2015年SABCS研究进展-早期乳腺癌

1、2015 SABCS 早期乳腺癌研究进展,2015 SABCS 研究进展,早期乳腺癌,手术治疗进展 保乳手术中的切缘宽度和二次切除 化疗进展 辅助卡培他滨治疗新辅助化疗后HER2阴性病理学残留浸润性乳腺癌的III期研究 DBCG77B：绝经前Luminal A型高危乳腺癌患者未从化疗中获益 内分泌治疗进展 FACE：比较来曲唑与阿那曲唑辅助治疗绝经后激素受体阳性淋巴结阳性早期乳腺癌的随机III期研究的最终疗效与安全性结果 阿那曲唑对比三苯氧胺在绝经后DCIS的患者中控制局部区域及对侧乳腺癌复发的研究（IBIS-II DCIS） 阿那曲唑对比他莫西芬用于乳房肿块切除术+放疗后，绝经后DCIS患者

2、随机、双盲III期临床研究（NSABP B-35）：患者报告结局 Palbociclib联合阿那曲唑用于临床2或3期 雌激素受体阳性、HER2阴性 (ER+HER2-) 乳腺癌(BC)新辅助治疗的临床II期试验 GnRHa同步化疗改善年轻乳腺癌患者新辅助化疗的疗效 高危绝经期前乳腺癌患者术后采用卵巢抑制治疗后的10年随访研究 观察辅助化疗结束后接受他莫昔芬治疗的绝经前患者的FSH，血清雌激素水平和月经状况的改变过程：ASTRRA的一项研究报告 一项关于激素受体阳性的绝经期前乳腺癌患者卵巢功能抑制治疗疗程的回顾性研究 在乳腺癌化疗期间提供卵巢保护的GnRHa的抗肿瘤作用 靶向治疗进展： HER2

3、阳性早期乳腺癌含曲妥珠单抗方案辅助化疗后使用来那替尼：期随机、安慰剂对照、双盲试验(ExteNET)3年结果 其他 辅助地诺单抗对DFS的影响：ABCSG-18研究3,425例绝经后患者分析结果,S2-01保乳手术中的切缘宽度和二次切除Importance of margin width and re-excision in breast conserving treatment of early breast cancer; a Danish Breast Cancer Cooperative Group study of 11,900 women,仅供医疗专业人士参考 审批号/有效期至：,

4、A. Bodilsen et al presented at 2015 SABCS,研究目的,1、探讨切缘宽度与同侧乳腺癌复发（IBTR）的关系 2、确定二次切除后与残留病灶有关的因素 3、通过基于全国人口的队列研究，探讨二次切除对IBTR的影响,A。Bodilsen, et al. SABCS2015; Abstract S2-01.,研究设计,总共入组N=11900 入组时间：2000-2009年 中位随访时间：4.9年 年龄18-75 保乳手术 单侧侵润性乳腺癌 之前无癌症 依据丹麦乳腺癌协作组指南，所有病人接受全乳放疗+系统性辅助治疗,A。Bodilsen, et al. SABCS2

5、015; Abstract S2-01.,研究结果,切缘宽度IBTR,IBTR累积风险：5y-2.4%，9y-5.9%,A。Bodilsen, et al. SABCS2015; Abstract S2-01.,研究结果,调整分析（1）,A. Bodilsen, et al. SABCS2015; Abstract S2-01.,研究结果,调整分析（2）,A。Bodilsen, et al. SABCS2015; Abstract S2-01.,研究结果,二次切除,总计： 二次切除：11%，乳房切除：6%,A. Bodilsen, et al. SABCS2015; Abstract S2-0

6、1.,研究结果,二次切除IBTR,20%的病人在二次切除组织中有残留病灶，其中：23%为浸润性癌，63%为DCIS，14%为DCIS+浸润性癌,A。Bodilsen, et al. SABCS2015; Abstract S2-01.,二次切除后有残留病灶会增加IBTR的风险，无论残留病灶是侵润性癌还是DCIS,研究结果,OS,一次手术或二次手术，有或没有残留病灶，各组OS无差异,A。Bodilsen, et al. SABCS2015; Abstract S2-01.,研究结论,最终为切缘阳性会增加IBTR风险 更广的阴性切缘（1mm）不会减少IBTR的风险 IBTR风险的增加与二次切除后有

