药理学第二十章.ppt

1、第二十章 解热镇痛抗炎药 （antipyretic-analgesic and antiinflammatory drugs） 又称非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs） 亦称阿司匹林类药物,解热镇痛药,三项共同作用：解热、镇痛、抗炎 NSAIDs的三项作用共同基础： 抑制环氧酶（cyclooxygenase，COX）， 干扰前列腺素（prostaglandins，PGs）合成,环氧酶 （COX）,COX1，结构型，存在于血管、胃、肾等，参与血管舒缩、血小板聚集、胃粘膜分泌和肾功能等的调节 COX2，诱导型，损伤性因子可诱导多种

2、细胞因子，细胞因子又能诱导COX2表达,、发热、致痛,COX两个同工酶比较,药理作用解热作用：可降低发热机体的体温，抑制内热原诱导的下丘脑PGE2等的合成与释放，使体温调节功能恢复正常，对正常体温无效 镇痛作用：用于轻、中度疼痛。因PGE2和PGF2有致痛，并对缓激肽等致痛的放大作用。剧烈疼痛和内脏绞痛无效抗炎抗风湿作用：减轻炎症和风湿病的症状，因PGE1和PGE2致血管扩张和组织水肿，也与缓激肽协同致炎,解热作用,发热与解热 某些疾病（感染、组织炎症、器官移植、肿瘤） 内热原增加（细菌性致热原、IL1，6，8、肿瘤坏死因子） PG（PGE2）合成增多 花生四烯酸 膜磷脂 下丘脑体温调定点升高

3、 发热,COX,解热镇痛药,（）,产热增加，散热减少,PLA2,解热机制,NSAIDs是通过抑制下丘脑COX，减少中枢PGs合成而发挥解热作用 证据： 对内热原引起的发热有解热作用，对直接注射PG引起的发热无效。 对COX活性的抑制强度与它们的药理作用强弱一致 只降低发热者体温，而对正常者体温无影响，因为体温正常者下丘脑无被诱导生成的COX 注意事项：明确诊断；只是对症治疗,镇痛作用致痛与镇痛,组织损伤、炎症等 解热镇痛药 化学致痛物质 PG s 花生四烯酸 膜磷酯 （组胺、缓激肽等） 痛觉感受器（神经末梢） 疼痛,COX,（）,（）,部位：主要在外周组织起作用，但不排除中枢,PLA2,镇痛作

4、用,特点： 强度比吗啡弱； 对慢性钝痛（头痛、牙痛、关节痛、痛经、神经痛）有很好疗效；对各种创伤剧痛无效；对内脏绞痛无效。 无欣快感，无成瘾性；无呼吸抑制,抗炎,炎症过程： 急性炎症期早期局部血管扩张，毛细血管通透性增强 其后出现白细胞向炎症区域游走、聚集 晚期炎症组织增生 抗炎作用： PGs是参与炎症反应的重要活性物质，ng水平即可引起炎症反应。NSAIDs抑制炎症局部的PGs合成，减轻或消除炎症反应，只是对症治疗。,抗炎作用,致炎与抗炎： 炎症组织 解热镇痛药 致炎物质 PG 花生四烯酸 膜磷酯 （组胺、缓激肽 5HT，LTs等） 炎症早期反应,COX,（）,（）,释放,大量释放,PLA2

5、,非选择性COX抑制药 水杨酸类 苯胺类 吲哚基和茚基乙酸类 芳基丙酸类 芳基乙酸类 烯醇类 吡唑酮类 烷酮类,水杨酸类 （salicylates）,水杨酸钠，刺激性大，仅外用，抗真菌及溶解角质,阿司匹林，最常用,阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸acetylsalicylic acid）,体内过程 吸收 口服迅速在胃肠粘膜吸收，并迅速被酯酶水解为水杨酸； 分布 以水杨酸盐形式分布全身组织，关节、脑脊液， 血浆蛋白结合率高 代谢 肝药酶；结合反应；代谢能力有限 小剂量（1g/日），一级动力学消除，t1/2=35h 大剂量（1g/日），零级动力学消除，t1/2=1530h 排泄 肾；尿液的pH

6、对水杨酸盐排泄影响很大,药理作用及临床应用 解热、镇痛 常用剂量（0.5g/日）适用于多种原因引起的发热和 慢性钝痛 解热作用与氯丙嗪不同 镇痛作用与镇痛药不同,阿司匹林,抗炎、抗风湿作用 用最大耐受量（35g/d） 适用于急性风湿热、风湿性关节炎，类风关等，是治疗风湿热的首选药，疗效确切迅速,抑制血小板聚集作用 小剂量（30100mg/日）抑制血小板的环氧酶，减少血栓素A2（TXA2 ）合成，抗血小板聚集，抗血栓 适用于治疗动脉粥样硬化、心梗、脑血栓形成及手术后的血栓形成 大剂量可抑制血管前列环素（PGI2）合成，促进血栓形成,不良反应 1、胃肠道反应 临床表现：恶心、呕吐；较大剂量，刺激C

