皮质醇增多症七年制.ppt

1、皮质醇增多症 (Hypercortisolism),概 念-皮质醇增多症,指体内糖皮质激素（皮质醇）长期过度增加所产生的一组症候群 主要表现为向心性肥胖、满月脸、多血质外貌、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。 1921年美国医生Harvey Cushing 首先报告,又名库欣综合征（Cushing Syndrome）,发病率及死亡率,年发病率平均为2-3/100万人。 成人多见，男女比例约为1:3-5。 死亡率较正常人群高4倍 因其最常见的并发症为高血压、糖尿病、骨质疏松及代谢综合征，这些并发症显著增加了心、脑血管疾病的危险性，导致CS患者的大多数死因为心、脑血管事件或严重感染。,

2、分 类,外源性Cushing综合征 类Cushing综合征 最常见类型 因长期使用外源性糖皮质激素 内源性Cushing综合征（器质性病变引起） 促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖性 ACTH非依赖性,肾上腺,左右各一，位于两肾上极，脊柱两旁，相当于第一腰椎水平 长46cm，宽23cm，厚0.30.6cm，重46g。 右侧呈三角形或锥形，左侧呈半月形或椭圆形，略大。,下丘脑 CRH,垂 体 ACTH,肾上腺皮质 COR,促肾上腺皮质激素释放激素,促肾上腺皮质激素,糖皮质激素, , ,病因分类-ACTH依赖型,Cushing 病 （70%） ACTH 垂体ACTH瘤-80%微腺瘤，10%大腺瘤 双

3、肾上腺弥漫性增生、大结节样增生 非完全自主性的 可被大剂量地塞米松抑制，可受CRH兴奋 异位ACTH综合征（10） 垂体外肿瘤分泌ACTH 肺癌、胸腺类癌、支气管类癌、胰腺癌，进展快 异位CRH综合征 分泌CRH，罕见 下丘脑的转移性前列腺癌、鞍内神经节细胞瘤,病因分类-非ACTH依赖型,或称肾上腺源性 肾上腺皮质腺瘤 10-20% 肾上腺皮质腺癌 2-3% ACTH非依赖性大结节增生（AIMAH） 2-3% 原发性色素结节性肾上腺病（PPNAD） 罕见,ACTH,下丘脑一垂体一肾上腺轴(HPA轴)的过度反应也会出现类库欣综合征的表现，因此生理性和病理性的高皮质醇血症之间也存在重叠。 心理性疾

4、病如抑郁症、焦虑症和强迫症；控制不佳的糖尿病、酗酒等可产生疑似库欣综合征的检查结果。,临床表现,典型病例：向心性肥胖、满月面、多血质等 重型病例：高血压、低血钾碱中毒、浮肿等 早期病例：以高血压为主 并发症为主者：心衰、病理性骨折、感染等,病理生理和临床表现,脂代谢障碍,脂肪的动员和合成都受到促进 动员脂肪，抑制脂肪的合成； 促进糖异生，兴奋胰岛素分泌而促进脂肪合成。 脂肪重新分布 四肢(对皮质醇敏感)脂肪分解，皮下脂肪减少； 面部及躯干(对胰岛素敏感)脂肪合成占优，形成肥胖 。 向心性肥胖 满月脸， 水牛背，四肢相对瘦细 面部和躯干脂肪堆积为本病的特征。,病理生理和临床表现,蛋白质过度消耗的

5、临床表现：,促进蛋白分解、抑制蛋白合成。,皮肤菲薄、毛细血管脆性增加瘀斑 皮下弹力纤维断裂，微血管扩张皮肤紫纹 见于下腹部、臀部、大腿等处； 肌肉萎缩、骨质疏松，身材变矮； 伤口不易愈合 儿童病人生长发育受抑制,蛋白质代谢障碍,病理生理和临床表现,大量皮质醇促进肝糖异生，并拮抗胰岛素 的作用，减少葡萄糖的利用。,糖代谢障碍,引起葡萄糖耐量减低，部分病人出现类固 醇性糖尿病。,病理生理和临床表现,电解质紊乱,明显的低血钾性碱中毒主要见于肾上腺 皮质癌和异位ACTH综合征。,大量皮质醇有潴钠、排钾作用；,除皮质醇大量分泌外，具盐皮质类固醇 作用的去氧皮质酮（DOC）分泌也增多。,病理生理和临床表现