7、残留病灶相关 二次手术不会影响OS,A。Bodilsen, et al. SABCS2015; Abstract S2-01.,S1-07辅助卡培他滨治疗新辅助化疗后HER2阴性病理学残留浸润性乳腺癌的III期研究(CREATE-X/JBCRG-04) Capecitabine for REsidual cancer as Adjuvant ThErapy,Lee SJ, et al. SABCS 2015 S1-07.,CREATE-X：研究背景,NAC的标准方案包括蒽环类和紫杉类 新辅助化疗后的病人如有病理学残留的浸润性病灶，会有较高的复发风险 尚不清楚新辅助化疗之后进行辅助化疗是否可以延

8、长生存 CREATE-X是一个多中心，开放、随机、III期临床研究，旨在评估新辅助化疗之后有病理学残留浸润性病灶（non-pCR/n+）的患者使用卡培他滨辅助化疗的有效性,Lee SJ, et al. SABCS 2015 S1-07.,CREATE-X：研究设计,Lee SJ, et al. SABCS 2015 S1-07.,统计学与关键入组标准,Lee SJ, et al. SABCS 2015 S1-07.,基线患者与肿瘤特征,Lee SJ, et al. SABCS 2015 S1-07.,卡培他滨依从性与安全性,Lee SJ, et al. SABCS 2015 S1-07.,*R

9、DI=相对剂量水平,卡培他滨组发生率显著更高：中性粒细胞减少 (P0.001)，腹泻 (P=0.004) 卡培他滨组所有级别不良事件发生率显著更高：白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、AST/ALT升高、总胆红素减少、食欲减退、腹泻、口腔炎、乏力,研究结果-DFS,Lee SJ, et al. SABCS 2015 S1-07.,研究结果：DFS亚组分析,Lee SJ, et al. SABCS 2015 S1-07.,研究结果：OS,Lee SJ, et al. SABCS 2015 S1-07.,CREATE-X：研究结论,对于HER2阴性乳腺癌，在包含蒽环类和/或紫杉类的新辅助

10、化疗后有病理证实残存疾病的患者，术后给予辅助卡培他滨治疗可显著性改善DFS 对于新辅助化疗后非病理完全缓解或淋巴结阳性的患者，术后给予辅助卡培他滨治疗可显著性改善OS 本研究获益与风险比支持在新辅助化疗后使用卡培他滨，但是哪些患者能够获益需要进一步研究 将开展成本-效益分析,Lee SJ, et al. SABCS 2015 S1-07.,S1-08DBCG77B：绝经前Luminal A型高危乳腺癌患者未从化疗中获益High risk premenopausal luminal A breast cancer patients derive no benefit from adjuvant

11、chemotherapy: results from DBCG77B randomized trialTorsten O. Nielson et al. presented at 2015,仅供医疗专业人士参考 审批号/有效期至：,DBCG77B研究：环磷酰胺，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶（CMF）；口服环磷酰胺；左旋咪唑；或无辅助治疗用于高危绝经前乳腺癌 N=1146 （1977-1983年） T 5cm或淋巴结阳性 无论激素受体或HER2状态 治疗：乳房切除术+腋窝淋巴结清扫+放疗 试验分组： 两个非化疗组：对照组，左旋咪唑 两个化疗组：环磷酰胺，CMF（环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶）,高危Lumi

12、nalA型绝经前乳腺癌不能从辅助化疗中获益：DBCG77B研究结果,Ejlertsen B. et al. Cancer. 2010 May 1;116(9):2081-9.,Torsten O. Nielson et al. presented at 2015 SABCS Abstract S1-08,DBCG77B研究：无病生存（DFS）,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,Disease-Free Survival (%),Ejlertsen B. et al. Cancer. 2010 May 1;116(9):2081-9.,研究整体结果阳性： C组与CMF组均提高10年D

13、FS与25年OS,2015SABCS-S1-08：DBCG77B结果分析,研究假设：免疫组化Luminal A型乳腺癌不能从辅助化疗中获益,DBCG数据整理，组织重新免疫组化染色分型,Torsten O. Nielson et al. presented at 2015 SABCS Abstract S1-08,DBCG77B研究：不同亚型的预后,Torsten O. Nielson et al. presented at 2015 SABCS Abstract S1-08,Luminal A：10年DFS率61.3%，25年OS率39.4%,DBCG77B研究：不同亚型预测能力,不同亚型，是

14、否从化疗获益相同？,DFS, %,DFS, %,非Luminal A型 化疗 非Luminal A型 未化疗,Luminal A型 化疗 Luminal A型 未化疗,交互检验：p0.05,Torsten O. Nielson et al. presented at 2015 SABCS Abstract S1-08,探索性分析：非Luminal A亚型,对于Luminal B型及基底型，化疗获益，HER2型整体预后差,优点 研究为对比化疗与非化疗的随机三期临床研究 有确定的亚型定义 材料未被用于分类 预设的、独立的数据，随访时间长,研究结果,缺点 免疫组化法对亚型分析有效性有限（Ki57，基

