小细胞肺癌ASTRO PPT课件.ppt

1、小细胞肺癌2020年ASTRO放疗实践指南解读,肿瘤科 许文婧 2020.06.22,肿瘤科 Department of Oncology,小细胞肺癌（SCLC）是第二常见的胸腔恶性肿瘤，约占新诊断肺癌的13。 SCLC是一种是侵袭性恶性肿瘤，只有约三分之一的患者被诊断为适合局部治疗的阶段（I-III期疾病），其余三分之二存在远处转移。 既往30年内，局部SCLC的标准治疗方法是包括化疗和早期介入的加速超分割放疗（bid/day）和预防性颅脑照射（PCI）。而进展期患者，治疗通常包含4-8周期的化疗，加或不加PCI。,1 临床试验对传统RT疗法提出了挑战,01,2015年，针对广泛期的CRES

2、T研究，胸腔放疗可为广泛期SCLC带来长期生存获益。,2017年日本的研究发现进展期SCLC中，针对能进行MRI影像监察脑转移时，PCI没有带来明显生存获益。,2018年一项针对未经治疗的进展期小细胞肺癌EC(VP16+卡铂)方案或不加Atezolizu单抗的研究，发现在化学疗法中添加免疫疗法可改善生存。,2017年，研究qd与bid放射治疗的CONVERT试验（欧洲），发现疗效相当，除粒细胞减少外的毒副反应相似。,1 ASTRO放疗指南更新,01,随着不断的新的实验数据出现，包括以及新的RT治疗方法的应用（立体定向放射治疗SBRT，调强放射治疗IMRT和质子治疗），ASTRO制定了关于SCL

3、C的放疗指南。 该指南涵盖了用于I和II期的SBRT， 局限期SCLC的放疗，用于局部和进展期SCLC的PCI，以及在进展期SCLC中进行胸腔巩固RT联合治疗，为最佳临床决策提供依据。,局限期SCLC的RT,Q1,T1-2N0手术为优先考虑（NCCN 2020 V3./CSCO 2019 均为2A类推荐） 超过T1-2N0的局限期，对于状况良好的患者，同步放化疗是标准治疗；也可以用于有合并症，但PS状态良好的患者；亦可用于PS良好的且经过慎重选择的健康的老年（70岁）患者。（2019CSCO推荐超过T1-2N0的LS，PS 0-2（1类推荐）或由于肿瘤导致的PS 3-4（2A类推荐）推荐同步放

4、化疗，非肿瘤导致的PS 3-4,推荐最佳支持治疗） 在进行局限期SCLC的同步放化疗时，较早的胸腔放疗优于延迟的胸腔放疗，理想情况下，放疗应从化疗的第1或第2周期开始。但是，不应该为了强行追求放疗来配合第一周期的化疗为目标，而推迟化疗。 如果肿瘤缩小可能会降低放射毒性，那么从化疗的第3周期开始RT可能对部分患者更为理想（尽管支持的研究数据有限）。,局限期SCLC的RT,Q1,局限期SCLC的RT,Q1,根据2项随机试验和其他的研究，局限期SCLC中RT的最佳剂量和分割为4500 cGy，每次150 cGy，每天两次，共计30次/3周，两次放疗间隔至少6小时。 CONVERT:该试验在化疗第一周

5、期的22天时，将患者随机分配到超分割组（BID 45Gy，分30次）或常规组（OD 66Gy，分33次）RT的组中。如果需要则给予PCI。 超分割组与常规组的中位OS期，30月vs25月，2年OS率56%vs51%，5年OS率分别为34%vs31%，中位PFS分别为15.4月vs14.3月（P值均大于0.05）。超分割组与常规组依从性91%vs88%。急性毒性方面，超分割组有更多的4级中性粒细胞减少症（49%vs38%，P=0.05），其余急性毒性两组无统计学差异。远期毒性也相当，3-4度放射性食管炎两组发生率无差别（均为19%），3-4度放射性肺炎两组发生率均较低（2.5%vs2.2%）。,

