中药药理思路与方法(011总论).ppt

1、1,中药药理学专论 主讲：吴清和,2,第一章 总论,3,以中医药理论为指导，用现代科学方法研究中药对机体的作用和作用规律，是中医方药药理研究的基本思路。,一、概论,4,从研究方法角度来考虑，大体可分为经验感知、化学药理与中药药理三大阶段。,概论,中药药理研究简史,5,1、经验感知法(简称经验法或本草法) 人直接感受与体验。但盲目性、主观性与风险性(中毒甚至致死)较大，科技发达的今天已少用。,概论,中药药理研究简史,6,2、化学药理法(简称化学法) 西医的药学思想，提取有效成分： 麻黄麻黄碱、葛根葛根素 后世在植物药中提取有效成分。,中药药理研究简史,概论,7,3、中药药理法(简称药理法) 以中

2、医药理论，指导研究途径与方法，重视中药复方及综合研究，创造各种“证”的动物模型来研究中药的作用，整体论、辨证论治、以药探理、结合临床。,中药药理研究简史,概论,8,中药药理研究方法特点,1、以中医药理论为指导来阐明中药药理 研究中药的药性、配伍、功效主治等，体现在中药功效分类方面，如解表药、清热药、温里药、理气药、活血化瘀药、安神药、补益药等。,概论,9,中药药理研究方法特点,2、中药药理研究的对象为中药 中医临床多用中药复方，也包括单味药及单体。注意复方、多种成份、炮制、配伍、辨证论治，以及品种、药用部位、采收季节、产地等，这比一般药物研究更复杂和困难。,概论,10,3、中药药理的药效学是以

3、证为基础 “方从法出，法因证立”。中药药理多需创制证的模型来研究，这也是与一般药理有很大差异之处 。,中药药理研究方法特点,概论,肾阳虚表现为下丘脑垂体肾上腺皮质轴的功能下降，运用肾阳虚证的模型给予补肾阳药治疗后得以恢复。,11,4、中西结合以创造新医药学 药物均由化合物分子所组成，以人体为作用对象，防治疾病。中药或西药其物质与生物活性具有同一性，因此，无论是中医药或西医药理论应与之相适应而统一，中药药理研究宜多考虑。,中药药理研究方法的特点,概论,12, 中药药理研究注意事项,1、中药质量标准化 中药生药品种复杂，必须经过品种鉴定，最好结合药化分析，制定质量控制标准。药用部位、产地、采集季节

4、、贮藏、加工炮制等可能影响其成分和药理作用。,概论,13,2、保持中医药特色 重视中医的辨证论治与中药复方的特点，开展创制各类与临床各证相似的动物模型和复方的药理研究。, 中药药理研究注意事项,概论,14,3、加强药理与药化的配合 确定各有效成分，阐明作用机理，改进制剂，降低毒性，提高疗效，质量控制等分离提取各化学成份，需采取综合与分析相结合的研究方法。, 中药药理研究注意事项,概论,15,4、基础理论与开发应用研究相结合 注意四气五味、升降浮沉、配伍禁忌、有毒无毒等中药理论的研究。, 中药药理研究注意事项,概论,16,5、实验必需密切联系临床 中药药理研究必须以中医药理论为指导，以临床实践为

5、基础，以现代科学技术为研究方法，处理好基础与应用和实验与临床的关系，施行临床与基础、方剂与单味药、化学与药理、中西医理论以及创制新中药等相结合，才能日益发展，不断提高。, 中药药理研究注意事项,概论,17,、中药药理研究设计原则与方法,1、明确研究目的和意义 通过研究能使中医药的整体观点，理、法、方、药和辨证论治特色得到发扬；某中药或复方在防治某些疾病方面有独特的功效，或其化学组分结构新颖，能开发系列新产品，创造新的治疗途径与方法等（满足临床）。,概论,18,2、观察对象的条件应力求一致 要按医学统一标准或公认和接受的标准，选择研究对象（随机原则） ，进行观察和统计、分析和处理，这样才有可比性

6、，符合科学原理。,、中药药理研究设计原则与方法,概论,19,3、对照,、中药药理研究设计原则与方法,概论,20,4、确定实验方法、项目和指标 药物、制剂、方法、项目与指标等要固定； 选择和建立具有特异性、先进性、客观性能反映问题本质的指标是研究工作的重要环节。,、中药药理研究设计原则与方法,概论,21,5、 确定实验对象的数量 根据实验研究目的、方法与指标的要求决定实验动物、样本及数量。,、中药药理研究设计原则与方法,概论,22,筛选法,含药血清法,临床适应证分析法,中药药理综合研究法,证型药理法,单味中药的药理研究方法,复方中药的药理研究方法,二、中药药理研究方法,研究 方法,23,中药及中

7、药复方往往含有多种成分，各种成分一般具有各自不同的药理作用，其中还包含相反的作用，必须了解单味药或复方作用的主次，然后再进一步分析。, 筛选法,研究方法,24, 筛选法,广筛法:,定向法,是指无特定指标的广泛筛选，不受中药主治、中医药理论的限制。,优点：研究面广，发现问题多， 能发现一些新的药理作用， 可为进一步研究提供参考。 不足：为较粗浅的药理学方法， 工作量大，盲目性多，筛选 效率不高。,根据中药或复方的主治、功效进行定向筛选,优点：有中医药理论和临床治病 经验为依据，成功率较高， 工作量较少。,研究方法,25,优点：实验结果与在体实验结果的一致性，它不仅能反映药物中可吸收部分的直接作用