15、底样） TMA研究：所有分析重新取材（卷轴基因分析） 既往研究：更高危的患者，无内分泌治疗，无抗HER2治疗，无蒽环及紫衫类 前瞻-回顾性设计,研究结论：Luminal A型乳腺癌患者未从化疗中获益,PD2-01FACE：比较来曲唑与阿那曲唑辅助治疗绝经后激素受体阳性淋巴结阳性早期乳腺癌的随机III期研究的最终疗效与安全性结果Randomized phase 3 trial of adjuvant letrozole versus anastrozole in postmenopausal patients with hormone receptor positive, node positi

16、ve early breast cancer: Final efficacy and safety results of the femara versus anastrozole clinical evaluation (Face) trial,OShaughnessy J, et al. Presented at SABCS 2015 PD2-01.,研究背景与目的,背景： 约80%乳腺癌患者为激素受体阳性 (HR+) AI为绝经后雌激素受体阳性晚期乳腺癌的里程碑 目前，2种非甾体芳香酶抑制剂批准用于临床：来曲唑与阿那曲唑，但是在辅助治疗中两种药物并无头对头研究 对比辅助来曲唑与阿那曲唑在

17、绝经后HR+淋巴结阳性早期乳腺癌临床研究：FACE 研究 (NCT00248170) 目的：来曲唑对比阿那曲唑辅助治疗HR+N+ EBC的优效性,OShaughnessy J, et al. SABCS 2015 PD2-01.,研究设计多中心、开放、随机、IIIb期研究,主要终点：DFS 次要终点：OS、安全性,DFS=从随机到浸润性BC复发时间 (局部，区域，对侧，或者远处)或到因任何事件死亡的时间 OS=从随机到因任何时间导致死亡的时间,OShaughnessy J, et al. SABCS 2015 PD2-01.,入组人群与统计学,人群 绝经后妇女HR+及淋巴结阳性(IIA/III

18、C期浸润性乳腺癌)入组 12 周完成手术或者随机入组前接受辅助化疗 FISH/IHC 评估HER2状态 不允许入组转移，进展或者对侧BC(包括导管肿瘤) 统计分析: 样本大小基于预估阿那曲唑5年DFS为76.5%及来曲唑为80.0%(3.5%差异) ，相应风险比为0.83效力:80%双侧显著性 0.05水平 基于预估5%会丢失随访，需要进行959 DFS事件分析，每组计划2000例入组 患者基于淋巴结状态 (1-3 / 4)及 HER2 (阳性 或 阴性) DFS的对比使用log-rank检验分层双侧 风险比使用Cox模型进行分层分析 风险比与95% CI 亚组分析使用非分层Cox模型,OSh

19、aughnessy J, et al. SABCS 2015 PD2-01.,FACE研究：基线特征,aITT人群(签署知情同意书并参与随机)(N=4136) b未纳入缺失肿瘤分期(n=1)和DCIS(n=15)患者,OShaughnessy J, et al. SABCS 2015 PD2-01.,研究结果,共2561例患者既往接受辅助化疗 62%例持续120天; 38%持续120 天 患者分布及治疗暴露: 研究因如需达到计划的959个DFS事件则需要随访至2022年，因此，提前终止 进行分析时数据库已截止(2015年2月13日), 中位两组药物暴露59.8月 中位随访持续时间(从入组到最后

20、一天)为来曲唑65月，阿那曲唑组64月 来曲唑组36.1%、阿那曲唑组38.1%的患者在研究完成前提前终止治疗 主要因治疗相关不良事件停药率： 来曲唑 vs 阿那曲唑 不良事件：15.1% vs 14.3% 疾病进展：9.5% vs 10.4%,OShaughnessy J, et al. SABCS 2015 PD2-01.,DFS P=0.3150) 计划959个DFS事件，实际只有709例，预估的DFS率来曲唑 84.9%vs阿那曲唑 82.9% 两组中位DFS均未达到 来曲唑 及阿那曲唑组在各亚组中DFS相似 OS在两组中并无统计学差异 (HR, 0.9895% CI, 0.82-1.