6、局限期SCLC的RT,Q1,不愿意或无法接受每日两次RT的患者，每日方案，RT总计6000至7000cGy是可以接受的选择。研究表明，该剂量范围以及等效于每天两次的治疗方案，（部分患者剂量低至5000 cGy的RT可能也能等效）。但通常不建议单次剂量大于300 cGy。,局限期SCLC的RT,Q1,局部SCLC的治疗靶区推荐的范围是影像学（PET-CT/ CT成像上的异常，CT上异常/肿大的淋巴结）或病理学上证实的靶区(累及野)。放疗范围与肺癌CT表现的肿瘤总体趋势一致，通过限制靶区范围将放疗毒性降至最低。 对未明显受侵的同侧肺门的处理存在差异（部分研究包括在放疗范围内，而另一些没有）。此外，

7、如果涉及隆突下或气管旁下淋巴结转移，则肺门将大量接受到的辐射剂量。 由于SCLC对化学敏感，并且RT可能要等到第2周期或更晚才开始，因此从诊断到RT可能会出现肿瘤缩小。放疗的靶区建议：在淋巴结范围参考化疗前的，但原发性肺部肿瘤轮廓可与化疗后的体积相匹配。,局限期SCLC的RT,Q1,为了降低正常的组织毒性，建议在3D-RT的基础上使用调强方法（例如IMRT或VMAT），肿瘤运动管理技术（4D-CT、ABC）和图像指导（IGRT）。 与NSCLC不同，SCLC治疗中先进的RT技术的数据有限。质子治疗可能会进一步降低正常组织的毒性，但有关其在SCLC治疗中作用的前瞻性数据有限，鼓励适合的病人参与临

8、床试验。 关于SCLC术后放疗的作用的数据有限，RT适应症的建议参考NSCLC。对于阳性切缘或不完全切除的患者，应给予术后RT；对于术前淋巴结临床阴性且手术时N2阳性的患者，权衡风险获益比后可以考虑术后RT。由于SCLC中N0-1疾病的获益比较N2疾病的益处小，因此一般不建议术后进行RT。目前尚无术后标准的治疗量，可以参考NSCLC文献。（2019版COSO将术后N1-2推荐辅助放疗，2A类证据；NCCN2020 推荐N2：+辅助放疗，N1辅助放疗，2A类证据）,1 SBRT在I或II期淋巴结阴性的SCLC中的作用,Q2,SBRT是一种采用高度适形技术将在1到5个肿瘤病灶（胸腔）上使用非常高的

9、消融剂量的技术，越来越多地用于的I期和II期的SCLC。尽管迄今为止的数据有限，但这种方式因合并症、功能状况、基线肺功能差或希望避免手术或不能手术的患者特别有用。 SBRT最适合老年患者或PS有限的患者，经组织学证实为I至II期、N-、位于周围的SCLC。 在可行的情况下，应采用侵入性的纵隔分期来确认纵隔淋巴结的状态。或通过胸部CT和PET-CT来证实淋巴结情况。,1 SBRT在I或II期淋巴结阴性的SCLC中的作用,Q2,SBRT不适合患有“超中心”肿瘤的患者，这些肿瘤的靶区直接接触或重叠近端支气管树、气管、主干支气管、食道、肺静脉或肺动脉（可能引发严重并发症：出血或瘘等）。中心病变与周围病

10、变相比，淋巴结转移的倾向甚至更高，而且超中心肿瘤也常侵犯纵隔结构，这增加了SBRT毒性的风险。,1 SBRT在I或II期淋巴结阴性的SCLC中的作用,Q2,此外，局限期SCLC的SBRT回顾性研究1，评估了来自24个机构74例患者中的76个病变。只有59的患者接受了化疗，而大于30的患者的PS较差（2-3分）。尽管如此，在3年时局部无进展生存率为96.1，与接受化疗的患者的比较，中位DFS（61.3月 vs. 9.0月，p=0.02）和OS（31.4月 vs. 14.3月，p=0.02）升高。 尽管患者人数似乎很少，但由于SCLC的I和II期淋巴结阴性的患者在诊断时较为少见（10%），因此考虑

