抗生素临床合理应用

1、 北京大学医学部临床药理研究所 肖永红写在课前的话我国每年因抗生素滥用导致800亿元医疗费用增长，同时致使8万病人不良反应死亡；我国研制一个抗生素大约需要十年时间，而产生耐药菌素却在两年之内，未来呈无有效抗生素的可怕趋势。那么怎样避免这种可怕趋势的出现？通过此课件的学习，使学员充分了解合理使用抗菌药物的重要性及如何合理使用抗菌药物。医学界流行一句话说“在美国买枪很容易，但买抗生素却很难”。然而，我国的情况则完全不同。据了解，虽然经过多方努力，但是我国医院的抗菌药物使用率在2007年仍然高达74%，门诊处方抗菌药物使用率也在21%以上。其频率和强度都高于欧美国家20%50%。一些医生和患者甚至将

2、抗生素视为万能药，感觉不舒服就服用一点。在我国，抗菌药物的使用比例常常跟每个地区和医院的级别有关系，在我国一些大型的城市，包括重庆、上海、南京、武汉等等，从这些城市的临床调查结果看，抗菌药物的使用比例占了所有药物的30%-40%，这些统计，大多来自三级甲等医院，而抗菌药物的使用却随着医院级别越低，使用比例越高，如下表：长江流域六城市抗菌药使用金额(万元/占百分比)城市200120022003上海77787/27.36%77524/26.27%91533/25.37%杭州28392/30.93%36105/31.29%42359/30.69%南京24773/31.03%26976/29.77%3

3、3955/30.69%武汉24442/37.77%30206/38.67%38869/39.76%成都16363/31.3%19987/31.97%24911/31.33%重庆17912/39.81%18824/38.82%22643/37.01%合计/30.7%/30.37%/30.0%临床医生常常把抗菌药物作为一种普通的药物使用。目前，有人说抗菌药物的使用是医生自己保护自己的一种工具，这种观念是错误的。由于这种观念致使临床各个科室都在广泛使用抗菌药。从全国的医院调查来看，我们住院患者中间，大概有80%左右的住院患者都在接受抗菌药物的治疗。但实际上我们知道的，由于我们现在医疗条件的改善，疾病

4、的构成已经发生了巨大的变化，在我们周围人群疾病构成中间，第一位的是肿瘤或是心血管疾病，而真正的感染性疾病已经退居到可能5位、6位甚至10位以后，但是治疗感染性疾病的抗菌药物的使用患者却占到了80%，这就说明中间有极大一部分患者是处于不应该去使用但还在使用的状态。思考： 2007年世界卫生报告将细菌耐药列为威胁人类安全的严重公共卫生问题之一。目前尽管临床工作者已经意识到抗生素滥用问题的严重性，但为什么我国抗生素滥用现象却仍普遍存在？1.对药物及细菌抗菌活性、细菌耐药、抗菌谱药代、药效特征以及毒副反应等了解不足，除此之外，还跟目前我们国家药品的注册也就是国家药监局批准药物有关系。例如同样一个左氧氟

5、沙星，在国外是一个国家一种或者是说两种在销售，但是我国批准的左氧氟沙星是两三百种，也就是说在市场上同时有两三百种左氧氟沙星在销售，由于它商品名不一样，可能就导致使用这个药物的医生他对药物的具体的化学名字不了解，所以在一个患者身上出现同时使用两种左氧氟沙星的情况。2. 利益驱使，由于抗菌药物的高使用率，致使在药品销售环节中间存在诸多不合理的销售方式。3. 抗生素自由购买，患者药物使用常识欠缺 。目前我国居民对于医疗知识的了解比较欠缺，特别是对于药物知识不了解。同时我们会发现经常有患者自由购买抗菌药，有患者要求医生开出抗菌药去使用。比如在门诊的时候，患感冒的患者常常要求医生给他开抗菌药物，由于我国

6、大型医院每天门诊医生所接待的患者量很大，没有太多时间去给他做必要的解释，因此为了节省门诊时间，就会导致这个医生应患者的要求开出一些抗菌药，所以也是导致抗菌药不合理使用的原因之一。鉴于此，我国行政管理部门，包括卫生部，国家的药监局等颁布了相应的管理制度和法规。在2004年由卫生部和中医药管理局以及解放军总后勤部的卫生部针对临床抗菌药不合理使用情况制定了我国首个临床抗菌药物应用指导原则。这个指导原则是作为行政部门在药物的合理使用方面首次颁布的技术指南。世界卫生组织给出的定义包含以下四个方面的内容：（1）明确的适应证（2）合适的给药方法和途径（3）低廉的价格（4）药物的安全使用具体说，我们临床使用的

7、抗菌药，必须要针对患者的患病情况来选择药物。在选择药物正确以后，要使用正确的给药途径。再者是要以最小的社会消耗取得最大的社会效果。药物使用的安全性也是必须要考虑的问题。我们要针对患者的疾病选择一个合适种类的药物，选择好的使用方法，考虑到药品安全性，同时药品的价格也要比较低廉。 误区：从目前我国抗菌药的使用情况看，有人认为，我们现在使用的一些药物尤其是一些国产药确实很便宜，比如说对于一个上呼吸道感染的病人，选择给他用三代头孢菌素。首先该药能够治好病，其次该药在我国很便宜，那么这种用药是合理的。误区解读：我们说上述现象是不合理的。因为我们说合理用药必须以上四个方面都要包括，虽然选择的药物对于治疗是

8、有效的，而且使用途径也非常好，价格也低廉，但是存在的一个问题是对于药物的选择过高。比如对于上呼吸道感染，可能口服一些青霉素、阿莫西林就能够满足治疗要求了，这种情况下就不应该去选用三代头孢菌素或者是更高级的一些药物，实际上是浪费了大量的药物资源，严格意义上讲是不合理的。抗菌药物在使用方面和其他药物有一些区别。抗菌药物进入体内以后，它的目标不是针对人体，而是针对引起感染的病原菌，所以它要杀灭这些病原菌，但是它又受到人体的代谢处理。同样这药物进入人体以后，它会对人体产生不良的反应或者是不良的事件。从下图示我们可以看到，抗菌药物的使用状态实际在人体内构成了三方面的关系。一个是药物和细菌之间的关系。药物

