新生儿胆红素脑病

1、新生儿胆红素脑病(核黄疸)2009-07-18 22:45:04目前，很多家长不愿意在孩子出生后黄疸恶化时接受治疗，这给我们的医生治疗带来了一定的困难，因为如果黄疸持续存在，会对大脑造成损害。新生儿胆红素脑病是一种对大脑有严重影响的疾病。如果不尽快治疗，可能会发生脑性瘫痪。早在1904年，施莫勒就对一名死于严重黄疸的新生儿进行了尸检，发现其大脑基底核呈黄色，首次被命名为核性黄疸。这种黄色染料通过分析确定为未结合胆红素。它能导致神经细胞的毒性病变，因此也被称为“胆红素脑病”。【发病机制】胆红素脑病患儿的整个中枢神经系统均有胆红素浸润，但不同部位疾病的严重程度不同。最明显的地方是大脑的基底核，为亮

2、黄色或深黄色；其他部位如海马沟、视丘、下踝核、苍白球、壳核、顶核、尾状核、室核、小脑小叶和脊髓前角为淡黄色；小脑、延髓和大脑半球的白质和灰质也受到影响，但较轻。病变部位的选择性可能与神经细胞酶系统的成熟有关。未结合胆红素(UCB)对脑细胞有毒性作用。它对生理学上最活跃的神经细胞有最大的影响。因此，这类细胞的能量代谢较大。基底神经节的神经细胞在新生儿期的生理生化代谢中最为活跃。氧气消耗和能量需求是最大的，所以基底核是最脆弱的。游离胆红素抑制脑组织中氧的利用并影响细胞氧化。胆红素进入脑细胞后，可能会断开脑细胞线粒体氧化的耦合效应(解偶联效应)，从而抑制脑细胞的能量产生，损伤脑细胞。显微镜下最明显的

3、病理变化是神经元线粒体肿胀和苍白。(1)新生儿临床状况与血清胆红素水平不一致。胆红素对神经细胞有毒性作用。它通过血脑屏障作用于脑细胞，可导致脑损伤和中毒性脑病。余慧敏等人在对一组高未结合高胆红素血症新生儿的随访研究中发现，除了重度高胆红素血症外，轻、中度高胆红素血症还会对新生儿产生持续性神经毒性，导致神经系统发育异常。近年来，Levine等人发现，纯高胆红素血症不会对健康新生儿造成核性黄疸，除非新生儿处于窒息状态，特别是在某些病理状态下，如未成熟婴儿或低出生体重婴儿、母婴血型(Rh，AB0)不相容的溶血性疾病、败血症、低血糖或高张力、高碳酸血症、低氧血症等。血脑屏障开放，含游离胆红素的白蛋白结

4、合胆红素复合物大量进入脑组织，与脑细胞膜上的极性基团(神经节苷脂、鞘磷脂)结合，最终在处于饱和状态的脑细胞膜上积累和沉积，导致典型的核黄疸。临床上，总胆红素和未结合胆红素水平被用作指导新生儿高胆红素血症防治的危险因素，但其敏感性不可靠。多数学者认为母婴血型、库姆斯试验等相同的免疫溶血指征应作为脐带血常规检测项目；免疫溶血阳性指征的新生儿是胆红素脑病的高危对象，应密切观察并及早干预。当血清胆红素达到222.3mol/L(13mg/dl)时，应进行光疗，当血清胆红素达到307.8mol/L(18mg/dl)时，应考虑输血。但是，对于没有免疫溶血迹象的足月新生儿，如果没有足黄染色或黄疸逐渐加深，则没

5、有。一旦足黄，血清胆红素高于256.5mol/L(15mg/dl)，母乳喂养可适当停止。当血清胆红素高于307.8mol/L(18mg/dl)时，可考虑光疗。只有当血清胆红素为427.5微克/升(25毫克/分升)时，才有必要考虑换血。一些国外学者认为，在相同的胆红素水平下，早产儿和足月儿患胆红素脑病的风险有很大不同。因此，两者应有不同的干预标准；对于血清总胆红素高于256.5mol/L(15mg/dl)的高危早产儿，应进行光疗。当血清总胆红素超过307.8mol/L(18mg/dl)时，应考虑换血。(2)胆红素结合状态和游离胆红素水平血清胆红素包括：未结合胆红素：未结合葡萄糖醛酸的胆红素；结合

6、胆红素：含单葡糖醛酸结合胆红素和双葡糖醛酸结合胆红素。血浆中未结合胆红素主要以白蛋白结合胆红素(AB2-)的形式存在，只有一小部分以游离胆红素的形式存在。游离胆红素包括二价阴离子(B2-)，一价阴离子(BH)和胆红素酸(BH2)。体内AB2-、六六六和六六六之间存在动态平衡，这种动态平衡的运动方向与自身蛋白水平、未结合胆红素、白蛋白-胆红素结合力和H水平有关。白蛋白与胆红素的结合力降低时(如低出生体重儿、低氧血症、低血容量、骨质增生、高热、高碳酸血症等)。)，或者当白蛋白和胆红素之间的结合力降低时(如游离脂肪酸、水杨酸、磺胺类、头孢菌素和呋塞米等的增加。)，白蛋白和胆红素之间的结合力会受到影响

