药理学人工合成抗菌药.pptx

1、,第 37 章 人工合成抗菌 药,目的及要求,1. 熟悉喹诺酮类药物的药理学共同特点，耐药 性、主要不良反应；,2. 掌握喹诺酮类药物的抗菌作用、作用机制、 临床应用、常用喹诺酮类药物的主要特点；磺胺 类和甲氧苄啶的作用机制和应用；,3. 了解磺胺类药、硝基呋喃类和硝基咪唑类药 物的抗菌特点及应用。,喹诺酮类药物 磺胺类药物,其他合成抗菌药,甲氧苄啶,硝基呋喃类,硝基咪唑类：甲硝唑 ( 灭滴 灵 ),quinolones,一 、喹诺酮类抗菌药,概述,第一代产品： 60 年代初 萘啶酸：抗 G 菌作用弱，毒性大，已淘 汰。,-,第二代： 70 年代初,砒哌酸：强于第一代，仅用尿道、肠道,感染。,

2、第三代产品： 79 年后 氟喹诺酮类：口服吸收好，广谱，杀菌 强，与其他,药无交叉,耐药，不良反应少。,quinolones,【体内过程】,1 、口服吸收良好，血药浓度相对较高,2 、体内分布广泛，除脑脊液和前列腺液低于血药,浓度，其余组织、体液浓度等于或高于血药浓度,3 、多数以原形从尿中排出，少量从肠道排出,quinolones,【药理作用】,1. 抗菌谱广，杀 菌。,抗 G 菌强：大肠杆菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌、伤,-,寒杆菌、变形杆菌、流感杆菌，淋球菌（环丙、 氧氟沙星抗绿脓有效）。,抗 G 菌有效：金葡菌、链球菌（环丙、氧氟沙,+,星强）,部分药物对结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌 有

3、效,quinolones,2. 药代动力学特性好,3. 细菌对本类药与其他抗菌药物间无交叉耐 药性,4. 临床应用广泛,5. 不良反应少，大多轻微,quinolones,【作用机制】,（ 1 ）抑制 DNA 螺旋酶（切割与连接功能），是抗 G-,菌的,重要靶点阻止 DNA 复制（对人影响较,小）。,（ 2 ）抑制拓扑异构酶 IV ：是抗 G+ 菌的重要靶点。,其具有,解环连活性。,（ 3 ）抑制细菌 RNA 及蛋白质合成，诱导菌体 DNA,复制,(-,(+) (-),DNA 螺旋)酶,DNA 螺旋酶,(-,ATP ADP,),(-),(-),负超螺旋,正超螺旋,喹诺酮类抗菌药,DNA 拓 扑异

4、构酶 IV,(-),喹诺酮类抗菌 药,quinolones,【耐药性】,交叉耐药。,常见耐药菌：金葡菌、肠球菌、沙雷菌、铜绿假,单胞菌等。,耐药机制,细菌 DNA 回旋酶染色体突变，降低了 DNA 螺旋霉 与喹诺酮类的亲和力,膜结构改变，通透性降低,产生保护药物靶点的蛋白质 细菌体内的药物泵出作用被激活,quinolones,【临床应用】,1 、泌尿生殖道感染 环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星与 - 内,酰类同为首选，用于单纯性淋病萘瑟菌性尿道炎 或宫颈炎；,环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿道炎的首 选药；,对敏感菌所引起的前列腺炎均有较好疗,效。,quinolones 2 、呼吸系统感染,左氧氟沙星、

5、莫西沙星、加替沙星与万 古霉素合用，首选用于治疗耐青霉素的肺炎链球 菌感染。,替代大环内酯类用于支原体肺炎、衣原,体肺炎、嗜肺军团菌引起的军团病。 3 、肠道感染与伤寒,首选用于治疗志贺菌引起的急、慢性菌痢 ，以及鼠伤寒沙门菌、猪霍乱沙门菌、肠炎沙门菌 引起的胃肠炎； 对沙门菌引起的伤寒或副伤寒， 首选氟喹诺酮类或头孢曲松。,quinolones,4 、革兰阴性菌引起的骨、关节感染。,5 、皮肤、软组织感染和眼、耳、鼻喉感染及 创面感染等；,6 、沙眼衣原体、支原体所致的性传播疾病,quinolones,【不良反应】,1 、胃肠道反应,2 、中枢神经系统毒性 3 、皮肤反应和光敏反应 4 、软

6、骨损害,二、常用氟喹诺酮类药物 诺氟沙星（氟哌酸）,口服吸收差，生物利用度 35-45% ，生殖泌尿道及胆汁药物浓 度高于血浓度。,【抗菌作用】,抗 G 菌强：包括常见菌及绿脓杆菌。,-,抗 G 菌弱：金葡菌、肺炎球菌、链球菌感染有效,+,。,对结核、衣原体、支原体无效。 【应用】,主要治疗泌尿生殖道、胃肠道感染等， 是第一个用于临床的氟喹诺酮类药物。,quinolones,环丙沙星（环丙氟哌酸）,1 、抗菌谱广，体外抗菌活性为目前在临床应用喹 诺酮,类中最强。 2 、体外对绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、肠球菌、肺 炎链,球菌、金葡菌、军团菌、淋病奈瑟菌的抗 菌活性高,于多数氟喹诺酮类。,quino