6、,-皮质醇、去氧皮质酮增多； -血浆肾素浓度增高，催化产生较多的血 管紧张素II ； -常伴有动脉硬化和肾小动脉硬化。,高血压,易发生动静脉血栓，心血管并发症增加。,心血管病变,病理生理和临床表现,对感染抵抗力减弱 长期皮质醇分泌增多使免疫功能减弱； 皮肤真菌感染多见且较重； 化脓性细菌感染不易局限化、易发展为蜂窝组织炎、菌血症、败血症； 感染后炎症反应往往不显著，发热不高，易漏诊而造成严重后果。,病理生理和临床表现,造血系统及血液改变,红细胞计数及血红蛋白量升高； 嗜酸粒细胞减少，淋巴减少； 中性粒细胞增加,病理生理和临床表现,- 性欲减退，阴茎缩小，睾丸变软。,性功能障碍,多见月经减少、不

7、规律或停经，轻度多毛、痤疮； 明显男性化（乳房萎缩、生须、喉结增大、阴蒂肥大）少见，如出现要警惕肾上腺癌；,女性病人,男性病人,-,-,病理生理和临床表现,情绪不稳、烦躁、失眠，严重者精神变态，个别发生偏执狂。,皮肤色素沉着,皮肤粘膜色素明显加深，尤以摩擦处、掌纹、乳晕及瘢痕等处更为显著，具有诊断意义。,常见于：异位ACTH综合征 重症Cushing病,神经、精神障碍,欣快 (有时出现抑郁或情绪不稳定及其它精神症状),还有：负氮平衡,骨质疏松,食欲增加,低血钾,高血压倾向,筛查对象,对疑诊库欣综合征的患者，应仔细询问近期内有无使用肾上腺糖皮质激素病史，除外医源性（药源性）CS综合征的可能。 高

8、危需进行库欣综合征筛查的人群： 年轻患者出现骨质疏松、高血压等与年龄不相称的临床表现； 具有CS的临床表现，且进行性加重，特别是有典型症状如肌病、多血质、紫纹、瘀斑和皮肤变薄的患者； 体重增加而身高百分位下降，生长停滞的肥胖儿童； 肾上腺意外瘤患者。,定性检查-初步筛查,初步筛查：对怀疑CS的患者，应进行至少一项下述试验。 （1）24小时尿游离皮质醇测定（24 hour Urine Free Cortisol，24h UFC） （2）午夜唾液皮质醇测定: （3）午夜1mg地塞米松抑制试验（Dexamethasone suppression test，DST）,定性检查-初步筛查,（1）24小时

9、尿游离皮质醇测定（24h UFC） 血浆游离皮质醇肾小球滤过，大部肾小管重吸收，小部随尿排出，即尿游离皮质醇。不受昼夜分泌节律影响，具较大诊断价值。 正常上限波动范围为220330nmol/24h(80120ug/24h)， 超过304nmol/24h（110ug/24h）判定为升高,（2）午夜唾液皮质醇测定 因唾液中只存在游离状态的皮质醇，并与血中游离皮质醇浓度平行，故唾液皮质醇水平的昼夜节律改变和午夜皮质醇低谷消失是CS患者较稳定的生化改变。 午夜超过7.5nmol/L(0.27ug/dl)，清晨超过26.7nmol/L(1.0ug/dl)即可诊断。,定性检查-初步筛查,（3）午夜1mg地