7、，导致体内游离胆红素水平升高。国外一些学者认为沸腾游离糖红 20.0 mol/L (1.17 mg/dl)是胆红素脑病的临界风险。一些学者发现白蛋白可以在体外细胞培养中保护脑细胞免受胆红素的毒性作用。游离胆红素可以与脑细胞连接，聚集并通过生物膜，造成细胞损伤。因此，从理论上讲，游离胆红素水平是胆红素毒性最直接、最敏感的指标。然而，几乎不可能检测到与自身蛋白无关的胆红素。虽然过氧化物酶氧化法在理论上可以用于检测游离胆红素，但其在临床应用中的准确性和可靠性有待进一步验证。血浆白蛋白和胆红素的结合可以降低胆红素对神经细胞的毒性，因此胆红素/白蛋白的比值(B/A)已成为评价胆红素毒性的一个危险因素。因

8、为每个白蛋白分子具有高亲和力和两个低亲和力胆红素结合位点；当b/a 1，部分胆红素与白蛋白之间的联系松散；B/A3 .部分胆红素分解成游离胆红素。B/A=1相当于8.5毫克胆红素/微克白蛋白。在身体里。由于内源性竞争性结合物的存在，实际上足月新生儿每摩尔白蛋白只能结合0.5 1.0摩尔胆红素，而早产儿和低出生体重儿则更低。因此，在B/A 1时，游离胆红素的量增加，并易于与神经细胞连接。一些国外学者认为胆红素以BH2的形式沉积在细胞中。BH2沉积量可用胆红素毒性指数(IBT)表示。根据AB2- 2H动态平衡常数A=BH2，K=10-15.5，IBT=对数ab2-/A-2ph 15.5；AB2-类

9、似于未连接的胆红素浓度，a储备白蛋白是具有游离高亲和力胆红素结合位点的白蛋白，其量可通过MADDS方法测定。IBT依赖于ph依赖的胆红素溶解度和游离胆红素浓度之间的关系，以及B2BHBH2；在酸性条件下；BH2具有内部氢键和外部疏水基团。溶解度低；在碱性条件下，BH2BH B2-，B2-，是一个具有高溶解度的外亲水基团。如果溶解度大于游离胆红素浓度(IBT为负)，BH2不易沉积在细胞膜上；如果溶解度低于游离胆红素浓度(IBT为正)，BH2容易沉积在细胞膜上。(3)血脑屏障功能状态与脑胆红素水平中枢神经系统有三个屏障：血脑脊液屏障，存在于血管内皮细胞上皮、基底膜和脉络丛中；室管膜和脑表面存在脑脊

10、液-脑屏障、软膜和其他胶质膜；血脑屏障存在于脑的毛细血管内皮细胞、基底膜和神经胶质膜中。习惯上称上述三种障碍为血脑屏障。脑毛细血管内皮细胞之间联系紧密，比体毛细血管内皮细胞紧密得多。它几乎封闭了细胞间隙，限制了溶质分子的扩散，并在细胞两侧建立了浓度梯度。当毛细血管压力突然升高，或高渗毛细血管内皮细胞收缩时，内皮细胞间隙变宽，通透性增加。另一方面，在脑毛细血管和微静脉的起始段有一层约70 100 nm的基膜层，紧紧包裹在这些小血管周围，并附着在血管周围的胶质细胞的末端部分，在毛细血管周围没有留下间隙，起着屏障的作用。血脑屏障的生理意义在于维持中枢神经系统的恒定环境，血脑之间的物质交换取决于血脑屏

11、障的功能状态。胆红素脑病的发生取决于脑中胆红素的水平，它不仅与血浆中胆红素的浓度有关，还取决于血脑屏障的功能状态。当血脑屏障功能完善时，血浆中的游离胆红素可以以B2- BH- BH2- BH- B2-的形式通过血脑屏障，当局部脑血流量增加时，可促进游离胆红素通过血脑屏障。当血浆中游离胆红素增加时(如未结合胆红素增加，白蛋白减少，白蛋白-胆红素结合力降低等)。)，大脑中胆红素增加。在缺氧、脱水、高热、骨质增生、高碳酸血症和败血症等病理状态下，血脑屏障是开放的。此时，不仅游离胆红素，而且白蛋白结合胆红素复合物都可以通过血脑屏障。大脑中胆红素含量的快速增加很容易导致胆红素脑病。脑脊液中胆红素水平能更

12、好地反映血脑屏障的功能状态和脑中胆红素水平。正常足月新生儿脑脊液平均胆红素为(4.101.71)mol/L(0.240.10)mg/DL。未成熟儿、低出生体重儿、新生儿缺氧、酸中毒和败血症脑脊液中平均胆红素为(10.433.59)mol/(0.610.21)mg/dl。他们之间有显著的差异。血浆胆红素水平 342 mol/L (20 mg/dl)的高危新生儿脑脊液胆红素明显升高较为常见，血浆游离胆红素也明显升高(44.700.18)mol/L，过氧化物酶法，且多数伴有胆红素脑病症状。(4)脑细胞功能状态和能量代谢水平胆红素对神经细胞有毒性作用。国外一些学者发现胆红素可以抑制神经细胞膜的生物功能