9、要杀灭细菌，如果用得不恰当，细菌可以导致对药物的耐药。第二个方面就是药物和人体。人体要处理这个药物，要把它排泄掉，同样，这个药物也对人体产生一些不良反应即副作用。另外还有人体或细菌之间构成的是感染或者是免疫的关系。专业的感染控制医生，应该从这三个方面全面加以考虑。因此我们现在提倡的是在医院里应该有一个相应的组织，有医生、药师、临床微生物的专家共同来促进临床或者是医疗机构的抗菌药物合理使用的问题。世界卫生组织（WHO）从以下12个方面给我们推荐了促进药物合理使用的原则：1、建立具有一定授权的多学科合理用药协调实体；2、制定临床指南；3、制定基于治疗用药的基本药物目录；4、不同层次的药物治疗委员会

10、；7、监督、审查与反馈机制；8、药品信息的客观公正地获取；5、在大学设立药物治疗学课程；6、强制性医学继续教育；9、公众用药教育宣传；10、消除用药与经济利益的直接关系；11、适当与强制性法规；12、足够的政府预算以保证药品与医疗服务的提供。12条原则可以分为以下三个方面：第一个方面主要是要进行教育，包括医务人员的在校教育。第二个方面是大学以后的继续教育，必须要建立一些支持合理用药的技术体系，比如现在推广国家基本药物目录，国家社会保险的目录，还有国家的指导原则、指南等，都属于药品支撑条件，还有药品信息的获取。第三个方面，必须要加强管理，包括国家层面的要求管理，医疗机构自己的管理，还有医生的自律

11、，这些都属于管理的情况。只有这三方面都做得完好的情况下，抗菌药的合理用药才会有所改善，有所提高。2004年卫生部颁布的临床药物合理应用指南中提到了抗菌药物合理使用的一个基本规则。基本规则实际包括以下四点内容：(1) 抗菌药物的使用必须要有明确的适应证所谓适应证就是抗菌药物的使用是针对细菌性感染的，不是针对病毒，也不是针对微生物、寄生虫，当然也不是针对所有的其他微生物。当然有一些药物针对支原体、衣原体是有一定效果的，但不是所有的药物都有这样的作用。临床上普遍见到的门诊患者，感染发烧，就使用抗菌药物是不合理的，是浪费药物资源，同时会导致患者安全性的问题，也会导致细菌耐药，我们要尽量避免。比如，在我

12、国患者有发烧感冒就让医生给吃抗菌药或者吃一些感冒药。但感冒是一个病毒感染，除非很严重的状态我们需要对症处理以外，更大部分需要患者的自身恢复。临床上要知道哪些是细菌感染才会去选择药物。比如上呼吸道疾病里，扁桃体化脓是需要抗菌药物治疗的。如果患者感冒，扁桃体轻度肿大，没有脓点，这种情况下使用抗菌药物就没有必要。相反，如果这个病人是一个比较明确诊断的肺炎，是需要抗菌药物的。另外有一些感染性疾病也是不需要抗菌药物的，比如食物中毒，不是真正的细菌感染，是细菌在剩余的食物中间产生毒素所引起的腹泻。这种状况下我们主要是补液，让体内的毒素排泄掉，不需要进行抗菌治疗。重点提示：对于轻微病症患者，不要盲目使用抗菌

13、药，抗菌药的使用必须是针对细菌感染，针对它的适应证去处理。(2） 根据细菌药物敏感试验选择抗菌药物如果有适应证的情况下，就要根据以下几个方面去选择抗菌药物，第一个要了解感染的细菌特点，即这个细菌对哪些药物是敏感的。比如扁桃体炎常常是化脓性球菌引起的，此时口服一些青霉素就可以了，不一定要选用三代头孢菌素，也不需要选择喹诺酮类的药物，更不需要选择更高级的一些药物。可以口服一些阿莫西林或者是第一代的头孢菌素。（3） 根据抗菌药物特点应用抗菌药物的选择还要对药物有所了解。如果对药物不了解，可能选择的药物使用方法、剂量、途径就会有错误。以扁桃体炎的感染为例，可选择的药物有许多种，比如针对链球菌有效的有青

14、霉素、头孢菌素、喹诺酮、大环内酯类。但是，由于大环内酯长期在我国使用以后，链球菌已经80%左右对大环内酯耐药。所以如果已经明确是化脓性扁桃体炎而仍旧去选择一个大环内酯类药，比如说红霉素、阿奇霉素、克拉霉素进行治疗，可能治疗没什么效果，这种选择是不允许的。这时候应该反过来选择头孢菌素口服或者是青霉素口服来治疗是比较好的。（4）根据患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌治疗方案选择药物还应该注意患者的情况，也就是前面我们提到的三角形中患者的状态。以扁桃体炎为例，虽然感染在咽部扁桃体，但实际上年龄不一样，他的生理机能、器官功能是不一样的，特别是他的肝脏功能、肾脏功能，是有所改变的。这时就应该根据

15、他的器官功能来调节药物的使用剂量，药物的间隔时间或者是选择药物。如肾功不好，选择的药物就应避免对肾脏不好的药物。肝脏不好的患者，患了扁桃体炎，就应选择对肝脏没有损害的药物，如不要选择大环内酯类的药物。合理使用抗菌药物，既是专业技术层面的问题，又是涉及医疗体制方面的社会学问题，包括抗生素管理相关法规、制度以及医德医风教育。对于抗生素的合理使用应该重点掌握适应证、选择较好方案。 北京大学临床药理研究所 肖永红写在课前的话 本课程是抗生素临床合理使用的第二讲，主要从两方面进行阐述：一为，药效学即药物效应动力学，包括抗菌素的杀菌、抑菌效果，作用机制等内容；二为，药动学即药物代谢动力学，包括了抗菌素在机