21、17; P=0.7916) 5年预估OS率来曲唑 89.9% 来曲唑 vs阿那曲唑 89.2% ，两组中位OS未达到,OShaughnessy J, et al. SABCS 2015 PD2-01.,DFS亚组分析,OShaughnessy J, et al. SABCS 2015 PD2-01.,安全性汇总,OShaughnessy J, et al. SABCS 2015 PD2-01.,不良事件发生率 (1/2),OShaughnessy J, et al. SABCS 2015 PD2-01.,不良事件发生率 (2/2),OShaughnessy J, et al. SABCS 20

22、15 PD2-01.,研究结论,来曲唑对比阿那曲唑在绝经后HR+淋巴结+早期乳腺癌的辅助治疗并无优效性 DFS及OS在两组及各亚组中并无统计学差异 两组中并无出现未能预估的短期及长期治疗相关的毒性 最终进行704 DFS事件分析，因为按原来设定的959例事件最终结果需要等到2022年 原发性乳腺癌的组织学、血液、生殖细胞系单核苷酸多态性的分子标志物的分析正在进行中,OShaughnessy J, et al. SABCS 2015 PD2-01.,S6-03阿那曲唑对比三苯氧胺在绝经后DCIS的患者中控制局部区域及对侧乳腺癌复发的研究（IBIS-II DCIS）Anastrozole vers

23、us tamoxifen for the prevention of loco-regional and contralateral breast cancer in postmenopausal women with locally excised ductal carcinoma in-situ (IBIS-II DCIS),Presented by Cuzick J at 2015 SABCS abstract S6-03.,背 景,第三代芳香化酶抑制剂对比三苯氧胺在HR+绝经后侵袭性乳腺癌中更为有效（EBCTCG,2015,Lancet,386:1341-1352） 芳香化酶抑制剂治疗

24、DCIS的数据目前有限 NSABPB-35试验比较了阿那曲唑对比三苯氧胺治疗绝经后DCIS患者： 阿那曲唑较三苯氧胺显著降低复发（包括侵袭性和DCIS）风险27% （HR=0.73，P=0.03）（ASCO， 2015）,Presented by Cuzick J at 2015 SABCS abstract S6-03.,研究设计,主要分析：阿那曲唑组1449例 三苯氧胺组1489例 （排除那些撤除数据使用知情同意的患者） 主要终点：所有乳腺癌复发（包括DCIS） 中位随访：7.2年（IQR 5.6-8.9）,R,阿那曲唑 1mg qd + 三苯氧胺安慰剂 (n=1471),三苯氧胺 20m

25、g/d + 阿那曲唑安慰剂(n=1509),绝经后女性 40-70岁 ER+ DCIS局部切除术6个月内 非典型性增生/LCIS,N=2980,5 年,Ongoing,Presented by Cuzick J at 2015 SABCS abstract S6-03.,基 线 特 征,Presented by Cuzick J at 2015 SABCS abstract S6-03.,乳 腺 癌 复 发（侵袭性和DCIS）,Presented by Cuzick J at 2015 SABCS abstract S6-03.,乳 腺 癌 复 发,Presented by Cuzick J

26、at 2015 SABCS abstract S6-03.,侵袭性复发：亚组分析 （1）,Presented by Cuzick J at 2015 SABCS abstract S6-03.,侵袭性复发：亚组分析 （2）,Presented by Cuzick J at 2015 SABCS abstract S6-03.,统计学分析,研究达到非劣效，但优效未达到，虽然数值上阿那曲唑组有更低的复发率 由于实际发生的总事件率远远低于预期，导致非劣效结果出现较宽的置信区间，因此数值上阿那曲唑较小的优势在统计学上容易被忽略，可能需要更长的随访或更大的样本量观察到统计学上的差异 较小的获益与之前NS

27、ABP B-35的结果一致（随访9年阿那曲唑组较三苯氧胺组风险下降27%，P=0.03），辅助研究ATAC中也可以看到这点。同时，此研究对于对侧乳腺癌风险下降31%，与ATAC和IBIS II预防研究也是一致的,荟 萃 分 析,Presented by Cuzick J at 2015 SABCS abstract S6-03.,死亡原因,Presented by Cuzick J at 2015 SABCS abstract S6-03.,其 他 肿 瘤,Presented by Cuzick J at 2015 SABCS abstract S6-03.,不 良 事 件,Presented

28、 by Cuzick J at 2015 SABCS abstract S6-03.,副 作 用,Presented by Cuzick J at 2015 SABCS abstract S6-03.,依 从 性,Presented by Cuzick J at 2015 SABCS abstract S6-03.,总 结/结 论 （1）,阿那曲唑和三苯氧胺两组复发率未见明显差异 - 阿那曲唑组可见降低侵袭性肿瘤复发的趋势（虽统计学不显著） 达到非劣性结果（HR上限1.25） 其他所有的研究数据支持阿那曲唑组更低的复发率 其他肿瘤未见差异 - 阿那曲唑组更低的子宫内膜癌、卵巢癌和皮肤肿瘤 -

