多奈哌齐的药理作用及其临床应用研究进展

1、3 5 2 安徽医药A n h u iM e d i c a la n dP h a r m a c e u t i c a lJ o u r n a l2 0 0 9A p r ；1 3 ( 4 ) 多奈哌齐的药理作用及其临床应用研究进展 徐学君，徐德琴，汪骏 ( 武警安徽省总队医院药剂科，安徽合肥2 3 0 0 4 1 ) 关键词：多奈哌齐；阿尔茨海默病；血管性痴呆；药理作用；临 床应用 多奈哌齐( D o n e p e z i l ) 为六氢吡啶类氧化物。是第二代特 异的可逆性中枢乙酰月日碱酯酶抑制剂“，近年来，随着对其 药理作用研究的不断深入，其临床应用得到了拓展。本文就 其药理作用

2、的研究和临床应用概况综述如下。 1 药理作用 1 1 胆碱酯酶的抑制作用 多奈哌齐具有较强的乙酰胆碱 酯酶抑制作用，选择性强，作用时间长。口服给予多奈哌齐后 可剂量依赖性地抑制脑内胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解作用。 但对心脏和小肠的乙酰胆碱酯酶活性无明显影响。体外试验 结果表明，多奈哌齐对胆碱酯酶的抑制作用是丁酰胆碱酯酶 的1 0 0 0 倍，对大脑内乙酰胆碱酯酶的抑制作用强于对血浆中 乙酰胆碱酯酶的抑制作用，在脑内多奈哌齐的浓度是血浆内 浓度的6 8 倍2J 。由于多奈哌齐对中枢神经系统的乙酰胆 碱醋酶具有高度的选择性。抑制酶的活性持续时间长且没有 外周作用，能够提高中枢神经系统，特别是大脑皮质

3、和基底节 神经突触中乙酰胆碱浓度，从而改善认知功能。动物实验显 示。对于低灌注大鼠，多奈哌齐治疗组大鼠胆碱酯酶浓度较模 型组显著下降( P 0 0 5 ) ；多奈哌齐治疗组大鼠额叶皮质及 海马区胆碱酯酶阳性纤维密度较模型组大鼠显著降低( P 0 0 5 ) 旧4 1 。将聚集态的岱一淀粉样蛋白( A 母) 2 5 3 5 分别缓 慢注射入阿尔茨海默病( A l z h e i m e r sD i s e a s e ，A D ) 模型组和 盐酸多奈哌齐组老年大鼠左侧侧脑室中，对照组注入等容积 的生理盐水棚0 定血清胆碱酯酶活性，模型组较对照组血清乙 酰胆碱酯酶、丁酰月日碱酯酶活性增高( P

4、0 0 5 ) ，盐酸多余哌 齐组乙酰胆碱酯酶活性下降( P 0 0 1 ) 、对丁酰胆碱酯酶的 活性影响不大o 。 1 2 改善脑血流正电子计算机断层扫描发现血管性痴呆 ( V a s c u l a rD e m e n l i a ，V a D ) 患者的脑血流呈现以额叶为中心的 弥漫性低下。对V a D 患者进行O ：一P E T 检查并与正常老年人 比较显示：V a D 患者各皮质脯血流、脑氧代谢均低下，以额叶 最为显著。多奈哌齐可使脑血流量全面增加，最明显的区 域在额叶pJ 。H a t i p 等钆报道，多奈哌齐可使受损的脑组织 作者简介：徐学君，男，硕士，主任药师主要从事医院药

5、事管理和临 床药学工作，E - m a i l ：x x j e h n 1 6 3 C O r n 局部脑血流量增多，延缓或阻止胆碱能神经元变性、坏死。 1 3 降低N R I 的表达。提高海马N R 2 B 的表达N - 甲基- D 天门冬氨酸( N M D A ) 受体在中枢神经系统具有重要的生理和 病理学作用。它既与短时学习记忆的形成密切相关，又可以 产生兴奋性氨基酸毒性作用导致神经元丢失。分布在海马的 N M D A 受体亚单位主要是R l ( N M D A R l ，N R I ) 和R 2 B ( N M D A R 2 B ，N R 2 B ) ，N R I 亚单位是N M