16、体内的吸收、分布、代谢、排泄一系列的过程。学员通过此课件的学习，在掌握抗生素合理使用基本知识的同时从药效学和药动学层面上来认识抗生素的使用，理论联系实际，更好的指导实践。 药物效应动力学主要研究的是药物的生化、生理效应和作用机制。而对于抗菌药，可以在体内、体外很容易把细菌杀灭，清除引起感染的细菌，这个细菌被杀灭，抗菌药物杀灭细菌的过程所表现出的效果，简称药效。实际上药效的内容就包括很多，包括杀菌、抑菌的机制；杀菌的速度，可以是快的、慢的，有的抗菌药进入体内以后，像杀一只小动物一样将其杀死，有的抗菌药进去后是把细菌固定在某个地方，抑制其生长，然后慢慢通过人体免疫功能把它清除掉，有人将此状态称为抑

17、菌；抗菌药物的后效应，如在抗菌药物使用后，即便体内抗菌药物已经代谢完，细菌要再感染正常细胞，还需要一段时间；根据患者感染程度严重与否和是否为多种病原微生物、多种细菌引起的感染，考虑是否联合用药等内容。在这些情况下，怎么从药效学角度来合理使用抗生素？1. 抗生素的作用机制到目前为止，临床使用的抗菌药物有20多个类别。这些药物之所以在临床上广为使用，最大的原因就在于药物选择性的作用于细菌，对人体的器官没有损害。这种选择性是建立在什么基础上面的？是建立在细菌所独有的一些结构而我们人体所没有的，这就是作为抗菌药物最主要的抗菌的靶点。比如说青霉素，头孢菌素，它可以杀灭细菌是因为它作用在细菌的细胞壁，但是

18、我们人体细胞就没有细胞壁，所以头孢菌素、青霉素安全性相对就比较高一些。而其他一些药物，比如说大环内酯类，氨基糖甙类药物，它作用在细菌的蛋白质合成，而蛋白质的合成虽然人体或细菌是有所差别的，但是有共同的地方，所以会导致一些用药安全性问题。首先我们就给大家展示一下，到目前为止，临床使用的抗菌药物有20多个类别。这些药物之所以在临床上广为使用，最大的原因就在于药物是选择性的作用在细菌，而对人体的器官没有损害。这种选择性是建立在什么基础之上的？是建立在细菌所独有的一些结构而我们人体所没有的，这就是作为抗菌药物最主要的抗菌的靶点。比如说青霉素，头孢菌素，它可以杀灭细菌是因为它作用在细菌的细胞壁，但是人体

19、细胞就没有细胞壁，所以头孢菌素、青霉素安全性相对就比较高一些。而其他一些药物，比如说大环内酯类，氨基糖甙类药物。从上图中可以看出细菌的结构、生理功能和生命活动进程等信息。抗菌药物的作用机制有以下几个方面：（1）破坏细菌细胞壁主要是内酰胺类抗菌药物，临床最常用的，青霉素、头孢菌素等主要破坏细菌的细胞壁，使细菌的细胞壁完全性的破坏，无法存活而死亡。细菌的细胞壁是非常重要的一个结构，细菌体内的渗透压是很高的，而体外的渗透压比较低，相差比较大的有二三十倍的大气压的差异。如果说没有严密的细胞壁，细胞是没有办法生存的。因此，当细胞壁破坏以后，细菌很容易被杀灭；万古霉素也是作用在细胞壁，现在主要治疗一些阳性

20、菌，特别是耐甲氧西林葡萄球菌感染的万古霉素；环丝氨酸，也是作用在细胞壁的一些药物。（2）干扰细菌蛋白质合成途径临床常用的氯霉素、红霉素、四环素和氨基糖甙类的庆大霉素、链霉素、阿米卡新等等。这些都是作用在细菌蛋白质合成的途径，抑制细菌蛋白的合成，达到抗菌的效果，当然它作用的具体部位是有所区别的。（3）抑制细菌DNA合成临床常用的喹诺酮类的药物，这类药物纯粹是化学合成的，临床上使用的量比较大。从我国的统计数据来看，不同地域医院的使用量，位居第一位、第二位，它和头孢菌素旗鼓相当，大家也比较喜欢使用。但也正是因为广泛使用，喹诺酮药物出现的问题也比较多。这是临床上面应用得比较多三大类药物，作用在细胞壁的

21、，作用在蛋白质合成的以及DNA合成抑制类药物。（4）干扰叶酸合成途径临床使用的磺胺药物，作用在DNA过程中所需要叶酸合成的途径，来抑制细菌增长。所以，由于作用的位点不同，抗菌药物的种类也是不一样，分类方式也是多样多种的。总体来讲，大致的种类有20种。我们常用的品种，具体的每一种常规的品种大概有100多种，这个比国外要多，国外常用的大概是有60种左右。我们把国外一些淘汰的或者是不用的药开发出来再用，所以给我们合理用药造成了一些困难，这是临床医生需要辨别别的一些情况。思考：对于临床医生来讲，特别是有条件的医院，在进行抗菌药选择的时候，常常会遇到，培养出来的细菌，比如说金黄色葡萄球菌、大肠杆菌，对哪

22、一种药物是敏感的。因为现在耐药比较常见的，所以可以根据临床微生物或细菌室的工作人员做出来的哪个药物敏感性好做选择。那么就有个问题，敏感性是怎么测出来的？这就需要对药物进行体外抗菌活性测定。2. 细菌对药物的敏感性（MIC/MBC）在这里主要介绍两种方法：（1）K-B法体外抗菌活性测定这是一个最简单的也是最原始的办法。 在一个平皿上制作一个薄薄的琼脂。琼脂中有利用细菌生长的营养成分。然后，在琼脂上涂上薄薄的一层细菌（大肠杆菌、金色葡萄球菌等），再将含有药物的纸片贴到琼脂上。如果细菌能够被这些药品所杀灭，纸片周围有药物扩撒，细菌没有办法生长，就出现了一个比较透明的圈；相反，如果细菌对于药物是不敏感