29、阿那曲唑组增加了胃肠道肿瘤、肺癌和淋巴瘤（未显著） 死亡未见差异（数据不成熟）,Presented by Cuzick J at 2015 SABCS abstract S6-03.,总 结/结 论 （2）,预期内的不同副作用安全谱 阿那曲唑增加了骨折和关节相关症状 阿那曲唑减少血管舒缩和妇科症状（除外阴道干燥）和肌痉挛 预期外的阿那曲唑增加脑血管意外 未在ATAC（阿那曲唑 62例 vs 三苯氧胺 80例）和IBIS-II 预防研究（阿那曲唑 3例 vs 三苯氧胺 6例）显示 由于研究事件数远远低于预期，阿那曲唑组较小的获益可能需要更长的随访或更大的样本量观察到统计学上的差异。两者在安全谱上

30、仍可见明显的不同。,Presented by Cuzick J at 2015 SABCS abstract S6-03.,S6-04阿那曲唑对比他莫西芬用于乳房肿块切除术+放疗后，绝经后DCIS患者随机、双盲III期临床研究（NSABP B-35）：患者报道结局Patient-reported outcome (PRO) results, NRG Oncology/NSABP B-35: A clinical trial of anastrozole (A) vs tamoxifen (tam) in postmenopausal patients with DCIS undergoing

31、lumpectomy plus radiotherapy,PA Ganz et al. presented at 2015 SABCS,研究设计,NRG Oncology,PA Ganz et al. presented at 2015 SABCS abstract S6-05.,B-35：主要目的阿那曲唑对比三苯氧胺,主要终点：BCFI(无乳腺癌间期) 定义：至发生任何乳腺癌事件的时间 局部、区域、远处、二次原发性乳腺癌(浸润性或DCIS） 次要终点：DFS、OS、浸润性乳腺癌、同侧乳腺癌复发(浸润性 palbociclib的分子作用及NGS检测83个基因探索耐药的机制,Ma CX, et

32、al. SABCS 2015 S6-05.,Ref: Ellis et al. JNCI 2008: 100,1380-8.,研究方法,Ma CX, et al. SABCS 2015 S6-05.,1. Ellis, MJ, et al JCO 2011. 2. Goncalves R, et al, 2013 SABCS, Abstract P3-05-10. 3. Sanati S, et al, 2014 SABCS, Abstract P4-11-13.,患者标准及特征,Ma CX, et al. SABCS 2015 S6-05.,入组时间从4/23/2013到4/24/2015,

33、不良反应 (所有原因) 发生率10% 或3级不良事件 (N=50),Palbociclib 减量情况 无因AEs/毒性发生减量，无中性粒细胞减少性发热 7 (14%) 患者需要减低一个剂量级别,Ma CX, et al. SABCS 2015 S6-05.,临床疗效,Ma CX, et al. SABCS 2015 S6-05.,根据WHO标准定义临床疗效 *超声未提示进展,主要终点：完全细胞周期阻滞 (CCCA: Ki672.7%) C1D15比率,研究目的：说明CCCA率在66% 如果至少20/33患者C1D15活检标准下达到CCCA，则研究主要终点达到,Ma CX, et al. SAB

34、CS 2015 S6-05.,比较C1D1 (只有A) 及C1D15 (A+P) 在细胞周期控制中的作用,Ma CX, et al. SABCS 2015 S6-05.,PIK3CA状态与Ki67反应,Ma CX, et al. SABCS 2015 S6-05.,Ki67平均值,Ki67平均值,内生亚型与Ki67反应,Ma CX, et al. SABCS 2015 S6-05.,Agileng 4*44K 含量测定平台与研究使用 仅PAM50算法,非Luminal型乳腺癌的Ki67反应,Ma CX, et al. SABCS 2015 S6-05.,Palbociclib洗脱后四周手术时K

35、i67的恢复,Ma CX, et al. SABCS 2015 S6-05.,研究结论,对比单独使用阿那曲唑，Palbociclib提高了细胞周期控制力 无论PI3KCA突变状态或LuminalA或B的情况，Palbociclib均加强了细胞周期控制 在2例非Luminal型乳腺癌及LuminalB亚型乳腺癌患者中联合用药效果不佳 Palbociclib联合阿那曲唑耐受性良好 结果支持ER+ HER2- BC患者辅助治疗中联用的结果 Palbociclib洗脱后平均4周手术时Ki67的反弹提示palbociclib适合维持治疗，类似内分泌治疗,Ma CX, et al. SABCS 2015