10、塞米松抑制试验: 正常人服药后血清皮质醇水平小于50nmol/L (1.8g/dl)。 其敏感性95%、特异性约80%；,定性检查-初步筛查,目的：下丘脑垂体肾上腺轴是否为外源糖皮质激素抑制？ 为何选择地塞米松？ 作用强大( 强的松40倍)而用量小； 其代谢物尿排泄量低，不影响尿代谢产物测定； 地塞米松D环已经16- 甲基修饰。皮质醇抗体(针对皮质醇D环)不与地塞米松反应，不影响血、尿皮质醇测定。,地塞米松抑制试验,小剂量地塞米松抑制试验（LDDST）,目的：鉴别肥胖与库欣综合征 过夜地塞米松抑制试验：午夜23:00一次性口服地塞米松0.52mg（常用的是1mg），第2天晨8:00检测血皮质醇

11、水平。多用于门诊 标准48小时地塞米松抑制试验：每6小时口服地塞米松0.5mg，连续2天，检测第一次给予地塞米松48小时后血皮质醇水平。 国内地塞米松单剂量为0.75mg，实际操作中在过夜法中1.125mg（1片半），经典法中给予0.75mg 每8小时一次，连续两天。 过夜地塞米松抑制试验血皮质醇水平抑制到138nmol/L（5g/dl ）可基本排除库欣综合征。,当CS定性诊断确立后，则需进行CS病因检查或定位诊断。 指南建议重复上述1-2项试验，异常者行地塞米松-CRH联合试验或午夜血清皮质醇测定。 两项试验结果阴性者，不建议行进一步检查。,病因检查或定位诊断,病因检查或定位诊断,血清皮质醇

12、昼夜节律检测： CS患者血清皮质醇昼夜节律发生改变。检查时需测定8AM、4PM和午夜0AM的血清皮质醇水平 对临床高度怀疑CS，睡眠状态下0AM血清皮质醇1.8ug/dl或清醒状态下血清皮质醇7.5ug/dl则提示CS的可能性较大。,糖皮质激素分泌节律,(1)正常血浆皮质醇 昼夜节律(g/dl) 8am：275550nmol/L(1020) 4pm：85275nmol/L (310) 12N 140nmol/L (5),皮质醇异常的测定,异常血浆皮质醇昼夜节律:昼夜节律消失, 血浆皮质醇水平升高，夜间可以高于白天。,尿代谢产物测定 (一)24h尿17-羟皮质类固醇 (17-hydroxycor

13、ticosteroid，17-OHCS) 皮质醇和可的松的四氢代谢产物 24hU17-OHCS排量约为24h皮质醇分泌量25%40% 正常：8.333.8mol/24hU 异常：55mol(20mg)/24hU 库欣:75mol(25mg),(二)24h尿17酮类固醇 (17-ketosteroid，17-KS) 睾丸和肾上腺分泌的雄激素及代谢产物 男性尿17-KS的1/3来自睾丸，2/3来自肾上腺 女性主要来自肾上腺以及很少量来自卵巢 异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高 正常：女性17-52umol/L,男性34-69umol/L,血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）浓度： 鉴别ACTH依

14、赖性和ACTH非依赖性CS。 如8:00AM的ACTH20 pg/ml 提示为ACTH依赖性CS。,病因检查或定位诊断,鉴别库欣病与肾上腺腺瘤最经典的方法 标准HDDST：48小时内每6小时口服地塞米松2mg，连续2天，实际操作中可以给予2片半-3片-2片半-3片，每6小时一次（每日总剂量为8.25mg），连续两天。 观察服用地塞米松后的皮质醇抑制程度。可采用24小时尿皮质醇含量或血皮质醇水平 抑制率达到50%以上考虑库欣病 肾上腺肿瘤、皮质癌或异位ACTH综合征则多不能达50%以上抑制 抑制率未达到50%者不能除外垂体库欣病。但约10%的异位ACTH综合征也可被抑制到50%以下。,大剂量地塞