23、的，也就是说耐药的，它就会继续生长，纸的周围就出不来这个圈。不同的药物，圈的大小要求是不一样的。可以设定一些标准，根据标准来判断细菌对纸片中含的药物是不是敏感。比如规定这个纸片它的圈在20以上算敏感，20以下算不敏感，我们测量一下就知道了。这就是临床上面最常见的、最原始的方法，叫纸片法或者是KB法的药物敏感实验，它显示是一个定性的问题，就是说这个细菌是敏感的，但是它敏感到什么程度不知道。（2）最低抑菌浓度测定测定最低抑菌浓度，也就是半定量。目前，一些大的医院已经开始使用自动化的仪器用于测定最低抑菌浓度，基础医院可能还没有推广使用。纸片只是告诉敏感、耐药或者是介于中间，而MIC最小浓度则告诉这个

24、细菌要被某种药物所抑制所需要的药物最低浓度是多少。例如：化脓性链球菌，用青霉素来进行治疗，需要青霉素0.03毫克/升就可以了。但当细菌产生耐药（1毫克以上属于耐药），药物对细菌已无效。所以，通过定量的测量也可以了解药物的敏感性。3. 抗菌谱系抗菌谱系泛指一种或一类抗生素所能抑制或杀灭微生物的类、属、种范围。引起感染的病原菌是很多，病原菌的分类方式有很多，如下：（1）从染色方面可以分为革兰阳性、革兰阴性。（2）从形状方面可以分为球菌、杆菌。（3)从排列方面可以分为链形的、葡萄形的、短链状的。除了细菌以外，引起感染的还有支原体、衣原体、螺旋体等等。有些抗菌药物对好多微生物都有抗菌作用，而有些抗菌药

25、物只对其中个别的有抗菌活性，因此这就涉及到一个概念，什么叫做抗菌谱，即大家常说的广谱药或者窄谱药。到目前为止，对抗菌谱的广和窄没有明确的概念，例如：针对1个细菌就叫窄谱是肯定的，针对5个细菌是窄谱的还是广谱的要看实际情况。 那么，广谱的好，还是窄谱的好？严格意义上讲，肯定是窄谱的好。因为不一定细菌在人体内都是坏的，有一些细菌对人体是有益的。如果每一个患者都用广谱药的话，把体内有益的细菌破坏了，最后导致二重感染、真菌感染甚至导致人体疾病。所以如果知道病原体的情况下，应该选择针对性的窄谱的药物。当然，如果说还不知道是什么细菌感染的情况下，则选择广谱的抗菌药。应该说各种药物都有不同的适应症、不同的适

26、应对象，在临床上，我们要分别去选用。不能绝对的说广谱的就好，窄谱的就不好；也不能绝对地说窄谱不好，广谱就好。4.抗生素的联合应用及使用前提和缺点 临床上经常会出现两种或者更多的抗菌药物联合使用，比如治疗结核就提出多种药物联合使用，特别是在强化阶段，要三联四联的抗菌药联合使用。到了后期要两联以上使用抗菌药。但是普通的感染不是都需要两种三种抗菌素。比如扁桃体炎或者是皮肤的蜂窝组织炎，选用多种抗菌药是没有必要的。抗药物联合以后并不都是获得好的结果，大量的研究证实抗菌药物两个联合在一块有几种结果： 协同：1+1大于2的状态。例如说青霉素加链霉素是最经典的使用，它得到的抗菌效果就可能远远超过他们分别使用

27、的效果，这是非常好的情况。相加：1+1等于2的状态。两个联合起来用，正好等于两个药物单用时候的累加。无关：就是各自发挥作用，不是共同达到一个目标，而是向着不同的目标。例如肺炎的时候，选择头孢菌素加上大环内酯类，头孢菌素针对的是细菌，而大环内制针对的是非典型病原体，所以它们并不是产生协同效果，而是各自作用于不同的对象。拮抗：两种药物联合使用以后，效果反而降低，这在临床上面也比较常见的。影响蛋白质合成的抗菌药物，例如红霉素、氯霉素这些药物和作用细胞壁的这些抗菌药物青霉素、头孢菌素联合用的时候，体外抗菌活性是降低。当然在临床上一些特殊情况下，也把它们联合使用，这种情况下是针对另外的目标，而不是增加抗

28、菌活性。所以我们要知道，两个药物或者三个药物联合起来是非常复杂的，并不是两个药物联合一定要比一个药物好。（1）联合用药前题：有些感染是多种病原菌引起的，单用一个药物没有办法治疗，需要几个药物使用。则要按照卫生部颁布的指导原则联合使用药物。实际上在日常的医疗过程中检讨一下自己的行为，会发现好多医生习惯性的联合使用，特别是在一些抗菌药使用频率比较高的外科、ICU，基本上都是联合使用。是要认真去分析，该用的时候才用，不用的时候就不用。按照上面说的情况，联合使用的目标第一是要取得协同的效果，因为如果两个药物联合起来反而不如使用一个药物，就没有必要联合使用。到现在为止确定有联合效果的药物：一是磺胺加甲氧

29、苄啶，在基层医院用得比较多，像复方新诺明，连簧片等等这些都属于这类；二是青霉素加氨基甙类药物，像青霉素加链霉素是有协同效果；三是抗真菌药物中两性霉素B和氟孢嘧啶联合使用，是有抗真菌增效作用。 一些混合的感染，如肺炎，还不太明确病原体，有可能是肺炎球菌，有可能是支原体。这时候要选择一个都可以覆盖的药物，选择头孢菌素加大环内酯分别覆盖抗菌谱。 要减少耐药菌的产生。最典型的代表就是结核治疗。结核治疗为什么要联合使用药，其中一个一定是增加效果，因为结核是长得很慢的细菌，单一用药效果不好。另一原因是结核单用药很容易出现耐药。所以结核的病人需要三联、四联的药物进行治疗。现在为什么这么多耐药结核的原因之一就