36、S6-05.,P5-13-06GnRHa同步化疗改善年轻乳腺癌患者新辅助化疗的疗效Concurrent gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist administration with chemotherapy improves neoadjuvant chemotherapy responses in young premenopausal breast cancer patients,Yoon TI, et al. presented at SABCS 2015 P5-13-06.,研究流程与基线特征,Yoon TI, et al. SAB

37、CS 2015 P5-13-06.,激素受体阳性肿瘤临床疗效和PEPI评分,PEPI=术前内分泌预后指数,Yoon TI, et al. SABCS 2015 P5-13-06.,病理学缓解,Yoon TI, et al. SABCS 2015 P5-13-06.,GnRHa组相比于化疗组有更好的pCR 率（OR=2.98, 95% CI, 1.376.34）,Ki67增殖指数,Yoon TI, et al. SABCS 2015 P5-13-06.,新辅助化疗同步GnRHa能够改善年轻乳腺癌患者新辅助化疗 的pCR 率和Ki67改变率，且在HR-人群更显著。,P5-15-06高危绝经期前乳腺

38、癌患者术后采用卵巢抑制治疗后的10年随访研究10-year follow-up of adjuvant ovarian suppression in high risk premenopausal breast cancer,Recchia F, et al. SABCS 2015 P5-15-06.,研究方法,治疗 GnRHa 根据每位患者生物学特性选择化疗 化疗同步CMF方案化疗 ER+肿瘤患者采用AI治疗,Recchia F, et al. SABCS 2015 P5-15-06.,VEGF E2(pg/ml),Kim HJ, et al. SABCS 2015 P5-12-08.,当采

39、用FSH、E2及月经周期作为反映卵巢功能贮备指标时，与绝经状态的不一致率,血清FSH，血清E2和月经次数为卵巢功能恢复的不同指标,Kim HJ, et al. SABCS 2015 P5-12-08.,结论,辅助化疗结束后通过2年内FSH、E2、月经出血判断绝经前状态确认是否需要使用卵巢功能抑制。,Kim HJ, et al. SABCS 2015 P5-12-08.,P5-12-11一项关于激素受体阳性的绝经期前乳腺癌患者卵巢功能抑制治疗疗程的回顾性研究Duration of ovarian function suppression for premenopausal women with

40、hormone receptor-positive breast cancer: Retrospective study,Ozaki Y, et al. presented at SABCS 2015 P5-12-11.,研究设计,Ozaki Y, et al. SABCS 2015 P5-12-11.,倾向评分配对患者的基线特征,Ozaki Y, et al. SABCS 2015 P5-12-11.,倾向评分模型下的无病生存期,Ozaki Y, et al. SABCS 2015 P5-12-11.,讨论与结论,术后辅助OFS 3年的患者与OFS3年患者的无病生存期之间不存在统计学差异 多

41、元回归分析结果表明年龄40岁和原发肿瘤直径 2cm是预后不良因素。 这项研究有下述局限性： 这项回顾性研究没有采用随机策略，患者人群小且仅在单中心进行，事件数量少 所有绝经期前患者的新辅助/辅助化疗后的雌二醇浓度未获得重复确认 不良事件包括潮热，抑郁，肌肉骨骼系统和生存质量量表等未进行评估。 这项研究的结果需要大量患者入组的大型前瞻性随机对照临床试验进一步证实,Ozaki Y, et al. SABCS 2015 P5-12-11.,P1-12-09在乳腺癌化疗期间提供卵巢保护的GnRHa的抗肿瘤作用The oncologic effect of a gonadotropin releasin

42、g hormone (GnRH) agonist for ovarian protection during breast cancer chemotherapy,Kim HJ, et al. SABCS 2015 P1-12-09.,研究方法,Kim HJ, et al. SABCS 2015 P1-12-09.,基线特征,Kim HJ, et al. SABCS 2015 P1-12-09.,全组结果DFS/局部无复发生存/远处无复发生存/OS,Kim HJ, et al. SABCS 2015 P1-12-09.,GnRHa组有更好的无远处转移率（HR=0.59, 95%CI 0.33-