15、米松抑制试验（HDDST）,促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)兴奋试验： 静脉注射合成的羊或人CRH 1g/kg或100g，于用药前(0min)和用药后每隔15分钟(15、30、45、60、120min) 直至12小时分别取血测定ACTH和皮质醇。 用于判断的指标（ACTH比基线升高3550%，而皮质醇升高1420%）和判断的时间 (ACTH：1530min; 皮质醇：1545 min)。 如结果阳性提示为库欣病；而肾上腺性CS患者通常对CRH无反应、其ACTH和皮质醇水平不升高。,病因检查或定位诊断,影像学检查,1. 鞍区磁共振显像（MRI）： 推荐对所有ACTH依赖性CS患者进行垂体增强M

16、RI或垂体动态增强MRI。 该检查可显示60%库欣病患者的垂体腺瘤；对临床表现典型及各项功能试验均支持库欣病诊断的患者，如检出垂体病灶（6mm）则可确诊，不需再做进一步检查。,2. 肾上腺影像学检查： 肾上腺影像学包括B超、CT、MRI检查，对诊断ACTH非依赖性CS患者有很重要的意义。 推荐首选双侧肾上腺CT薄层（23mm）扫描。,影像学检查,正常肾上腺CT扫描,异位ACTH综合征(肺部恶性肿瘤) 双侧肾上腺增生,3. 双侧岩下窦插管取血（Bilateral Inferior Petrosal Sinus Sampling，BIPSS）： 创伤性介入检查。经股静脉、下腔静脉插管至双侧岩下窦后

17、，在静脉注射羊或人CRH前和后第3、5 min时在双侧岩下窦、外周静脉同时取血测ACTH。 ACTH依赖性CS患者难以鉴别库欣病或异位ACTH综合征时，建议行 BIPSS以鉴别ACTH来源。 岩下窦（IPS）与外周（P）血浆ACTH比值在基线状态2和CRH刺激后3则提示库欣病，反之则为异位ACTH综合征。,影像学检查,异位ACTH综合征病灶定位的特殊检查,1. 胸部影像学检查： 约90%的异位ACTH肿瘤在肺或纵隔内，因此胸部x线、薄层CT扫描等影像学检查有助于发现临床疑诊异位ACTH综合征的胸部原发肿瘤。,异位ACTH综合征病灶定位的特殊检查,2. 生长抑素受体扫描： 异位ACTH综合征肿瘤

18、有表达丰富的生长抑素受体，可用于异位ACTH综合征的肿瘤定位，但111In-奥曲肽生长抑素受体显像对异位ACTH综合征肿瘤定位的敏感性为3080% 。 3. 正电子发射体层扫描： PET用于CS的研究较少，且存在争议。,诊断步骤： 是否为库欣综合征 库欣综合征的病因,诊断及鉴别诊断,1)有典型症状、体征者，可根据外观作出诊断。最有价值的体征：满月脸、多血质、紫纹。 2)症状不典型者 (以心衰、病理性骨折、神经症状为首发症状者)注意鉴别。 3）典型表现者，应除外长期应用糖皮质激素或饮酒精饮料引起的类库欣综合征,一、 确诊库欣综合征,（一）定性诊断,先确定有无高皮质醇血症存在： 血皮质醇、尿游离皮

19、质醇及其代谢产物尿17-羟皮质类固醇增高。 昼夜节律紊乱（不符合8Am血中水平最高，4Pm为1/2 8Am ，0 Am 最低的规律） 增高的皮质醇及其代谢产物不被过夜（ 0 Am 1mg)或小剂量（2mg/天X2）地塞米松所抑制（正常为对照日的50%以下）。,（二）病因诊断,大剂量地塞米松（8mg/天X2）抑制试验 库欣病服药后血皮质醇、尿游离皮质醇及尿17-羟可被抑制到对照日的50%以下；肾上腺皮质肿瘤及异源性ACTH综合征多数不被抑制。 ACTH测定 肾上腺皮质肿瘤降低、库欣病升高，异源性ACTH综合征明显升高。 其他 CRH兴奋试验及垂体、肾上腺影像学检查及胸腹部X线摄片、综合分析可基本

