,氯吡格雷防治缺血性卒中的循证

10、医学,1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006,CAPRIE,Meta分析 ATC,MATCH,CHARISMA,Meta分析 Hankey,CARESS,CASTIA,(CAPRIE ) Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events氯吡格雷对比阿司匹林用于高危缺血事件患者的疗效与安全性研究,入组条件(符合以下之一) 1.近期缺血性中风 (IS): 1 周至 6 月 2.近期心肌梗死 (MI): 35日内 3.周围动脉疾病 (PAD): 现

11、患间歇性跛行或 既往 动脉介入治疗史 对19,185名患者进行1 到 3年的随访,CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 132939.,有利于阿司匹林,有利于氯吡格雷,相对危险降低（）,人群 危险降低/增高 95%CI(%) P值 MI患者 3.7% -12-22.1 0.66 卒中患者 7.3% -5.7-18.7 0.26 PAD患者 23.8% 8.9-36.2 0.0028 全部患者 8.7% 0.3-16.5 0.042,CAPRIE：冠心病/脑梗死患者氯吡格雷 与阿司匹林疗效无差异,CAPRIE：氯吡格雷与阿司匹林唯一的直接随机对

12、照研究,N=19185,ASA325mg/d vs.CLO 75mg/d,1-3yrs,CAPRIE: 唯一的阿司匹林与氯吡格雷直接对照试验 氯吡格雷长期疗效优于 ASA 结果：氯吡格雷在PAD人群疗效总体略优于阿司匹林，而对于冠心病和脑梗死人群二者疗效一致，氯吡格雷优势主要体现在PAD,安全性 ：令人满意,0.49,2.66*,1.15*,17.59*,3.36,1.CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339. 2.Prescribing information for clopidogrel bisulfate tablets,

13、 US Food and Drug Administration, Nov 1997, page 12.,氯吡格雷治疗有动脉粥样硬化血栓形成的近期有TIA或缺血性中风的高危患者 MATCH试验: 该研究将近期有TIA 或 IS的高危病人随机分组病人接受氯吡格雷75 mg加ASA 75 mg每天一次，或氯吡格雷75 mg每天一次加安慰剂，随访18个月。 结果: 增加ASA 对高危的脑血管病人并没能显著减少主要血管事件； 加用阿司匹林带来更多危及生命的和严重的出血。,MATCH Management of ATherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk

14、 Patients with Recent TIA or Ischemic Stroke,氯吡格雷和阿司匹林减少 症状性颈动脉狭窄的栓子,纳入标准： 男女不限， 18岁 彩超证实的颈动脉狭窄（非手术治疗）50% (峰值流速 120 cm/sec) 近3个月狭窄同侧TIA缺血性卒中 卒中由CT证实，TIA30分钟和一过性黑朦在TCD测定同侧MCA1小时至少发现1个典型MES,CARESS: 研究设计,随机、双盲、安慰剂对照、平行组 (n100),D1,D2,D7 1,Clopidogrel N50,R,ASA 75 mg o.d. to all patients from D1 to D71,P

15、lacebo N50,D-1,MES detection,MES detection,ASA +CLO 300 mg,ASA + CLO 75 mg o.d.,ASA + Placebo,ASA + Plac o.d.,筛查,CARESS: 结论,增加氯吡格雷可以减少症状性颈动脉狭窄病人的MES在24小时相对风险减少 25.2% ，第7天减少 37.3% 栓塞风险在24小时减少 62.7%，第7天减少61.1% 增加氯吡格雷减少动脉粥样硬化血栓事件 增加氯吡格雷没有更多的出血事件,CHARISMA 研究氯吡格雷用于动脉粥样硬化血栓形成高危无事件患者和曾有缺血事件患者的处理和预防,主要目的: 在

16、年龄45岁、接受包括小剂量ASA在内的标准治疗的高危患者中，评价氯吡格雷 75 mg 每日一次在预防发生严重缺血并发症（卒中、MI、心血管性死亡）方面是否优于安慰剂。 次要目的: 评价氯吡格雷在死亡或严重出血发生率方面的安全性,CHARISMA 试验的设计,* MI (致死性或非致死性), 脑卒中 (致死性或非致死性), 或心血管性死亡; 事件驱动试验,氯吡格雷 75 mg/天 (n=7802),安慰剂 1片/天 (n=7801),第1个月 随访,末次随访 (固定的研究 结束日期),年龄 45 岁有动脉粥样硬化血栓形成事件高危的患者,R,双盲治疗直到1040个主要疗效事件 *,小剂量 ASA

17、75162 mg/天,小剂量 ASA 75162 mg/天,(n=15603),每6个月随访,第3个月 随访,Bhatt DL, Topol EJ, et al. Am Heart J 2004; 148: 263268.,终点事件,18个月,稳定期患者/一级预防人群：阿司匹林优于阿司匹林氯吡格雷,在阿司匹林基础上加用氯吡格雷疗效无进一步增加 加用氯吡格雷组出血并发症显著高于单纯阿司匹林组,N Engl J Med 2006,354:1,15603例心血管疾病患者或多个危险因素患者，阿司匹林75162mg/d vs 氯吡格雷75mg/d CHARISMA研究,CHARISMA的结论,确诊动脉粥