43、0.99），及无病生存率（HR=0.72, 95% CI 0.52-0.99）,激素受体阳性亚组结果DFS/局部无复发生存/远处无复发生存/OS,Kim HJ, et al. SABCS 2015 P1-12-09.,HR+亚组中，GnRHa组有更好的无远处转移率（HR=0.53, 95%CI 0.29-0.99），及无病生存率（HR=0.58, 95% CI 0.35-0.96）,激素受体阴性亚组结果DFS/局部无复发生存/远处无复发生存/OS,Kim HJ, et al. SABCS 2015 P1-12-09.,HR-亚组中，两组无明显差异,亚组分析：DFS/局部无复发生存,Kim HJ

44、, et al. SABCS 2015 P1-12-09.,DFS,局部无复发生存,亚组分析：远处无复发生存/OS,Kim HJ, et al. SABCS 2015 P1-12-09.,结论,对于计划接受辅助化疗的绝经前患者，提供卵巢保护的GnRHa是可选方案。,Kim HJ, et al. SABCS 2015 P1-12-09.,S5-02HER2阳性早期乳腺癌含曲妥珠单抗方案辅助化疗后使用来那替尼：期随机、安慰剂对照、双盲试验(ExteNET)3年结果Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in early-stage HE

45、R2+ breast cancer: 3-year analysis from a phase 3 randomized, placebo-controlled, double-blind trial (ExteNET),仅供医疗专业人士参考 审批号/有效期至：,Arlene Chan et al. presented at 2015 SABCS,ExteNET：研究背景,Perez E, et al. J Clin Oncol. 2014. 2. Goldhirach A, et al. Lancet. 2013 Joensuu H, et al. J Clin Oncol. 2009. 4

46、. Siamon D, et al. N Engl J Med. 2011. 5. Rabindran S et al, Cnaer Res 2004. 6. Burstein H, et al. Jcli oncol 2010,辅助曲妥珠单抗随访8.4年后的复发率为26.3%； 来那替尼-HER1，2，4的口服酪氨酸激酶抑制剂 临床前研究显示获益 在曲妥珠单抗经治的晚期乳腺癌有获益 治疗后30内腹泻是最常见不良反应,ExteNET：研究背景,自随机开始，年,Slamon D, et al. 2011,存活 (%),ACTH：97% TCH：96% ACT：93%,ACTHTCH ACT,事件

47、数 8 12 22,HR 0.380.56 1 (ref),95% CI 0.170.870.271.13,P值 0.020.11,病例数 310 309 309,完成曲妥珠单抗治疗的第一年是复发最高峰阶段 淋巴结阴性患者的复发率较低,BCIRG-006,ExteNET：试验设计,Arlene Chan et al. presented at 2015 SABCS abstract S5-02.,主要终点：无浸润性疾病生存期(iDFS) 2015ASCO年会2年分析结果： iDFS：HR=0.67 (0.50-0.91); p=0.009 激素受体阳性 (n=1631; 57.4%); HR=

48、0.51; p=0.001 中心确认的HER2阳性60% (n=1463; 51%); HR=0.51; p=0.002,HERA研究：终点分析,HRHERA5年随访相当于ExteNET4年,HR+,Arlene Chan et al. presented at 2015 SABCS abstract S5-02.,ExteNET：2年主要终点,无疾病生存率(%),随机分组后(月),风险数 来那替尼 1420 1291 1260 1229 1189 1150 1108 1033 662 安慰剂 1420 1367 1324 1292 1243 1209 1163 1090 704,安慰剂,来那

49、替尼,P=0.009 HR(95%CI)=0.67(0.50-0.91),97.8%,93.9%,95.6%,91.6%,Presented By Arlene Chan at 2015 ASCO Annual Meeting,Chan A, et al. 2015 ASCO Abstract 508.,结果：患者24:2715-24,S5-04BCIRG006:比较AC-TH、TCH方案与AC-T方案辅助治疗HER2过表达早期乳腺癌患者疗效和安全性的III期临床研究Ten year follow-up of the BCIRG-006 trial comparing doxorubicin

50、plus cyclophosphamide followed by docetaxel (AC-T) with doxorubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC-TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in HER2+ early breast cancer patients,Slamon D, et al. presented at SABCS 2015, S5-04,研究设计,Slamon D, et al. presen

51、ted at SABCS 2015, S5-04,研究终点,主要研究终点 无病生存期（DFS）：包括所有乳腺癌事件、第二原发恶性肿瘤、任何原因死亡 次要研究终点 总生存期（OS） 毒性反应 病理和分子标记物,Slamon D, et al. presented at SABCS 2015, S5-04,BCIRG 006: 患者特征 (1),入组时间：2001-2004年,Slamon D, et al. presented at SABCS 2015, S5-04,BCIRG 006: 患者特征 (2),Slamon D, et al. presented at SABCS 2015, S5