20、明确病变所在。,诊断和鉴别诊断,病 因 诊 断,Cushing综合征 共性血皮质醇水平增高 个性1、部位：垂体、肾上腺、异 位的肿瘤 2、性质：微腺瘤、大腺瘤、 腺癌、增生,临床表现 低钾性碱中毒 肾上腺癌 异位ACTH综合征 皮肤色素沉着 异位ACTH综合征 重症Cushing病 女病人男性化 肾上腺癌 血、尿皮质醇增高程度 轻、中度增高 垂体Cushing病 肾上腺皮质腺瘤 明显增高 肾上腺癌 异位ACTH综合征,病因诊断和鉴别诊断,血ACTH水平 增高 异位ACTH综合征 垂体Cushing病 降低 肾上腺疾病 大剂量地塞米松抑制试验 可被抑制 垂体Cushing病 不被抑制 肾上腺疾病

21、 异位ACTH综合征 CRH兴奋试验 有反应 垂体Cushing病 无反应 肾上腺疾病 异位ACTH综合征,病因诊断和鉴别诊断,蝶鞍区CT、MRI 垂体微腺瘤或大腺瘤：垂体Cushing病 肾上腺超声、CT、MRI 肾上腺肿瘤：肾上腺皮质腺瘤或肾上腺癌 双侧肾上腺增大：垂体Cushing病 异位ACTH综合征 放射性碘化胆固醇肾上腺扫描 双侧肾上腺显影增大：垂体Cushing病 异位ACTH综合征,影像学检查,病因诊断和鉴别诊断,临床表现：典型Cushing综合征的表现 ACTH 血尿皮质醇水平中等程度增高 大剂量地塞米松抑制试验能被抑制 影像学检查： 双侧肾上腺增大 垂体部位腺瘤,Cushi

22、ng病,病因诊断和鉴别诊断,临床表现：低血钾性碱中毒、皮肤色素沉着等 ACTH ， 岩下窦/外周静脉血 1.8 血尿皮质醇水平明显增高 大剂量地塞米松抑制试验不能被抑制 影像学检查： 双侧肾上腺增大 垂体部位无病变、胸部、腹部肿瘤,异位ACTH综合征,病因诊断和鉴别诊断,临床表现：典型满月面、向心性肥胖、紫纹等 ACTH 血尿皮质醇水平中等程度增高 大剂量地塞米松抑制试验不能被抑制 影像学检查： 单侧肾上腺肿瘤 垂体部位无病变,肾上腺腺瘤,病因诊断和鉴别诊断,临床表现：低血钾性碱中毒、女性明显男性化等 ACTH 血尿皮质醇水平明显增高 大剂量地塞米松抑制试验不能被抑制 影像学检查： 单侧肾上腺

23、肿瘤 垂体部位无病变,肾上腺癌,病因诊断和鉴别诊断,单纯性肥胖 同：高血压、IGT、月经少或闭经，腹部条纹， 多毛、痤疮，尿皮质醇、尿17 OH高于 正常； 异：匀称性肥胖、紫纹不典型，尿17-OH升高 、 但可被小剂量地塞米松抑制，血皮质醇 昼夜节律正常。 2型DM 同：高血压、肥胖、IGT、尿17-OH偏高； 异：无多血质外貌、紫纹、痤疮，血皮质醇 昼夜节律正常。,鉴别诊断,酗酒兼有肝损害者 同：临床症状，血、尿皮质醇升高、不被 小剂量地塞米松 抑制； 异：戒酒一周后，生化异常消失。 抑郁症 同：尿游离皮质醇、17-羟、17-酮增高、 不被地塞米松抑制； 异：无Cushing综合征的临床表现。,鉴别诊断,1 Cushing病： (1)经蝶窦垂体