11、这两个队列相对数量较大。提示SBRT与常规分次放疗在局控率上相似，而具有轻度的毒性；SBRT可能可以运用于可以行同步放化疗的局部SCLC的I和II期淋巴结阴性患者。,1Outcomes of Stereotactic Body Radiotherapy for T1-T2N0 Small Cell Carcinoma According to Addition of Chemotherapy and Prophylactic Cranial Irradiation: A Multicenter Analysis.Clin Lung Cancer . 2017 Nov;18(6):675-681

12、.e1.,1 SBRT在I或II期淋巴结阴性的SCLC中的作用,Q2,对于具有SBRT指征的I期和II期淋巴结阴性的SCLC患者，应考虑到复发和转移的可能，对有耐受能力的患者进行化疗，化疗与I期和II期小细胞肺癌的局部治疗相结合，可能会提高总体生存率（OS），鉴于SBRT疗程短，因此在开始化疗之前或完成后序贯SBRT，或早期化疗之间进行。 如果在开始化疗的前两个周期之间未开始SBRT，可从RT的第1天开始同时进行化疗，在局限期SCLC中具有良好的安全性和有效性。 由于已知的SCLC对化疗反应性，建议在治疗过程中尽早加入SBRT（开始化疗1至2个周期后），由于治疗反应，肺部肿瘤可能会明显缩小，在

13、定位成像时可能变得不可见。因为需要考虑肿瘤的三维适形以及RT过程中肿瘤体积的可能变化， SBRT还应考虑进行体积图像指导（即CBCT） 。,预防性颅脑放疗PCI时机及剂量,Q3,由于血脑屏障的低渗透性，用于SCLC的标准化疗方案（EP）在中枢神经系统中的疗效有限。在接受化学放射治疗的SCLC患者中，约有59至69最终会发展为脑转移（BM）。 对PCI的研究表明，PCI可以最大程度地降低BM的发病率和病死率。对大多数局限期SCLC患者的临床试验进行的荟萃分析显示，使用PCI在3年时具有5.4的OS绝对优势，尽管Auprin荟萃分析仅包括初始治疗完全缓解的患者（主要通过胸部X线照片评估），参而考现

14、代成像技术，可以推断PCI可为完全或部分缓解的患者带来获益。,预防性颅脑放疗PCI时机及剂量,Q3,考虑到中枢神经系统作为SCLC治疗失败部位的重要性，如果考虑PCI的情况下，建议在化放疗完成后进行磁共振成像重新分期。 有研究了发现MRI监测在SCLC放化疗后再分期的价值，该项实验发现20至32的患者在放化疗间隔期发展成BM。因此合适的影像检查可提供预后信息，并指导全脑放疗介入时机和剂量。 因为对小病变的敏感性更高，增强MRI是推荐的成像方式；增强CT在MRI禁忌症患者的分期和观察中仍然起到作用。,预防性颅脑放疗PCI时机及剂量,Q3,对于局限期患者，对最初的化放疗有反应，并且在MRI重新分期

15、后，仍然没有BM的证据，则有必要进行PCI评估。 在一项对2项平行随机研究的汇总分析中，对500例患者进行评估，作为首个复发部位，5年的累积脑转移率，对照组37VS.PCI组20。 另一项较小的随机试验，BM发生率对照组32VS.PCI组3.8。回顾早期报道的局限期SCLC，进行荟萃分析发现使用PCI使得OS获益，最终的发展为BM风险比为在0.45至0.50之间。,预防性颅脑放疗PCI时机及剂量,Q3,然而这些表明PCI能使OS获益的研究，在很大程度上是在MRI普及使用之前。 对局限期SCLC放疗后MRI阴性，37至41的无PCI的患者，在随访过程中使用MRI再分期后，发现了BM。 更多近期报