7、TZ；长期大量服用，可致为粘膜损伤，胃出血 胃粘膜损伤机制： 直接损伤：水杨酸刺激 COX1能促胃粘膜细胞分泌胃粘膜本身所需的PG，如PGE2 禁忌症：胃溃疡、胃出血禁用 措施：饭后服、服药肠溶片或抗酸药,2、凝血障碍 小剂量抑制血小板聚集，延长出血时间，如果不是用于治疗方面，则成了副作用 大剂量长期应用，可抑制肝脏合成凝血酶原，使凝血酶原时间延长，需补充维生素K 禁忌症：出血倾向者、术前、产妇临产前,3、水杨酸反应 中毒症状：大剂量（5g/日）以上可出现恶心、呕吐、眩晕、头痛、耳鸣、听力下降 处理措施：停药，碱化尿液,4、过敏反应 少数可出现荨麻疹、血管神经性水肿等皮肤粘膜过敏反应 “阿斯匹

8、林哮喘”：白三烯生成增多 处理：肾上腺素不是理想的药物，需停药，给氧，适量氨茶碱和地塞米松,5、瑞夷（Reys）综合征 病毒性感染伴有发热的儿童及青年，有少数用阿斯匹林后出血严重肝坏死、死亡。发生率低 禁忌症：病毒感染患儿，尤其伴胃溃疡、严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏、鼻息肉、慢性荨麻疹等,水杨酸盐血药浓度与药效及并发症的关系,药物的相互作用,竞争结合血浆蛋白： 阿斯匹林血浆蛋白结合率8090 与抗凝药双香豆素合用时，易出血 置换口服降糖药，可致低血糖反应 置换肾上腺皮质激素，可增强抗炎作用，但诱发溃疡加重 竞争肾小管分泌： 妨碍抗癌药甲氨蝶呤从肾小管分泌而增加毒性 与速尿合用，因竞

9、争肾小管分泌系统而水杨酸排泄减慢，造成蓄积中毒；需碱化尿液、补液,解热镇痛药比较,解热作用与氯丙嗪、物理降温比较 镇痛作用与镇痛药比较 抗炎与糖皮质激素比较,解热作用比较,镇痛作用比较,二、苯胺类,对乙酰氨基酚（acetaminophen，扑热息痛paracetamol） 常用的非处方药，治疗剂量下安全可靠 非那西丁（phenacetin），毒性大，不单用，但退热效果是已知最强的 体内过程 对乙酰氨基酚是非那西丁的活性代谢产物，两者的药理活性相同，不良反应不全相同，对乙酰氨基酚的毒性显著低于非那西丁,对乙酰氨基酚 药理作用：解热镇痛作用强，但抗炎抗风湿作用弱 机制：对中枢的COX抑制强；对外周

10、，尤其是对炎症组织COX抑制作用弱 临床应用：主要用于发热、头痛、神经痛等，与阿斯匹林相当，尤适于不能耐受阿司匹林者 不良反应：轻，但长期应用可致肝、肾损害，并有依赖性。服用非那西丁过量可产生高铁血红蛋白血症和溶血性贫血,（三）吡唑酮类 保泰松（phenylbutazone，布他酮butazolidin） 羟基保泰松（羟布宗） 体内过程： 口服易吸收，高血浆蛋白结合率（98%），t1/2 5065h 关节腔内长时间（停药后3周内）保持高浓度 经肝药酶代谢，具有肝药酶诱导作用 代谢产物羟布宗血浆蛋白结合率很高，t1/2 长达 几天，长期应用保泰松，羟布宗可致蓄积毒性,药理作用与临床应用 保泰松的

11、作用特点与苯胺类相反： 抗炎抗风湿作用强，解热镇痛作用弱； 临床主要用于风湿性、类风湿性关节炎及强直性脊柱炎 不良反应： 常见而严重，发生率2540，1015的病人因不能耐受而停药。现已少用，我国1990年版药典已把它删除,（四）其他解热镇痛抗炎药,吲哚美辛（indomethacin，消炎痛） 药理作用 最强的环氧酶抑制剂之一，显著的抗炎抗风湿作用和解热镇痛作用比阿斯匹林强 临床应用 用于其他药物不能耐受或无效的风湿、类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，不易控制的发烧特别是癌症发烧。 不良反应 常用量不良反应发生率达3050，严重胃肠道反应，造血系统反应，中枢神经系统反应,布洛芬（ibuprofen

12、） 苯丙酸衍生物 口服吸收快而完全，缓慢进入滑膜腔保持高浓度，PPB达99。 非选择性COX抑制剂，较强的抗炎、抗风湿、解热镇痛作用，疗效近似阿斯匹林 主要用于风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎等 不良反应：胃肠反应轻,吡罗昔康（piroxicam），又叫炎痛喜康 苯噻嗪类 抑制PG合成酶作用较强 主要用于风湿性和类风湿性关节炎，疗效与阿斯匹林、吲哚美辛相同而不良反应少 优点：半衰期长（3645h），用量小，日服一次,解热镇痛药的复方配伍 1.复方并不优于单用，因复方中多数含有非那西丁 2.小儿须慎用解热镇痛药的复方制剂，连续服用易中毒,抗痛风药 痛风是体内嘌呤代谢紊乱所引起的疾病 表现为高尿酸血症，尿酸盐在关节、肾、结缔组织中析出结晶 抗痛风药主要抑制尿酸合成和促尿酸排泄 急性痛风秋水仙碱，保泰松 慢性痛风别嘌醇、丙磺舒,秋水仙碱 药理作用及应用： 抑制微管蛋白合成，抑制中性粒细胞浸润，减少红肿热痛，用于急性痛风 对尿酸生成和排泄无