13、，减少细胞内核酸和核蛋白的合成，影响线粒体的氧化活性和能量代谢。一些学者发现胆红素减弱了神经末梢突触膜的去极化反应，减少了多巴胺的合成和释放以及冷氢酸的摄取。细胞膜上钠钾三磷酸腺苷酶、钙镁三磷酸腺苷酶、蛋白辅酶a和碳的活性受到抑制，细胞内核酸和蛋白的合成受到阻碍。这些毒性作用与神经细胞暴露于一定浓度胆红素的时间有关。较短的暴露时间可以通过相同量的摩尔白蛋白来校正这些抑制作用，但是较长的暴露时间将使得难以逆转它们的抑制作用。国外一些学者在体内试验中发现，胆红素可以抑制脑细胞的能量代谢水平，降低脑中的电活动(包括低振幅的脑电图和延长的传导时间)，降低磷酸肌酸和三磷酸腺苷的含量，以及脑中腺苷酸的能量

14、负荷。此外，脑细胞内能量代谢和脑电图的变化与眼睛内胆红素的浓度一致。胆红素能阻断脑细胞膜电位传导，影响脑细胞功能状态，降低脑细胞能量代谢水平。检测高胆红素血症新生儿的脑电图改变、与脑核相关的感觉和行为改变以及脑能量代谢水平，可以直接反映胆红素对脑损伤的程度。脑干听觉通道对胆红素毒性特别敏感。流行病学研究表明，新生儿高胆红素血症与中枢感觉传导障碍性耳聋高度相关。动物实验和新生儿临床研究表明，高胆红素血症可显著影响脑干听觉诱发电位(BAEP)，导致中枢传导时间延长(1 V峰间期延长)；如果及时采取干预措施降低血浆胆红素和游离胆红素水平，BAEP异常可以逆转。BAEP检测是评价胆红素神经毒性的一种简

15、单、准确、可靠的方法。脑干听觉通路(脑神经)在解剖位置上接近脑干哭泣控制神经元(脑神经和)的复合体。胆红素会引起哭泣的特征性变化。早期文献将胆红素脑病的哭喊描述为高音哭喊。今后，一些学者用频谱法测量了100例健康新生儿出生后第一天疼痛引起的哭闹参数，并以高胆红素血症新生儿的哭闹特征作为对照进行了研究。结果，最大间距增加，分叉和双头增加，分叉的出现与异常的神经行为高度相关。计算机分析哭闹声频谱：哭闹声分量反映声门下气道的压力和神经控制水平；哭泣的基本频率反映了声门紧张；哭闹的高频共振频率(F1，F2)反映了声门上气道的神经控制水平。高胆红素血症新生儿的哭闹声成分、基频和高频共振频率Fl与BAEP

16、传导时间和血清胆红素呈正相关，分析高胆红素血症新生儿的哭闹变化可用于评估胆红素神经毒性。胆红素的毒性还可引起脑干视觉诱发电位的变化，延长潜伏期，降低波幅。前者与高胆红素血症患儿的死亡率有显著相关性，而后者与死亡率无明显相关性。国内部分学者测量了一组高胆红素血症新生儿的脑干视觉诱发电位，并根据年龄和黄疸程度与对照组进行了比较。发现脑干视觉诱发电位的变化与血胆红素浓度有关。当血清总胆红素浓度大于256mol/L(15mg/dl)时，视觉诱发电位P1波潜伏期延长，其变化仍受胎儿成熟度、年龄、窒息等因素的影响。近年来，31P核磁共振波谱仪(31P-NMRspectroscope)已被用于检测人体组织的

17、酸碱度和能量代谢水平。与胆红素脑病动物模型的31P-核磁共振波谱相比，Pcr峰和Pr峰分别指示磷酸肌酸和无机磷的含量。Pcr/Pr能灵敏地反映血脑屏障开放前后脑能量代谢的变化。胆红素的神经毒性包括形成依赖于酸碱度的胆红素/生物膜复合物和降低脑细胞的能量代谢水平。因此，利用31P-核磁共振波谱评价胆红素毒性相关脑区的能量变化，研究各种相关因素(包括酸碱度)和干预措施对脑能量代谢的可逆作用，值得进一步探讨。胆红素在脑外周部分的沉积量不同，在脑干的沉积量最高。在大脑皮层的浦肯野细胞水平；基底核后面是海马锥体细胞颗粒层。胆红素在大脑不同部位的沉积受多种因素影响：由胆红素的分子结构特征决定，胆红素是一种极性化合物，易与神经细胞膜的极性基团结合沉积；胆红素在脑中的局部沉积与局部脑血流量和血流速度平行并呈正相关。(5)胆红素的神经毒性机制胆红素损伤脑细胞的确切机制尚未得到证实。早在20世纪50年代，国外一些学者就发现当胆红素浓度达到300mol/L时，几乎完全抑制了小鼠肝线粒体的磷酸化，部分抑制了生物氧化。在脑细