16、道显示局限期SCLC患者使用PCI的显着优势，其中包括3项大型回顾性研究；这些研究表明，即使在初次治疗后接受MRI在分期的患者中，PCI使其生存率也有所提高。 综上所述，文献表明，PCI仍然是大多数对放化疗有反应的局限期SCLC患者的治疗标准。,预防性颅脑放疗PCI时机及剂量,Q3,但是部分亚组分析有着不同的结论。多项研究表明，I期疾病中BM发展的风险相对较低，尚未确定PCI相关的OS获益。鉴于PCI对生活质量和神经毒性的负面影响，不应对该人群进行PCI常规治疗，需要讨论风险收益比。 另一个考虑因素是，SCLC人群往往是老年人，有吸烟史和许多合并症。许多随机证据表明PCI获益的患者排除了70岁

17、的患者，此外，一项前瞻性PCI试验分析中发现年龄的增加是慢性神经毒性的最重要因素。加拿大两项研究表明，局限期SCLC且对化放疗反应不完全的患者可能无法从PCI中受益。 鉴于此类亚组的获益不确定，并且考虑到PCI伴有毒性，对于年龄较大，PS状态不佳，既往存在神经认知疾病等情况或明显合并症的患者，决策需要谨慎。,1 预防性颅脑放疗PCI时机及剂量,Q3,对于接受PCI的局限期SCLC患者，建议的方案为2500 cGy/10f，更高剂量的BM的2年发病率未见明显降低。鉴于高剂量组死亡率增加，建议将2500cGy作为局限期SCLC的治疗标准。其他类似研究明，在PCI随意增加剂量是不利的，（RTOG）0

18、212研究（2500 cGy对3600 cGy）对认知结局进行了分析，结果表明高剂量组慢性神经毒性明显增加。 目前正在进行的临床试验（NRG肿瘤学试验CC003）评估降低PCI中神经毒性风险的策略，其中包括药物干预（美金刚胺）和海马保护，目前这些病人脑转移失败率的数据尚不明确。,预防性颅脑放疗PCI时机及剂量,Q3,在广泛期SCLC中，一项前瞻性随机试验中，在对化疗有反应的患者行PCI，病人无明确的BM(但该实验的分期或随访程序并未要求强制进行脑成像检查) 。 PCI减少了症状性BM，并改善了OS。同样，荟萃分析和一些汇总分析表明，OS获益与广泛期SCLC中的PCI使用相关。 然而，另一项荟萃

19、分析质疑了PCI在广泛期SCLC中的OS获益。一项日本近期随机研究旨在检查与PCI与MRI监测的益处。与MRI监测相比，PCI显着降低了BM（48比69）；但是，OS没有得到改善。应该注意的是，该试验没有生活质量和神经认知数据的评价。因此，对于可以严格遵守随访的患者，可以将MRI监测视为PCI的替代方案。,预防性颅脑放疗PCI时机及剂量,Q3,对于数目受限的脑转移瘤患者，使用单独放射外科和放射外科联合全脑放疗（SRS + WBRT）的多项随机试验表明，总的来说，增加全脑放疗会(1)引起神经认知功能的客观下降、(2)与改善中枢神经系统疾病控制率有关，(3)在总体生存期方面没有获益。 与局限期SC

20、LC患者相似，不建议在初始治疗后进展的广泛期SCLC患者进行PCI。 建议权衡随访依从性及利弊后选择性在广泛期SCLC使用PCI。 在选择接受PCI治疗的广泛期SCLC患者中，兼顾在疾病控制和神经毒性方面，支持使用2500 cGy/10f剂量分割。一项随机性研究中，广泛期SCLC接受PCI的患者，有62使用了2000cGy/5f的剂量分割；尽管有神经认知作用在该项研究中没有被深入研究，但此分割方案也获得了基于循证医学证据的支持（可选择方案）。,广泛期SCLC的胸腔巩固治疗,Q4,有三项随机对照和一项荟萃分析证实了胸腔RT在广泛期SCLC中的作用,1999年南斯拉夫,2015年CHSET研究,2