30、是由于使用不规范。在一些基层的地方单用雷米封或利福平治疗，或者患者由于经济问题，给他开了几种药，他就拿了其一种，这样的话就导致一些耐药菌的产生，这是第三个为什么联合用药的理由。 严重感染的时，如不知道病原菌是什么，就要尽量适当的增加抗菌的抗菌谱。比如病人感染休克，肺部感染、胆道感染，不知道病原菌是什么，考虑可容易引起的所有病原菌和药物都要覆盖。这时要么选择广谱药，要么两种或者三种药物联合使用。比如腹腔感染引起感染性的休克，有可能就是普通的感染菌如大肠杆菌同时还加上厌氧菌，这时就可能加上厌氧菌的药物进行治疗。（2）联合用药的缺点第一：不能联合药物使用效果很低，反而不如药物单用，这个要注意一下。第

31、二：两个药物联合使用出现毒副反应可能比单一用药要高。单一用药，只有一个药副作用就这些，而两个药物它两个药物都会出现副作用。第三：费用会大量增加。第四：如果不恰当的联合使用，会导致耐药性。比如有些地方患者第一次到门诊来看，诊断是肺结核，医生带他开了药，吃了大概一个月效果不好，医生又再给加一个药，吃了一个月效果又不好，医生再加一个药，这样呈阶梯状的加药实际上是逐渐地培养出了耐药菌。因为第一个药吃一个月后，细菌已经耐药，再加第二个药还是一个样，第二个月后加第三个药实际上可能还是单药，这样细菌可能又耐药了。这样隔了三四个月后效果没有，反而出现大量的耐药菌，这是不合理的联合使用药物导致的耐药情况。思考：

32、在临床上，医生们常常有个习惯，当患者看门诊时，给他开青霉素，一天用3次。20万用一次，这种情况是否合理呢？非常不合理，为什么呢？对于抗菌药物，既要了解它有没有效果，可不可以杀灭细菌，它的杀菌活性、抗菌活性，抗菌谱的宽广，联合用药的效果。还要了解它的药代动力学。例如，为什么青霉素一天要用320万单位，要用1千万单位？为什么口服的头孢菌素用0.2一天3次或者喹诺酮一天用0.4、0.5，为什么？药代动力学指的是药物在人体里面吸收、分布、代谢、排泄的过程。简单的讲就是药物从吃到肚子里，然后到血液里，最后到肝脏或肾脏排泄掉的过程。（一）药物的半衰期及感染部位作为临床医生要了解到有关药物的以下几个方面的特

33、点：第一、药物的半衰期长短。半衰期才几十分钟，一天只用一次，那是不合适的。或者半衰期很长，已经是10个小时了，一天还用几次那也不合理。第二、药物到达的感染部位，如呼吸道肺部感染，可以选择容易分布在该部位的药物。特别是在神经系统脑膜炎的时候，选药特别要留心，不能选择一个药根本就到达不了脑脊液中，脑膜炎根本就没得到控制，这是不合理的。所以作为临床医生，要了解药物的半衰期，了解药物达到感染部位的浓度够不够。特别要关心的是神经系统，骨骼、前列腺、眼睛，所以从事这几个专业的医生要了解哪些药物在这个部位浓度是可以高的。例如：青霉素的半衰期是30分钟，也就是说药物进入体内30分钟就排泄掉一半，那么，5个半衰

34、期以后，体内大概是97.25%的药就排泄掉了，5个半衰期多长时间呢？两个半小时，也就是说你一天24个小时的话，只有2个半小时有青霉素在体内，而另外二十多小时体内没有药物。这样能治疗好疾病吗？显然是不行的，所以，在临床上不要在门诊给患者青霉素用一次，如果患者坚决要用一次的话，你应该选择可以用一次的药物，有一些口服的药物可以，不一定要用青霉素。（二）生物利用度还有一个临床上常问到的问题，临床疗效不等于生物利用度。什么叫做生物利用度，简单的说就是这个药物吃到肚子里面有多少会吸收？是20%吸收，80%吸收还是90%吸收？有些药物是只有20%被吸收，有些药物是100%被吸收，并不是说100%的吸收的效果

35、就好，而20%的吸收的效果就不好？为什么呢？因为临床研究的时候就已经考虑到这个因素，在设定剂量的时候就已经考虑到需要用多大剂量才能达到有效浓度。所以在临床上要注意一下，不能单纯把生物利用度与临床效果挂钩，这也是不太合理的。（三）特殊人群的药动学在抗菌药物药代动力学中，需要注意的是特殊人群。特殊人群由于器官发育不全或器官退化，或者一些病态的状态，这时我们用药是要加以重视的。老人、儿童、孕妇，这些属于特殊生理性，需要调整的剂量，还有一些肝功不好、肾功不好也需要调整剂量。药效学主要研究怎么把细菌杀死，药代动力学主要集中在药物浓度的问题。药物口服以后，它是同时在发生代谢，同时在杀菌的。所以必须把这两个

36、因素联合起来加以考虑，就是最近几年所提倡的抗菌药物药代动力学和药效学的一个联合研究的问题。（一）时间依赖性与浓度依赖性抗菌药物有些药物的杀菌浓度是需要很高的，而有些是不需要很高的。在上图上我们可以发现，第一、是妥布霉素，是氨基糖甙类的；第二个是环丙沙星，喹诺酮类；第三是替卡西林，是青霉素或者内酰胺类。它们的杀菌曲线不一样，前面两个随着给药浓度高，杀菌曲线越来越陡，说明杀菌越来越快；而第三个替卡西林，随着浓度增加抗菌的效果越强，但是从浅蓝色到深蓝色到粉红这条线基本上是重叠的，也就是说到这个时候再增加浓度是没有效的。因此，就是从这个研究我们就把抗菌药分成两大类，前面两个杀菌和浓度有关的叫浓度依赖性

