药物化学第八章抗生素1β-内酰胺类.ppt

1、第八章抗生素、抗生素、抗生素的定义、某些微生物的代谢物或合成类似物；它能抑制微生物的生长和存活；对宿主无毒副作用。应用、治疗细菌感染性疾病、抗肿瘤免疫抑制和刺激植物生长(农业、林业、畜牧业和渔业)、来源、生物合成、全合成和半合成、结构转化：增加稳定性、降低毒副作用、扩大抗菌谱、降低耐药性、提高生物利用度、提高疗效和改变用药途径。按化学结构分类，-内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类、其他章节涉及的抗生素、抗肿瘤抗生素、抗真菌抗生素、抗结核抗生素、抗菌机制抗生素，抑制细菌细胞壁的合成和与细胞膜的相互作用，影响细胞膜的通透性，干扰蛋白质的合成，抑制核酸的转录和复制，细菌对抗生素的耐药机制使抗

2、生素分解或丧失，而其活性改变了抗菌药物的作用靶点。细菌产生药物泵，-内酰胺抗生素，青霉素头孢菌素，经典-内酰胺抗生素，青霉素头孢菌素，非经典-内酰胺抗生素碳青霉烯碳青霉烯单环内酰胺，青霉素，青霉素，(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸，两个环都具有高张力(因此它们在体内是活性的，在体外容易失活):-内酰胺环和噻唑烷环；这两个环不在同一个平面上，因此-内酰胺环中的羰基和氮原子的孤电子对不能共轭，羰基的碳原子容易被亲核试剂或亲电试剂攻击，使-内酰胺环开裂。具有三维稠环的非平面青霉素的绝对构型是2S，5R，6R。人们发

3、现，1928年弗莱明、亚历山大弗莱明、恩斯特伯利斯柴恩霍华德沃尔特弗洛里、天然青霉素、青霉素G、K、N、V、X、青霉素的化学性质，1。不溶于水的有机酸通常被制成钠盐和钾盐。2.水溶液在室温下容易分解。常用粉针剂。3.稳定性(在酸、碱和氧化剂的情况下快速灭活)-内酰胺环水解锁、强酸条件、弱酸条件：碱或酶作用、胺、醇和性质总结。从以上稳定性可以看出，青霉素只能注射到胃和肠内，而且青霉素容易分解和失活。作用机理，细胞壁的主要成分是粘肽，它阻碍了细胞壁的合成，细胞壁粘肽的含量比G-因此，青霉素对G有较高的活性，但其抗菌谱较窄。链球菌、肺炎球菌和青霉素的过敏原包括-内酰胺类抗生素的外源性和内源性过敏原，

4、主要来源于生物合成过程中带入的蛋白质和多肽的残留量。内源性过敏原来自生产、储存和使用过程中开环后-内酰胺环的聚合。聚合度越大，使用中的-内酰胺类抗生素的过敏反应、交叉过敏反应和交叉过敏反应越强。主要抗原决定簇是噻唑青霉菌。不同的青霉素只有不同的侧链，并且都有青霉素酰唑基团。吸收和代谢，注射，快速吸收，游离酸通过肾脏排出。作用时间延长：前药：酯化成不溶性盐(如普鲁卡因青霉素)。青霉素是经过结构修饰的。青霉素有以下缺点：1。它不耐酸，只能口服；2.它不耐酶(抗药性)；细菌产生-内酰胺酶；3.其抗菌谱窄，对G4的作用优于G4。过敏反应为半合成反应，可获得口服耐酸、耐酶和广谱青霉素。20世纪50年代，

5、6-氨基青霉烷酸(6-氨基青霉烷酸)进行了结构修饰，青霉素、1，耐酸青霉素和天然青霉素V可以口服，不易被酸破坏。结构特点：连接在6位酰胺基上的苯氧甲基是一个吸电子基团，可以降低羰基上的电子密度，防止侧链羰基电子转移到-内酰胺环上，增加对酸的稳定性。、2。抗酶青霉素通过空间位阻阻止化合物和酶活性中心的结合；3.广谱青霉素，将NH2(-COOH/-SO3H)引入青霉素的N侧链可以改变整个分子的极性，使其易于穿透细胞膜，扩大抗菌谱。它对g和g-。青霉素类、头孢菌素类、头孢菌素类、天然头孢菌素C和头孢菌素C的合成孔径雷达从青霉素附近的头孢菌素类真菌中分离得到。对头孢菌素C进行结构修饰，以增强其抗菌活性