52、-04,BCIRG006交叉,1073例对照组患者中33例患者(3.1%)交叉至试验组 96.9%的对照组患者与实验组进行了完整的DFS、OS和安全性比较,Slamon D, et al. presented at SABCS 2015, S5-04,疗效分析 (现状和研究进程),Slamon D, et al. presented at SABCS 2015, S5-04,BCIRG006最终分析,中位随访时间=10.3年 876例DFS事件(比5年中期分析时多33%) 511例死亡事件(比5年中期分析时多46%),Slamon D, et al. presented at SABCS 20

53、15, S5-04,BCIRG006的DFS事件按计划的4次疗效分析(数据截止日期：2005年6月30日/2006年11月1日/2009年10月16日/2015年2月17日),中位随访时间=23/36/65/124个月 322/462/656/876例DFS事件 84/185/348/511例死亡事件,Slamon D, et al. presented at SABCS 2015, S5-04,第1次中期分析,Slamon D, et al. presented at SABCS 2015, S5-04,第3次中期分析(5年),84% 81% 75%,AC, 多柔比星+环磷酰胺 T, 多西他

54、赛 C, 卡铂 H, 曲妥珠单抗 DFS, 无病生存期 HR, 比值比 Slamon D, et al. N Engl J Med. 2011 Oct 6;365(14):1273-83,Slamon D, et al. presented at SABCS 2015, S5-04,DFS最终分析(10.3年),Slamon D, et al. presented at SABCS 2015, S5-04,OS最终分析(10.3年),Slamon D, et al. presented at SABCS 2015, S5-04,高危HER2阳性早期乳腺癌患者更需要含蒽环方案吗？,Slamon

55、D, et al. presented at SABCS 2015, S5-04,淋巴结阳性亚组的DFS结果,Slamon D, et al. presented at SABCS 2015, S5-04,累及淋巴结4个亚组的DFS结果,Slamon D, et al. presented at SABCS 2015, S5-04,总体安全性,Slamon D, et al. presented at SABCS 2015, S5-04,级非血液学毒性,*表示有统计学意义的减少,Slamon D, et al. presented at SABCS 2015, S5-04,特殊的非血液学毒性(

56、所有级别),*表示有统计学意义的减少,Slamon D, et al. presented at SABCS 2015, S5-04,级血液学毒性,*表示有统计学意义的减少,*1例患者TCH治疗后24个月出现B细胞淋巴瘤，经CHOP方案治疗后20个月发生 急性白血病。,Slamon D, et al. presented at SABCS 2015, S5-04,心脏安全性,Slamon D, et al. presented at SABCS 2015, S5-04,心血管危险因素,Slamon D, et al. presented at SABCS 2015, S5-04,心源性死亡事件

57、和充血性心力衰竭(CHF),P=0.0005,Slamon D, et al. presented at SABCS 2015, S5-04,左心室射血分数LVEF10%的患者例数,P0.0001,Slamon D, et al. presented at SABCS 2015, S5-04,治疗指数的最新报告,Slamon D, et al. presented at SABCS 2015, S5-04,研究结论,10年随访结果显示AC-TH和TCH组维持了相对于不含曲妥珠单抗的对照组AC-T的长期显著性获益。 10年随访显示TCH组相对于AC-TH组DFS事件数仅多10例，AC-TH组没有

58、比TCH组更好的趋势。 然而AC-TH组的CHF事件数约为TCH组的5倍（21例对4例），并且AC-TH组的白血病事件和持续性LVEF下降10%事件更多。,Slamon D, et al. presented at SABCS 2015, S5-04,S2-02辅助地诺单抗对DFS的影响：ABCSG-18研究3,425例绝经后患者结果分析The Impact of adjuvant denosumab on disease-free survival: Results from 3,425 postmenopausal patients of the ABCSG-18 trial,Michae

59、l G, et al. SABCS 2015. Oral Presentation S2-02.,辅助双膦酸盐降低绝经后乳腺癌患者复发并改善生存（EBCTCG, Lancet 2015; 386: 1353-61）； ABCSG-18首次分析（ASCO 2015）显示辅助地诺单抗（denosumab）60mg每年两次降低临床骨折发生（HR 0.5, p0.0001），并且改善骨健康，且并不增加毒性反应（Gnant M et al., Lancet 2015; 386: 433-43）； 辅助地诺单抗可能使绝经后乳腺癌女性获益。 - 设计了生存终点的地诺单抗研究：D-CARE, ABCSG-18,研究背景,Michael G, et al. SABCS 2015. Oral Presentation S2-02.,研究辅助地诺