37、的抗菌药，而后面的跟浓度没有关系的抗菌药叫浓度非依赖性的抗菌药，或者叫做时间依赖性的抗菌药。（2） 抗生素的PK/PD参数由于抗菌行为，在体内的过程跟时间或者是跟浓度有关系，我们发现，不同的参数来反应的治疗效果是不一样的。对于浓度依赖性的药物，需要一个比较高的血药浓度，而对于浓度非依赖性的需要一个比较长的维持在一定浓度的时间，也就是TMIC。药物浓度维持在最小浓度上的时间长短与治疗效果有关。目前，喹诺酮类药物取得比较好的治疗效果，它的一个重要参数是血药峰浓度或是体内药物浓度AUC，就是这张图蓝色的曲线和下面横轴构成的三角形，它代表药物在体内的量和时间的多少，叫AUC曲线下面积和MIC的比值和治

38、疗效果的关系。100以上可以获得80%的治疗效果，100以下治疗效果就很差。这些药物除了喹诺酮类药物以外还有氨基甙类药物，还有包括阿奇霉素啊、四环素、万古霉素也是需要AUC和MIC的比值在100以上。这些药物可以采用每天的给药剂量，一次性的给予。就是说每天400毫克，不需要分成200毫克给，只需要给1次就可以，体内总量够了，治疗效果就够了。而浓度非依赖性的或者是时间依赖性的，治疗效果就必须有个参数叫做T MSC。所谓TMSC就是，进入体内以后，血药浓度要超过可以抑制细菌的MIC（最小抑菌浓度），这个时间越长越好，但是不可能100%的长。一般达什么情况比较好呢？现在研究看来，这个时间就是给药间隙

39、的40%。比如说每天给药1次，那么40的话是9.6个小时，给药1次以后血药浓度应该维持在MIC以上应该接近10个小时，就可以取得治疗效果。太短比如说5个小时，4个小时就不行。这就回答了前面讲到的青霉素为什么要多次给予，不能每天给药1次的道理。这类药物呢包括青霉素、头孢菌素还有红霉素、克拉霉素等等。这种药物就要分次给予，静脉持续的滴注是最好的。而不要每天的药一次给予，治疗效果很差。举个简单的例子比如说现在是两个运动员，一个是跑百米的运动员，一个是跑长跑的运动员。浓度依赖性有点像那个百米运动员，他需要一个爆发力，像高浓度这种治疗效果；而时间依赖性的就有点像马拉松运动员，它需要耐力，要持续发挥效果，

40、要坚持一段时间才能达到效果，这就是我们说的时间依赖性和浓度依赖性。具体再细分的话，又可以分为三类，如下图所示：课程小结：对于临床工作者，从药物效应动力学和药物代谢动力学两方面来掌握抗生素合理使用是非常关键的。在药效学方面我们关心抗生素的作用机制、细菌对药物的敏感性、抗菌谱特征、抗生素联合使用等；在药动学方面我们关心抗生素半衰期、抗生素的组织分布，生物利用度与临床疗效的关系等。对这些方面的学习和掌握目的是合理用药，保证患者用药安全。 北京大学临床药理研究所 北京大学第一医院抗感染科 肖永红 写在课前的话 抗菌药物是临床应用最为广泛的一类药物，但抗菌药物不合理应用已经给患者甚至全社会造成了不可挽回

41、的损失。我国是抗菌药物不合理应用较为严重的国家，具有关部门的统计，我国每年由于药品使用不当药品不良反应造成的死亡人数在2050万人，而其中抗菌药物占40%。因此实现抗菌药物的合理使用刻不容缓，了解并能在临床实践中注意常用抗菌药物的一些特殊问题，是每个医疗卫生工作者的职责，具有重要意义。目前，我国临床使用抗菌药物约有二十类，具体品种有160个左右，产品达几千个。其中，每一大类药物之间有自己特别相同的地方，也有它和其他药物要注意的特殊问题，鉴于此，为了保证各类药物的合理应用，本节课介绍一些具体抗菌药物的特殊问题。思考：针对-内酰胺类抗菌药被广泛应用的情况，目前国内不少企业都热衷于开发头孢菌素、青霉

42、素和-内酰胺酶抑制剂的复方制剂作为新药销售，从药物配伍学和各类不同药物的特性的角度分析，这种做法科学吗？应该如何应对？（一）-内酰胺类抗菌药物化学结构目前，在国内临床实验中使用最多的抗菌药物为-内酰胺类，该类药物由于具有双环的内酰胺结构（如图，右边为一六元环，左边为一四元环），而被称为-内酰胺抗菌药物，包括从最开始的青霉素到后面的碳青霉素以及一些不典型的-内酰胺类抗菌药物。 自从青霉素被发现以来，-内酰胺药物的结构已经得到了广泛的发展（如下图），以下针对其结构特征介绍其中的一些代表药物。下图中从第一排开始，第一个是青霉素类的氨苄青霉素；第二个，为头孢菌素类的代表药物头孢噻肟，为第三代头孢菌素，

43、它和青霉素的区别，在于它是由一个四元环和一个六元含硫杂环并列组成；第三个被称为碳青霉烯，它和青霉素很相似，但其辅助环为五元环，且其上的杂原子非硫原子而是碳原子，下面环中有个烯键，所以叫碳青霉烯。下图中第二排，是一个单环类的上面用氨取代的卡芦莫南，它只有四元环结构，没有边上的辅助环，所以它是单环类结构；第二排的第二个则是-内酰胺酶抑制剂舒巴坦，它和青霉素结构很相似，是在发挥自杀性功能后和-内酰胺酶结合，使酶失效。下图中第三排，第一个叫拉氧头孢，是一个头孢菌素，但六元环的硫原子替换为氧原子，为头孢烯类结构；第二个跟青霉素结构很相似，但由于有个烯键而被称为青霉烯；最后一个是头孢菌素，但是它将硫原子换