6、D A 受体的功能单位， 是C a “通道的主要调节者，C a “含量的增加是激活内源忭核 酸内切酶而降解D N A 的先决条件，是细胞凋亡的启动因素。 N R 2 B 是N M D A 受体的2 型亚单位，在突触可塑性和学习记 忆中扮演重要的角色，N R 2 B 在调控神经元生长和迁移方面 也具有重要作用。采用对受试大鼠双侧颈总动脉反复夹闭、 再通，并腹腔注射硝普钠的方法制备模型，用多奈哌齐溶液灌 胃，Y 一型迷宫试验观察其行为学改变，用免疫组织化学技术观 测大鼠海马神经元N R I 、N R 2 B 的表达变化。结果多奈哌齐 组大鼠海马C A l 区N R l 表达明显降低，与模型组比较有

7、显著 性差异( 均P 0 0 1 ) ，与假手术组比较差异无显著性；N R 2 B 表达较模型组明显增高( P 0 O I ) ，与假手术组比较无显著 性差异。多奈哌齐有可能通过降低N R I 的表达，提高海马 N R 2 B 的表达，从而改善拟血管性痴呆大鼠的学习、记忆成 绩。9 。 1 4 保护海马神经元实验结果表明，多奈哌齐可通过调整 代谢和恢复功能，防治原代神经元损伤、1 。脑缺血后N M D A 受体的数量及C a “内流明显增加，增加的程度与海马C A I 区 锥体神经元死亡程度有密切关系，脑内最重要的保护系统是 谷胱甘肽( G S H ) 系统。采用双侧颈总动脉反复夹闭、再 通，

8、并腹腔注射硝普钠法制备模型，药物组用多奈哌齐溶液灌 胃，用Y 一型迷宫i 式验观察其行为学改变用免疫组织化学技 术观测大鼠海马神经元N M D A R I 的表达变化，用D T N B 法及 紫外分光光度法测定谷胱甘肽过氧化物酶( G S H P X ) 、过氧 化氢酶( C A T ) 的活力。结果多奈哌齐组大鼠海马C A l 区 N M D A R I 表达明显降低，与模型组比较有显著性差异( P 0 0 5 ) ；多奈哌齐组大鼠学习记、忆成绩优 于模型组( P 0 0 1 ) 。实验结果表明多奈哌齐通过降低 N M D A R I 的表达，提高G S H P X 、C A T 活力而保护

9、V a D 大鼠海 2 1 T e n gZH ，Z h o uSY ，Y a n gRT ，e ta 1 Q u a n t i t a t i o na s s a yf o ra b s o r p t i o na n df i r e ! p a s sm e t a b o l i s mo fe m o d i ni ni s o l a t e dr a ls m a l li n l e s t i n eu s i n gl i q u i dc h r o m a t o g r a p h y t a n d e ml l l & s ss p e c t r o m

10、e t r y J B ；一 0 1 P h a 兀n B u l l ，2 0 0 7 ，3 0 ( 9 ) ：1 6 2 8 3 3 2 2 邝荔香，陈敏珠，药理学动物实验插管扎口方式与固定效果探 讨 J 安徽I 爰药，2 0 0 7 。1 l ( 3 ) ：8 7 2 2 3 】X uYA F a nGR ，G a oS ，e l8 1 A s s e s s m c N ( o fi n t e s t i n a la b s o r p t i o n o fv i t e x i n - 2 ：o - r h a m n o s i d ei nh a w t h o r nl

11、e a r e sf l a v o n o i d si n r a tu s i n g i n s i t ua n di nv i t r oa b s o r p t i o nm o d e l s J D r u gD e vl n dP h a r m 2 0 0 8 ，3 4 ( 2 ) ：1 6 4 7 0 2 4 M a s u 喇C ，M e n s c hJ ，D i j e k A V e l 且J P a r a l l e la r t i f i c i a m e m b m n e p e r m e a b i l i t ya s s a y ( P

12、AM P A ) c o m b i n e dw i t ha1 0 一d a ym u l t i s c r e e n C a e o - 2c e l lc u l t u r e at o o lf o ra s s e s s i n gn e w d r u gc a n d i d a t e s J P h a n n a z i e ，2 0 0 8 。6 3 ( 3 ) ：1 9 4 9 ( 收稿日期：2 0 0 8 1 l 一2 7 ) 万方数据 安徽医药A n h u iM e d i c a la n dP h a r m a c e u t w a l t o