6、，扩大其抗菌谱。开发了第一、第二、第三和第四代头孢菌素。头孢菌素的结构被-内酰胺环氢化。C-2/3双键和非共享电子对共轭7-侧链对抗菌活性有很大影响。青霉素C-3上的OAc是一个很好的离去基团，容易被亲核试剂攻击，使OAc带负电荷离去，导致开环和-内酰胺环失活。这是头孢菌素活性下降的主要原因。改革头孢菌素c，1的结构。移除3-oac；2，7-侧链转化；3、氢-7；4、S .提高稳定性，扩大抗菌谱，提高活性。MeO取代可以增加-内酰胺环的稳定性，影响抗菌效果。经过修饰后，它将影响抗生素的疗效和药代动力学，并提高活性。半合成原料，7-氨基头孢烷酸，修饰的1，7侧链引入了亲脂性基团，如苯环和R: 7

7、侧链。抗菌活性增强。亲水基团-SO3H、-NH2和-COOH被引入到7位氨基的-位，可以扩大抗菌谱，获得广谱头孢菌素。如果同时改变3-位的取代基，它将被-CH3、-C1或含氮杂环取代，这不仅会改善口服吸收，而且会扩大抗菌谱。许多第三代头孢菌素具有氨基噻唑侧链，例如，修饰2，H-7:引入7-甲氧基，这增加了药物对内酰胺酶的稳定性，修饰3，AcO-3:如果存在-CH3，-C1，杂环等。可以增强抗菌活性，改善药物在体内的吸收和分布。第四代头孢菌素的特点是3 .增加了药物对细胞膜的渗透，4 .对S进行了修饰，得到了非典型的内酰胺类抗生素，如氧头孢菌素、碳头孢菌素、头孢氨苄、头孢氨苄头孢菌素，其化学名称

8、为(6R，7R)-3-甲基-7-(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基-8-氧代。在氢氧化钠溶液中，内酰胺环被裂解。对革兰氏阳性菌有较好的疗效，但对革兰氏阴性菌的疗效较差，临床上用于敏感菌引起的呼吸道和泌尿道感染。过敏反应发生率低于青霉素，且无交叉过敏。头孢菌素根据其发明年限和抗菌性能分为第一、第二、第三和第四代。如：头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定，第二代比第一代具有更强的耐药性和更宽的抗菌谱。例如，第三代头孢呋辛和头孢孟多酯对G的作用比第一代弱，对G的作用比第二代强；抗菌谱扩大，抗酶性强。例如，头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟和头孢唑啉是第四代：带正电荷的季铵基团在3位被取代，正电荷增加了药物

9、对细胞膜的渗透，具有很强的抗菌活性。如头孢匹罗、头孢吡肟、头孢拉定、非经典-内酰胺类抗生素和-内酰胺酶抑制剂、非经典-内酰胺类抗生素、-内酰胺酶抑制剂、克拉维酸克拉维酸克拉维酸、(Z)-(2R，5R)-3-(2-羟基乙烯)-7-氧代-4-氧代青霉烯-内酰胺酶抑制剂仅具有弱的抗菌活性，但可与大多数-内酰胺酶形成不可逆的缀合物。它们具有广谱的酶抑制作用，并经常与青霉素类联合使用以提高疗效。例如，阿莫西林-克拉维酸钾片(Ogmentine)，克拉维酸结构，-内酰胺环和氢化异噁唑在氢化异噁唑的氧原子旁边有一个sp2杂化碳。形成乙烯基醚的C-6没有侧链。环的张力比青霉素高，并且容易受到-内酰胺酶结构中亲核基团(如丝氨酸上的氧)的攻击。其他内酰胺酶抑制剂，