44、为碳原子，所以叫碳头孢烯。这下面三个种类比较少，上面五个临床用得比较多的。（二）青霉素青霉素在我国生产运用的比较广泛，特别是在基层医院。-青霉素、普通青霉素、氨苄青霉素、哌拉西林等等。但是它种类繁多，也各有特色，如：青霉素是窄谱药，只对阳性菌或厌氧菌有效；阿莫西林是广谱类青霉素，对阴性菌也有效；哌拉西林对于铜绿假单胞菌有效，它的广谱抗菌更广一点。（三）头孢菌素以下将重点讨论头孢菌素，头孢菌素从第一代的头孢菌素发展到现在的第四代头孢菌素，临床所用的品种有二三十个。尤其是在我国把一些国外比较老的药物又重新开发出来使用，使得该类药物在临床上的品种比较繁多。通常的一个概念是头孢菌素一代比一代强，即认为

45、第一代最差，第四代是最好的，这种观念在很多医生中都存在。具体是不是这样的？回答是否定的。头孢菌素从第一代、第二、第三、第四代是一个逐步发展的过程（如下表）。 （1）第一代头孢菌素的抗阳菌性活性到现在为止还是头孢菌素中间最强的，特别是抗葡萄球菌最强的药物，如头孢唑啉比第二代的头孢呋辛、第三代、第三四药物的抗葡萄球菌的能力要强，但是对阴性菌抗菌活性比较弱，仅对大肠、或是一些变形杆菌有效。（2）第二代药物，在此基础上有所改进，抗阴菌的活性增强，但抗阳性菌的活性有所减弱。（3）第三代主要是抗阴性菌活性为主，部分的药物对于铜绿假单胞也有效，如头孢他啶、头孢磺啶都是对绿脓杆菌有效。（4）第四代则保持了抗阴

46、性菌强大活性的特征，对阳性菌的活性也有所增加，但其抗葡萄菌的活性还是不如第一代头孢菌素。因此在临床上，需要根据各自的特点加以选择，而不能一概而论，第一代不如第二代，第二代不如第三代。这一问题是必须要加以重视的。4.复方制剂现在国内存在一个现象，一些企业热衷于开发头孢菌素、青霉素和-内酰胺酶抑制剂的复方制剂作为新药销售。这从药品企业的开发来讲是可以理解的，首先，因为我国药品企业开发药物能力是比较弱的，不太可能开发出很新的药物。第二，有时候因为一些专利等问题，要想办法开发所谓的新药，就做复方制剂。因此，在临床上和国外比较，我们的复方制剂远远多于国外。国外真正临床上使用的复方制剂，大约只有有五种，如

47、阿莫西林和克拉维酸、替卡西林和克拉维酸、氨苄西林和舒巴坦、哌拉西林和他唑巴坦还有头孢哌酮和舒巴坦，它们在国外是广泛使用的，但有些产品在美国也没有上市。但我国的产品，除了现有复方制剂，还有不同比例制剂的配伍，品种比较多。其中就存在一些问题，是不是所有的复方配伍都非常有道理。在这个配伍过程中，我们缺乏深入的了解。比如，当某两个药物制成复方时，它们的药代动力学是不是具有很好的一致性；任意一个头孢噻肟加上舒巴坦，进入体内后是不是具有相同的代谢通路、排泄通路和组织浓度的配比。其次，药物之间是否存在相互作用，包括在体外、体内的药物相互作用。还有，我们加的酶抑制药物是为了抑制细菌产生超广谱-内酰胺酶，但现在

48、来看，有些第一代、第二代头孢菌素也加-内酰酶抑制剂做成复方，这合适吗？显然是不对的。因为第一代、第二代头孢菌素主要是针对阳性菌，以包括葡萄球菌在内的一些细菌作为目标，而这些细菌产生的酶是普通的-内酰酶，而不是超广谱的-内酰酶，因此这些头孢菌素类本身都是非常稳定的，不需要加-内酰酶抑制剂，只有阴性菌产生超广谱酶，才需要酶抑制剂去抑制它。所以，这些只针对阳性菌的药物加酶抑制剂治疗显然是不具有价值的。除此以外，我们对于复方制剂还缺乏充分的动物的研究、体外的研究、安全性的研究，临床研究也是非常肤浅的。所以我国不是说不能去开发复方制剂，但是开发任何药物，都要有严格的科学依据。更有甚者，把这种酶抑制剂作为

49、一个药物来卖，这是完全不合理的。比如有的企业将舒巴坦作为一个药物销售，说明书中介绍：对所有的感染都是有效；但在最后面说：必须要加其他抗菌药。这就是一件很可笑的事情。所以，这就要求我们既要是医生，还要会懂药。企业开发出来新药，国家也必须要进行严格的科学评估，这是我们应该注意的问题。思考：氨基糖苷类抗菌药在临床中有着较广泛的应用，但由于其具有较大的肾毒性、耳毒性，因此造成了部分临床医师在使用此药时的相对局限，针对该类药物的作用特点，为了保证药物的疗效且尽可能减小其毒副作用，应该采取何种给药措施？原因何在？第二类药物是氨基糖苷类药物，由于比较担心耳毒性、肾毒性等，临床中氨基糖苷类药物的使用相对有限。

50、但实际上这种药在某种情况下还是有自己市场的，因为它是一个水溶性较好的药物，所以常常作为水针销售，它稳定性也较好。但肠道一般不吸收，必须通过注射途径给药。它的抗菌谱主要是针对葡萄球菌、肠杆菌还有铜绿假单胞菌及分支杆菌。另外这个药最大的特点就是有一定的肾脏、耳的毒性，这是我们需要加以重视的。（一）氨基糖苷类抗菌药物治疗窗在应用过程中，通常需要考虑到氨基糖苷类药物的治疗窗。众所周知，所谓的治疗窗就是它的治疗浓度到它引起毒性的浓度之间的范围。有效浓度和毒性浓度之间的差别不太大时，窗口比较窄，这个时候易引起毒性。所以临床上面，我们就像掌握一架天平一样，怎么样把握它的血药峰浓度不能太高也不能太低，所以临床