18、样硬化血栓形成性疾病（冠心病、脑血管病或外周动脉病）的患者，长期氯吡格雷+ASA治疗的结果是显著降低动脉粥样硬化血栓形成事件（心梗/脑卒中/CV死亡）发生率达12.5%，与单用ASA相比，严重出血无显著增多。 有多重危险因素但未确诊动脉粥样硬化血栓形成性疾病的患者，双重抗血小板治疗无益；观察到增加出血。,脑血管病中氯吡格雷的临床研究,双嘧达莫（潘生丁）和西洛他唑,GP IIb/IIIa,GP IIb/IIIa,血小板,5-羟色胺,肾上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TXA2,胶原,纤维蛋白原,腺苷,ADP,AMP,前列环素,潘生丁,西洛他唑,摄取,增高血小板环核苷酸含量的药物,PRoFESS研究

19、,在抗高血压治疗的基础上，比较Aggrenox（200mg双密达摩和25mg阿司匹林的复合制剂）与氯吡格雷，以及安慰剂在预防卒中复发方面的安全性和有效性。 阿司匹林缓释双嘧达莫复合制剂VS氯吡格雷有效降低脑梗死患者心脑血管事件 大出血发生率Aggrenox组4.1%,氯吡格雷组3.6%， p=0.057， 且获益风险比两组间无明显差异。,潘生丁不作为抗血小板药物单独使用,口服常规剂量潘生丁能增加稳定性心绞痛患者运动诱导的心肌梗死发生率，因此不能作为抗血小板药物使用 -2002AHA/ACC Guideline,AHA/ACC 2006 指南推荐,下肢PAD或间歇跛行患者（无心功能不全），西洛他

20、唑可以改善症状、提高行走距离（A） 西洛他唑主要作为改善症状的药物推荐使用于无心功能不全的PAD患者。 阿司匹林同样在PAD患者获得指南A级推荐,GP IIb/IIIa受体拮抗剂作用机制阻断血小板与纤维蛋白原的特异性结合，抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集,GP IIb/IIIa,GP IIb/IIIa,血小板,5-羟色胺,肾上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TXA2,胶原,纤维蛋白原,GP IIb/IIIa拮抗剂,腺苷,ADP,AMP,前列环素,摄取,PCI 者应用GP IIb/IIIa受体拮抗剂可降低死亡风险,有利于治疗组,有利于对照组,Karvouni E, et al. J Am Co

21、ll Cardiol. 2003;41:26-32.,15,651,合计,2064,2002,ESPRIT,107,2002,Tamburino,89,2002,Petronio,1046,2002,CADILLAC-PCI,1036,2002,CADILLAC-支架,300,2001,ADMIRAL,401,2000,ISAR2,2792,1999,EPILOG,225,1999,ERASER,1603,1999,EPISTENT,483,1998,RAPPORT,2141,1998,RESTORE,1265,1997,CAPTURE,2099,1997,EPIC,患者数,时间,试验,GP

22、IIb/IIIa 受体拮抗剂的应用,Circulation 2005;112(suppl1):III-55-III-72,PCI,ACS,EUSI (欧洲卒中促进会) 推荐意见,适当的抗血小板治疗应该被用于预防卒中再发和继发血管性事件 (level I). 三种 首选治疗:Aspirin 50-325 mg ；氯吡格雷 ； aspirin (50 mg)联合缓释双嘧达莫 (200 mg Bid) 在高危病人(level III)和aspirin及双嘧达莫不耐受的病人中(level IV) 氯吡格雷为首选治疗 有TIA或缺血性卒中合并不稳定心绞痛或非Q波心梗的病人，应该采用氯吡格雷 75 mg

23、联合 aspirin 75 mg 治疗(level III) 不能使用 aspirin 或氯吡格雷的患者，缓释双嘧达莫 (200 mg Bid)可作为替代治疗 (level II).,2006 美国卒中协会 推荐意见,对于非心源性卒中或TIA患者，推荐抗血小板治疗而非抗凝治疗来减少继发卒中和其他心血管事件的发生 (Class I, Evidence A) 首选治疗 ：aspirin (50-325 mg qd); aspirin + 缓释双嘧达莫 (25/200 mg bid);氯吡格雷 (75 mg qd) ASA联合缓释双嘧达莫和氯吡格雷是安全的. ASA联合缓释双嘧达莫被推荐可替代单用ASA. (Class IIa, Level A) 氯吡格雷被推荐可替代单用ASA. (Class IIb, Level B) 在氯吡格雷基础上加用ASA会增加出血风险，卒中或TIA病人不建议常规使用 (Class III, Level A) ASA过敏的患者，推荐使用 氯吡格雷(Class IIa, Level B) 对于使用ASA时发生缺血性脑血管事件的患者，没有合理的证据证明增加ASA剂量能带来额外的益处。,，50-100mg/d,中