21、016年荟萃分析,2017年RTOG 0937,广泛期SCLC的胸腔巩固治疗,Q4,210例广泛期小细胞肺癌经过个周期EP方案化疗后局部病灶和远转病灶同时完全缓解、局部病灶部分缓解而远转病灶完全缓解的患者(99人)进行了研究 其中55例进行胸腔超分割放疗45Gy（bid/36次/18d），+EC同步，再予2个周期EP方案化疗；另一组54例继续EP方案化疗4个周期。所有远转病灶完全缓解的患者都行全脑预防性照射。 结果提示：总的中位时间为9个月，年生存率为3.4，加入胸腔放疗组中位生存期和5年生存率均优于单纯化疗组（中位生存期，17月VS11月；年生存率，9.1VS3.7，=0.041）,1999

22、年南斯拉夫研究,广泛期SCLC的胸腔巩固治疗,Q4,495名0-2分、之前4-6周期含铂化疗后无进展的广泛期SCLC，随机接受预防性颅脑照射（PCI）+TRT（30 Gy/10f）或仅接受PCI。 1年OS率（33%vs28%，=0.066），年OS率13%vs%=0.001）。个月PFS（24%vs%，=0.001）。,CREST-3期随机对照研究,获益最明显的人群：是在系统化疗后胸部有残余且胸外寡转移对系统化疗也有缓解的病人，低疾病负荷（转移灶少于2处）的广泛期小细胞肺癌患者可从胸部放疗中获益，骨、肝转移的患者获益受限，肺内转移效果好。,广泛期SCLC的胸腔巩固治疗,Q4,2017年RTO

23、G 0937试验,广泛期SCLC的胸腔巩固治疗,Q4,2016年的荟萃分析,（Thoracic Radiotherapy for Extensive Stage Small-Cell Lung Cancer: A Meta-Analysis）发现胸腔放疗（TRT）可能改善广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者总体生存率和无进展生存率。 总共纳入604位患者（302位TRT； 302位非TRT）。所有患者均接受了预防性颅脑照射。胸腔放疗以30Gy/10f（n=247）或54Gy /bid/36f（n=55）进行。总体而言，TRT的患者有总生存期改善（HR，0.81；P=0.014）和无进展生存期

24、改善（HR，0.74；P 0.001）。两组的支气管肺毒性（3级或更高）相似（2）。 TRT组的食管毒性（3级或更高）为6.6，非TRT组为0（P0.001）。,广泛期SCLC的胸腔巩固治疗,Q4,如果给予胸腔RT，建议在化疗完成后开始，并最终在给予PCI的同时进行胸腔RT。对于少数全身系统疾病负担小的广泛期SCLC患者群，可以考虑采用更高剂量的胸腔放疗。 CREST中的剂量（3000cGy/10f）无明显毒性反应， 该试验表明接受和未接受胸腔放疗的患者之间的毒性反应无显著差异。对化疗反应良好且PS情况良好的患者，预期生存期更长，高剂量的胸腔放疗（例如，在RTOG 0937研究中：4500 c

25、Gy/15f）可被视为改善该人群局部控制的一种方法。,广泛期SCLC的胸腔巩固治疗,Q4,免疫治疗开创新时代,对于广泛期SCLC的患者，在IMpower-133（Atezolizumab、PD-L1阿特珠单抗 ）、CASPIAN试验（Durvalumab PD-L1 德瓦鲁单抗、Tremelimumab CTL4替西木单抗、联合铂类化疗）等研究数据公布后，关于未经治疗的广泛期小细胞肺癌中免疫疗法的使用也越来越引起人们的关注。,广泛期SCLC的胸腔巩固治疗,Q4,Atezolizumab+EP组和安慰剂+EP组分别入组了201例和202例患者，基线特征均衡。,广泛期SCLC的胸腔巩固治疗,Q4,主要终点分析显示，Atezolizumab EP组对比安慰剂 EP组，mOS分别为12.3 vs 10.3个月，p =