7、lones,3. 但对厌氧菌无效，对耐氨基苷类、第三代头 孢菌素菌有效。,4. 主要用于对其他抗菌药耐药的 G,所致的呼吸道,-,、,泌尿生殖道、消化道、骨与关节和皮肤组织感染 。,5. 口服后本品生物利用度为 38% 60% ，血浓,度较低，静脉滴注可弥补此缺点。,quinolones 氧氟沙星（氟嗪酸）,1. 口服吸收快而完全，血药浓度高而持久，药物 体内分布广，肺、痰液、骨、耳鼻喉、尤以尿 液中浓度较高，脑脊液中浓度高。,2. 抗菌活性强，对 G 菌（包括去甲氧西林耐药,+,金葡菌， MRSA ） G 菌包括绿脓杆菌均有较,-,强作用；对肺炎支原体，奈瑟菌，厌氧菌及结 核杆菌也有一定活性

8、。,3. 治疗敏感菌所致的各种感染。,quinolones,左氧氟沙星,为左旋体，效价是氧氟沙星（消旋体） 2 倍，不良 反应最少（ 2.8% ）,sulfonamides,磺胺类抗菌药,分 类,用于全身性感染的磺胺药,磺胺嘧啶 (SD) 、磺胺甲噁唑 (SMZ),用于肠道感染的磺胺药,：柳氮磺吡啶 (SASP),外用的磺胺药：磺胺米隆 (SML) 、磺胺嘧啶银 (SD-Ag) 、磺胺醋酰钠 (SA-Na),sulfonamides,【抗菌谱】,广谱抑菌药,1 、敏感菌：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑 膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌敏感，葡萄球 菌中度敏感。,2 、次敏感菌： G 杆菌：大肠、痢疾、变

9、形,-,、流感、鼠疫、伤寒杆菌等，沙眼衣原体、 疟原虫。,3 、无效菌： G+ 杆菌、立克次体、螺旋体 、支原体。,【抗菌机制】,对细菌四氢叶酸的合成双重阻断 , 两药 合用产生协同作用 .,二氢蝶啶,二氢叶酸合成 二氢叶酸还原,酶,酶 二氢叶酸,四氢叶酸,L 谷氨,酸 NH 2,叶 酸 还,(-),(-),COOH NH2,TMP 原,SO NH,PABA,2,2,酶,外源性叶酸,磺胺类,( 人及动物 ),sulfonamides,【应用】,1. 全身性感染：,泌尿道感染：（多为大肠、变形杆菌、葡萄,球菌、链球菌引起）常用 SIZ （菌得清）,。,流脑： SD 首选（耐药者用青霉素、氯霉素,

10、。,呼吸道感染：急性上呼吸道感染、慢性支气 管炎、肺炎 SMZ+TMP （复方新诺明）,sulfonamides,3. 皮肤、粘膜局部感染：,丹毒、蜂窝组织炎、疖、痈 PO SD 、 SMZ 。,创面感染（含烧伤） SD-Ag （磺胺嘧 啶银盐）。,结膜炎、砂眼： SA （磺胺醋酰钠）。,sulfonamides,【不良反应及禁忌症】,1 、泌尿系统损害： SD 、 SMZ 常见，药物尿中浓 度高，溶解度小，析出结晶。,预防：同服 NaHCO （碱化尿液）；大量饮水。,3,2 、过敏反应 3 、造血系统,4 、其他反应：胆红素脑病,sulfonamides,二、常用磺胺类药物,1. 用于全身感

11、染的磺胺药 磺胺嘧啶（ SD ）,t1/2 17h ，血浆蛋白结合率低，脑脊液浓度高（血 浓度的 40-80% ），酸性尿中易结晶。,应用：流脑首选，也用于呼吸道、泌尿道感染。,sulfonamides,磺胺甲恶唑（ SMZ ，新诺明）,t1/2 10-12h ，与 TMP 组成复方新诺明。 应用：治疗泌尿道感染、呼吸道感染、伤寒、副伤 寒、菌痢等。,sulfonamides,复方新诺明,磺胺甲噁唑与甲氧苄啶（ TMP ）组成复方新诺明 。,联黄甲氧苄啶,磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶与甲氧苄啶组成复方制剂,sulfonamides 2. 用于肠道感染的磺胺药,柳氮磺吡啶（ SASP ）：口服吸收少，肠

12、道浓度高,，,3. 外用磺胺药,甲磺米隆（ SML ）：对绿脓杆菌有效，用于烧伤,治疗肠道感染，如肠炎等。,、伤,口感,染。,磺胺嘧啶银（ SD-Ag ）： SD 抗菌， Ag 收敛作用 ，对绿,脓,、大肠杆菌有效，用于烧伤、,sulfonamides,第三节 其他合成类抗菌药,甲氧苄啶（ TMP 、磺胺增效剂）, 抗菌作用相似磺胺，单用均易产生耐药性 ；, 抑制二氢叶酸还原酶，合用磺胺双重阻断细菌 叶酸,代谢，抗菌增效数十倍，变抑菌为杀菌作,用；, 两药合用可减少耐药性的产生，且抗菌谱扩大 。,(4) t1/2 10-12h ，与 SMZ 组成复方新诺明，用于呼 吸道、泌尿道、菌痢、伤寒等治疗。,TMP 和 SMZ 合用可增效，为 什么？,TMP 和 SMZ 体内过程、 t 相近，抗,1/2,菌谱相似；,TMP 抑制二氢叶酸还原酶， SMZ 抑 制二氢叶酸合成酶，双重阻断敏感菌 的叶酸代谢，抗菌作用大大增强，甚 至呈杀菌。, 联合用药减少耐药性产生。,硝基呋喃类药 广谱抗菌药，对常见 G 、 G 菌有效，抗绿,+,-,脓、变形杆菌弱。主要用于泌尿道感染。,呋喃妥因（呋喃坦啶） 口服吸收迅速，代谢 快， t1/2 0.5h ，不适于全身感染，肾脏排泄，治疗尿 路感染。,临床耐药菌株形成缓慢 , 与其