13、u r n a l 2 0 0 9A p r ：1 3 ( 4 )3 5 3 。 马神经元2 | 。将8 0 只雄性大鼠，随机分为空白组、假损伤 组、模型组、盐酸多奈哌齐组。大鼠双侧海马注射A p 一帅复制 A D 动物模型。分别给予生理盐水和盐酸多奈哌齐灌胃。结 果盐酸多奈哌齐可以通过增强C A T 、G S H P x 抗氧化酶的活性 以抑制过氧化反应，进而提高对自由基清除能力，减少自由基 对海马神经元损伤；盐酸多奈哌齐可显著改善A D 模型大鼠 的学习记忆障碍“。 1 5 减轻淀粉样蛋白的神经毒- 眭作用病理学研究表明 A D 病理演变过程可能起始于A B 的沉积而导致胶质细胞的 激活，

14、最终引起神经细胞的变性坏死，导致记忆缺失、学习障 碍，临床表现为老年痴呆症。基础研究表明，多奈哌齐在临床 给药浓度下可以减轻A 1 3 对小鼠嗜铬细胞瘤P 1 2 细胞的神经 毒性作用。在不同时间及采用不同浓度多奈哌齐提前干预 A 1 3 ：，埘诱导原代培养的海马神经元。结果多奈哌齐预处理 组神经元烟碱型乙酰胆碱受体表达明显增加，其平均相对荧 光强度明显高于A 口。埘损伤组，A 母。弗对神经元的损伤减 轻1 4 。海马内注射A B ，制作成老年痴呆模型的大鼠，给予多 奈哌齐灌胃，病理学检查显示：大鼠皮质细胞神经数目未见明 显减少，核固缩，深染的坏死神经细胞较少，嗜神经细胞现象 较模型组减少。海

15、马神经细胞层次清楚，排列整齐，细胞数目 未见明显的减少，少见坏死细胞”o 。 2 临床应用研究 2 1治疗阿尔茨海默病阿尔茨海默病叉称老年痴呆，是一 种以获得性、进行性记忆减退、认知功能障碍及行为异常为特 征的神经退行性疾病。”J 。以不可逆进行性记忆减退和认知、 语言功能障碍为主要临床表现的一种神经系统变性疾病。龙 丹等”。对2 1 例A D 患者给予多奈哌齐5m g ，q d ，8 周为1 个 疗程。治疗前、后分别测定简易智能精神状态检查量表 ( M M S E ) 及日常生活活动能力量表( A D L ) 。结果治疗后 M M S E 分值明显提高( P 0 0 1 ) ，A D L 分

16、值下降( P 0 0 5 ) 。 患者的认知及记忆功能明显改善。范廷俊。18 。将4 5 例A D 患 者随机分为治疗组2 4 例( 口服盐酸多奈哌齐与脑复康) 、对 照组2 1 例( 口服脑复康) ，治疗1 2 周，以M M S E 、A D 评定量表 认知部分次级量表( A D A S - C o g ) 、A D L 分数评定疗效。结果与 治疗前比较，治疗1 2 周两组M M S E 评分升高，A D A S C o g 、 A D L 评分降低。治疗后治疗组M M S E 、A D A S - C o g 、A D L 评分 变化更明显。与对照组比较差异有统计学意义( P 0 0 5

17、) ，表 明盐酸多奈哌齐治疗A D 安全、有效。 2 2 治疗血管性痴呆过去对V a D 的治疗主要集中在减少 其危险因素，未把神经递质水平胆碱能缺陷作为治疗靶 点。1 。近年来，胆碱酯酶抑制剂与兴奋性氨基酸受体拮抗剂 ( N M D A 拮抗剂) 被认为是最有前景的治疗V a D 的药物L 加J 。 任向阳等。7 将6 0 例V a D 患者以S A S 软件分为治疗组和对 照组各3 0 例。治疗组服用盐酸多奈哌齐片5m g ，4 周后增至 1 0m g ，每晚睡前服；对照组服用吡拉西坦0 8g ，t i d ，饭前口 服。疗程均为1 2 周。以M M S E 和中国修订成人韦克斯勒智 力量