51、上，常常需要监测血药浓度，或者是根据监测情况调整剂量，尽量避免过高的血药峰浓度（毒副反应）、维持一定的血药谷浓度（疗效）。（二）氨基糖苷类抗菌药物特征 通过国外的一些研究，包括前面提到过的有关氨基糖苷类药物PK/PD（或PK/TD）的研究，结果证明，该类药物具有以下几个特点：（1）浓度依赖型抗生素氨基糖苷类药物是一个浓度依赖型药，浓度越高，治疗效果越好。如果将药物分成小剂量给药，浓度就不可能很高，这时候治疗效果就不太理想。因此，这种情况下，它的抗菌行为和采取的用药方式是矛盾的。（2）抗生素后效应这个药物有明确的抗生素后效应，比如每天给药1次，间歇24小时，但间歇期间，即使体内抗菌药物全部排泄掉

52、了，抗菌药发挥的抗菌效果还得持续一段时间。也就是说，体内没有抗菌药物，它的后效应还可以持续一段时间。值得注意的是，这种抗生素后效应与细菌种类、药物浓度、暴露时间及抗生素活性等有密切关系，一般为24小时。（3）细菌适应性耐药很多细菌，尤其是阴性的细菌、杆菌，当它和氨基糖苷类药接触后就会发生改变，这叫适应性耐药，下一次再给同种药时，可能就不敏感。这主要是因为氨基糖苷类药物需要通过细胞的外层结构进入到细胞内，这一过程通常是需要与镁离子结合，通过脂多糖类结构，形成一个通道。当氨基糖苷类药物进去后，通道关闭。所以反复刺激的话，这个门始终是关上的，就没有抗菌活性；即当第一拨控制药进去以后，门就关上了，门关

53、上以后要隔段时间重新打开。所以间歇比较短的话，反复的打开，不停地关门，就是不停地耐药过程，治疗效果很受影响。从这一点看，也应该是进行长间歇给药，比如一天给药一次。（三）氨基糖苷类抗菌药物的肾毒性通过毒性研究发现，它的肾损害机制主要是由于氨基糖苷药物吸收到了肾脏的上皮细胞，破坏了上皮细胞的结构，最后导致肾毒性产生，具体包括溶酶体机制和溶酶体外机制。它的肾毒性和耳毒性和它的峰浓度没有关系，而是与它的谷浓度有关。就是说，这个药物如果说持续在一个相对高浓度下，肾的上皮细胞吸收氨基糖苷药物比较多，如果很快下降到一个低浓度的话，它和药物接触比较短，细胞吸收药物的量就比较少，因此毒性也比较少。为了减少氨基糖

54、苷类药物的肾毒性，通常可行的办法包括：减少药物在细胞内积聚或增加排出；减少对溶酶体酯酶的抑制作用； 保护肾小管； 保护肾血管和肾小球；促进小管增生等。综合以上，从毒理和药的动力研究来看，该类药物也适合每天少吃、间歇比较长的给药方式。下图所示为氨基糖苷类给药方式与肾脏对药物摄取关系。如果把氨基糖苷类药物每天分成3次给药，就是下面紫红色的这条曲线。它的药物浓度始终维持在相对比较高的状态，时间比较长。而相反，如果一次性给药的情况，如途中的绿线所示，它浓度非常高，但是随着时间的推移，药物浓度逐渐下降，后面时间的药物浓度就比较低。同时，研究发现，肾小管上皮细胞吸收氨基糖苷药物有饱和性，例如，如通过细胞膜

55、吸收氨基糖苷药物，当浓度超过一定程度，不会增加它的吸收量。比如下图中深红色的线作为饱和量，当低浓度给药方式时，它始终处于饱和量，这个时候吸收比较多。而相反，如果一次给药，就是绿色的曲线，它前段时间是饱和量吸收的，但后一段时间吸收就少了。因此，总体来讲，通过第二个给药方式，它在细胞内的药物量就低得多，毒性显然会低一些。（四）氨基糖苷类长间歇给药除了前面理论的研究、动物的研究以及实验室研究以外，从临床看，把氨基糖苷药物每天给药一次或多次给药进行比较分析（如下表），最后得到一个结果：从相对治愈机会、临床治愈比例、相对失败危险，细菌治愈比例和相对细菌学清除的情况来看，应该来说每天给药一次的情况，在一些

56、指标方面优于每天多次给药。例如，临床治愈的比例，长间隙给药比多次给药要好，P值是非常小，统计学差异非常明显。另外一方面，大家可能比较关心的是毒性方面。比如说肾毒性的比例，两个在P值上面没什么区别。但是，相对于危险性应该说多次给药高于单次给药。耳毒性的情况没什么太大的区别，并不是说剂量大了，它对耳的毒性高。分析指标结果P值相对治愈机会1.03(0.996-1.06) 临床治愈率比较 1041/1162(89.5%) VS 929/1097(84.7%)0.001相对失败危险0.85(0.57-1.21)0.32细菌治愈率比较84.9%VS81.4%0.027相对细菌学治愈1.02(0.99-1.

57、05) 肾毒性率73/1617(4.5%)vs86/1564(5.5%)0.2肾毒相对危险0.74(0.54-1)0.05耳毒性率28/674(4.2%)vs34/636(5.3%)0.31耳毒相对危险1.09(0.68-1.75) 注：均为每日一次给药与多次给药比较, NJM,1998;51:1基于有关理论和临床的研究，抗菌药物氨基糖苷类是一个浓度依赖型抗菌药，需要保证高浓度。反复多次给药会出现适应性耐药，因此最好是长间隙给药，减少耐药的出现。第二，有明确的抗菌药后效应，就是抗菌药消除到体外后，已经发挥了的抗菌性活性还会持有一段时间。第三，动物实验、人体实验表明，大剂量、长间隙给药并不增加它的毒性。因此，研究者提出，氨基糖苷类药物每天给药一次，once daily，可以提高疗效不增加副反应。另外，从药物经济学与患者依从性来讲，每天给药一次也应该是优于每天多次给药的。虽然这些研究成果都是源自国外的研究，但它的实验室研