18、表( W A I S R C ) 为主要评价指标，A D L 和临床综合调查表 ( C G I ) 为次要评价指标。结果两组M M S E 评分在治疗后均明 显提高( P 0 0 1 ) ，治疗组提高( 2 8 84 - 2 8 5 ) ，对照组提高 ( 1 6 24 - 2 3 3 ) ( P o ，0 5 ) ；W A I S R C 评分治疗组治疗后明显 提高( P 0 0 5 ) ；两组治疗后A D L 和C G l 中的疾病严重性( S I ) 均降低；盐酸多奈哌齐组总有效率为8 0 ，吡拉西坦组为 5 6 ，两组药物相关的不良反应差异无显著性。表明盐酸多 奈哌齐能改善V a D 患

19、者的认知功能。疗效可能优于毗拉西 坦。孔岳南等。”。将4 4 例V a D 患者随机分为两组，治疗组与 对照组各为2 2 例。治疗组口服盐酸多奈哌齐片5m g ，q d ；对 照组口服维生素E1 0 0m g ，t i d ，两组患者治疗前及治疗6 个月 后韦氏记忆垣表( W M S ) 、长谷川痴呆量表( H D S ) 、A D L 得分 作为疗效评定。结果治疗组患者治疗后W M S 、H D S 、A D L 分 别为( 4 0 1 64 - 1 2 1 1 ) 、( 1 8 7 34 - 6 2 4 ) 、( 2 0 2 64 - 5 4 1 ) 。明显 优于对照组且与治疗前积分差异亦

20、有显著性意义( P 0 0 5 ) 。谭安雄等。”1 将5 8 例V a D 患者随机分为治疗组3 0 例 和对照组2 8 例。治疗组口服盐酸多奈哌齐5m g ，q d ，连用1 2 周；对照组I = 1 服毗拉西坦0 8g ，t i d ，连用1 2 周。用M M S E 、 H D S 、A D L 、C G I 等评定疗效，采用不良反应量表( T E S S ) 及有 关实验室检查评定不良反应。结果治疗1 2 周后，治疗组与对 照组比较，M M S E 、H D S 和A D L 总分评定差异有统计学意义。 治疗期间两药不良反应均轻微。患者易耐受。表明盐酸多奈 哌齐治疗V a D 安全、

21、有效。庄晓霞o 对3 6 例V a D 患者采用 自身对照研究，患者服用多奈哌齐治疗1 2 周，治疗前及治疗 后第4 、1 2 周各用M M S E 和A D L 评定疗效，并进行安全性评 价。结果多奈哌齐治疗1 2 周后M M S E 评分较治疗前提高3 6 分，A D L 评分较治疗前下降7 3 分，差异均有显著性意义；3 例( 8 3 3 ) 出现轻度不良反应，均为过性反应。 2 3 治疗颅脑外伤后认知功能障碍脑外伤后认知功能障 碍常由颢叶内侧面损伤引起，乙酰胆碱的缺失可能在发病中 起主要作用，提高脑内乙酰胆碱含量，有利于改善脑外伤患者 的认知功能。康德智等1 2 5 对3 6 例急性脑

22、外伤患者进行随机 双盲对照研究。多奈哌齐组2 l 例，常规治疗组1 5 例，常规治 疗组治疗包括脱水、降颅压、神经营养药，必要时行手术清除 血肿及对症处理，以维生素C 作安慰剂；多奈哌齐组除上述 常规治疗外，伤后1 周内给药；E l 服多奈哌齐5m g ，q d ，共3 周。于用药前、用药后1 周、2 周、3 周迸行M M S E 评分和临床 观察。结果多奈哌齐组与常规治疗组比较，用药后第2 、3 周 M M S E 评分显著升高( P 0 0 5 ) ，3 周后多奈哌齐组认知功能 障碍完全康复率( 9 4 8 ) ，显著高于常规治疗组( 3 3 ，3 3 ) ( P 0 0 1 ) ，表明早

23、期应用多奈哌齐对改善脑外伤后认知功 能障碍安全有效。陆爻忠等瑚1 将9 2 例重型颅腑外伤患者分 为常规治疗组和多奈哌齐治疗组，治疔2 个月，检测治疗前后 G a l v e s t o n 定向力及记忆遗忘评分和S i l v i r 评分，评估认知功 能及检测外周血乙酰胆碱酯酶含量，检测治疗前后的双侧大 脑中动脉( M C A ) 血流速度变化。结果多奈哌齐治疗组与常 规治疗组比较，认知功能评分提高、M C A 血流速度增加( P 0 0 5 ) 。胆碱 能神经元广泛分布于大脑皮层及其相关结构，在记忆功能中 起重要作用，多奈哌齐通过抑制胆碱脂酶活性增加突触中乙 酰胆碱浓度和持续时间，改善神

24、经功能障碍，提高脑外伤患者 的认知功能。 2 4 治疗帕金森病认知功能障碍认知功能障碍是帕金森 病( P D ) 常见的临床表现之一，可能与P D 患者胆碱能缺陷有 关 2 7 。潘志信等”。将3 6 例伴认知功能障碍的帕金森病患 者，随机分成治疗组和对照组各1 8 例。治疗组给予盐酸多奈 哌齐，对照组给予安慰剂，疗程为6 个月。结果治疗组认知功 万方数据 3 5 4 安徽医药A n h u iM e d i c a la n dP h a r m a c e u t i c a lJ o u r n a l2 0 0 9A p r ；1 3 ( 4 ) 能改善明显M M S E 评分明显增高

25、，与对照组比较有显著性差 异( P 0 0 1 ) 。表明盐酸多奈哌齐治疗帕金森病认知功能障 碍安全有效，对轻度认知功能障碍患者疗效尤为明显。张若 鹏等现通过临床研究证明，多奈哌齐可改善P D 患者的轻至 中度痴呆。 2 5 治疗脑卒中后轻度认知功能障碍茅跃平等瑚：采用 M M S E 和卒中智能状态董表( S U M S E ) 对脑卒中患者认知功能 检查。筛选出存在认知功能损害的患者5 8 例作为治疗组，予 以常规治疗的基础上加盐酸多奈哌齐，分别在4 周和1 2 周复 测并进行比较。按照配对相同或相近要求，选择年龄、性别、 文化程度相同或相近的健康人8 6 人作为对照组。结果与对 照组比较

26、，M M S E 、S U M S E 评分差异显著( P 0 0 1 ) ，表明盐 酸多奈哌齐对脑卒中后认知功能损害恢复效果显著。临床上 脑卒中患者经常发生认知功能损害，本研究结果提示，在治疗 中除应用神经营养药物和神经保护药物外，早期口服盐酸多 奈哌齐可逆转认知功能损害。 2 6 治疗遗传性共济失调陈杰等3 将2 0 例遗传性共济 失调患者随机分为两组。治疗组给予盐酸多奈哌齐，其他治 疗同对照组；对照组给予胞二磷月日碱治疗。结果治疗组总有 效率为8 0 ，明显高于对照组的2 0 ( P 0 0 5 ) 。其作用机 制尚不明确，可能与其选择性抑制脑内乙酰胆碱酯酶，从而使 直接参与神经传递的突

27、触阳】的乙酰胆碱含量增加有关。 3 结语 随着对多奈哌齐药理作用研究的不断深入，临床应用研 究也得到拓展，原来主要用于A D 的治疗，现已被广泛用于 V a D 、颅脑外伤后认知功能障碍、P D 认知功能障碍等疾病的 治疗。在临床应用研究中，发现由于多奈哌齐抑制胆碱酯酶 的作用，不良反应主要是胃肠道反应，常见的有恶心、呕吐、腹 泻、便秘，但大部分作用都是轻微的、一过性的。多奈哌齐在 l 临床应用中，用药剂量小、不良反应轻，具有安全、经济等优 点，临床应用前景广阔。 参考文献： 1 陈新谦，金有豫，汤光新编药物学 M 1 6 版北京：人民卫生 出版社2 0 0 7 ：3 0 9 2 O g u

28、r aH ，K o s a s aT ，A r a k iS 。e ta 1 P h a r m a e o l o g i c a lp r o p e r t i e so f d o n e p e z i lh y d r o c h l o r i d e ( A r i c e p t ) ，ad r u gf o rA l z h e i m e r sd i s e a s e J N i p p o nY a k u f i g a k uZ a s s h i ，2 0 0 0 ，1 1 5 ( 】) ：4 5 5 1 3 黄敬梅元武，孙麓盐酸多奈哌齐对低灌注大鼠中枢胆碱能

29、 系统的影响 J 中华物理医学与康复杂志，2 0 0 5 ，2 7 ( 2 ) ：8 4 7 4 黄敬，梅元武，孙麓等盐酸多奈哌齐治疗血管性痴呆的 实验研究 J 华中科技大学学报( 医学版) ，3 4 ( 6 ) ：7 1 9 2 2 5 】 张牛林，杨晓娟，刘静，等盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默病大 鼠模型的实验研究 J 中国老年保健医学。2 0 0 6 ，4 ( 2 ) ：1 3 - 7 6 赵云云，付华斌，张伟血管性痴呆的临床研究进展 J 白求 恩军医学院学报，2 0 0 8 ，6 ( 2 ) ：1 0 1 3 7 S t a f fR T ，G e m m e l lH G ，S h a

30、n k sM F ，e ta 1 C h a n g e si n t h er C B Fi m a - g e so fp a l i e n t sw i t hA l z h e i m e r sd i s e a s er e c e i v i n gD o n e p e z i lt h e r a p y J N u e lM e dC o m m u n 2 0 0 0 2 1 ( 1 ) ：3 7 4 1 8 H a t i pA ，K h a t i bI ，T a k a s h iA ，e ta 1 C o m p a r i s o no ft h ee f f

31、 e c to fT A K 一 1 4 7 ( z a n a p e z i l ) a n dE 一2 0 2 0 ( d o n e p e z i l ) o ne x t r ac e l l u l a ra e e t y l c h o l i n el e v e la n db l o o df l o wi nt h ev e n t r a lh i p p o c a m p u so ff r e e l y m o v i n gr a t s lJJ B r a i nR e s ，2 0 0 4 ，1 0 2 l ( 1 2 ) ：1 6 9 7 6 9 樊

32、素琴，刘合玉，闫丙川。等盐酸多奈哌齐对拟v 丑D 大鼠海马 C A I 区N R1 及N R2 B 免疫组织化学表达的影响 J 中风与神 经疾病杂志，2 0 0 6 ，2 3 ( 6 ) ：7 0 5 7 1 0 蔡大勇，赵雁，黄启福盐酸多奈哌齐对D 半乳糖致原代培养 神经元损伤的保护作用及其机制 J 中国药师，2 0 0 2 ，5 ( 1 1 ) ： 6 4 7 5 0 1 1 鲍远程，汪瀚，陈怀珍，等谷胱甘肽治疗帕金森病3 0 例临床 观察 J 安徽跃药，2 0 0 3 ，7 ( J ) ：2 2 4 1 2 樊素琴，刘合玉，杨伟民，等盐酸多奈哌齐对拟V D 大鼠模型海 马神经元保护作用机

33、制的研究 j 中国老年保健医学，2 0 0 6 ，4 ( 2 ) ：2 5 3 0 1 3 李强戚基萍，盐酸多奈哌齐对A D 模型大鼠学习记忆能力及 C A T 、G S H P x 含最影响 J 齐齐哈尔医学院学报2 0 0 7 。2 8 ( 1 ) ：2 5 7 。1 4 。畅荣军万琪，耿晓英，等，多奈哌齐上调海马神经元B 2 烟碱 型乙酰胆碱受体的表达 J 中国神经免疫学和神经病学杂志 2 【) 0 6 1 3 ( 4 ) ：2 0 9 1 2 1 5 刘宏雁，谢湘林，邹洪斌，等盐酸多条哌齐对B 淀粉样蛋白致 老年性痴呆大鼠的治疗作用 J 中国老年学杂志，2 0 0 7 2 7 ( 2

34、) ：1 3 5 7 1 6 王月菊，陈贵海，周江宁，等阿尔茨海默病海马C a M K a 神经 元表达的变化 J 】安徽医药，2 0 0 7 ，l l ( 1 ) ：6 4 6 1 7 龙丹，张瑗，鲁刚，等盐酸多奈哌齐治疗老年痴呆的临 床疗效观察 J 医学研究生学报2 0 0 4 ，1 7 ( 9 ) ：8 1 5 9 1 8 范廷俊盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的疗效观察 J 山东 医药，2 0 0 8 ，4 8 ( 7 ) ：9 4 5 1 9 M e y e rJ S C h o w d h u r yM H ，X uG ，e ta 1 D o n e p e f i lt r e a t m e n to fv a