8、，且能反映药物成分在机体作用下形成的代谢产物和药物诱生的机体内源性物质的间接效果。,含药血清法,用动物的含药血清进行药理实验的方法通称为“含药血清方法”。,研究方法,26,中药复方多遵循“理、法、方、药”与“君、臣、佐、使”的原理组方，为了从中药复方中分析某一种药物的主要作用，比较简便的可采用该法。,临床适应证分析法,研究方法,27,把药理与药化结合，用生物生理、生化、病理、分子生物学、内分泌学、免疫学、基因工程等方法进行综合研究。,中药药理综合研究法,研究方法,28,准确模拟出中医临床的“证”，采用多种致病因子、多种动物、多种指标和多种方法来进行研究。运用“证”型药理法来研究中药与复方易于探

9、讨中药的作用及其机理，也有利于阐明中医药理论，这可谓中医药特色。,证型药理法,研究方法,29,、从调节cAMP/cGMP研究中药 cAMP(环磷酸腺苷)与cGMP(环磷酸鸟苷)均为细胞激素第二信使，是激素、神经介质、药物效应的中间环节，当cAMPcGMP比例失调，机体即发生病变。,分子药理学的研究方法,研究方法,30,、从抑制PG合成研究中药 前列腺素(PG)为调节人体正常机能的重要激素，其含量应与环氧化酶保持平衡，若比例失调即可致病。,研究方法,分子药理学的研究方法,31,(3)、蛋白质组学技术 利用蛋白质组学技术，研究疾病状态下以及药物处理后蛋白质的差异变化，可以发现新的、潜在的药物作用靶

10、点。,分子药理学的研究方法,研究方法,32,(4)、细胞色素P450与药物安全性评价 细胞色素P450 (CYP450S)：是一组含血红素的蛋白质，由结构和功能相关的基因超家族编码的同工酶组成的超家族酶系。,分子药理学的研究方法,研究方法,33,(4)、细胞色素P450与药物安全性评价 药物一般通过代谢解毒，但有时也会产生毒性代谢物，导致突变、癌变和过敏反应。药物代谢酶的研究对评价药物有效性和安全性及药物发展有重要作用。,分子药理学的研究方法,研究方法,34,(5)、一氧化氮(NO) NO参与调节多种生理功能，参与调节血管张力、抑制单核细胞及血小板的黏附，血管平滑肌增殖，参与免疫反应，炎症反应

11、，抗肿瘤，促进细胞凋亡等。,分子药理学的研究方法,研究方法,35,(5)、一氧化氮(NO) 适量的NO对机体有保护作用，过量的NO可产生大量的过氧化硝酸盐，对组织细胞产生毒性。 NO与疾病的机制及调节NO产生的研究，将会对治疗心脑血管疾病、高血压、动脉粥样硬化、肿瘤等疾病做出贡献。,分子药理学的研究方法,研究方法,36,(6)、基因芯片技术检测突变的应用 基因芯片技术是一项前沿生物技术，以其为代表的生物芯片技术将与单体克隆技术、PCR技术、重组DNA技术一起，成为21世纪生命科学研究的主要手段。,分子药理学的研究方法,研究方法,37,生物体内的微生态对口服中草药药理作用的发挥有着重要作用，同时

12、中草药又有助于维持生物微生态系的平衡，二者间不仅在理论上有共通性。,（七）肠道菌群的研究方法,研究方法,38,疾病与肠道菌群状态的关系： 疾病在发展过程中都伴随着正常菌群的失调，这种失调包括微生物群位置的改变（易位）、数量的改变（菌数的增减和比例失调）以及菌种的改变（菌群性质的变化）等。,（七）肠道菌群的研究方法,研究方法,39,中药对肠道菌群的调理作用： 中药经口服进入胃肠道后，首先同位于胃肠道的常在菌群接触，影响常在菌群的状态。中药能够有效地调节患病动物胃肠道的微生态失调状态。,（七）肠道菌群的研究方法,研究方法,40,中药对肠道菌群种类和数量的影响： 四君子汤能纠正大黄灌胃制造的小鼠肠道

13、菌群失调模型，结果四君子汤对双歧杆菌和乳酸杆菌具有明显的增菌作用；,（七）肠道菌群的研究方法,研究方法,41,中药对肠道菌群种类和数量的影响： 黄连水煎剂调整抗生素性小鼠肠道菌群失调，小鼠肠道肠球菌、肠杆菌、乳杆菌、双歧杆菌等4种有益菌的数量均增加并恢复正常 。,（七）肠道菌群的研究方法,研究方法,42,肠道菌群对中药的代谢作用： 中药在机体内药效作用的发挥中，肠道菌群有着重要作用 。活性成分是活性分子群的前体，需要经过消化道菌群（主要是胃肠道菌群）的作用，转化而成活性分子群。肠内菌对成分复杂的中药的代谢作用更为重要。,（七）肠道菌群的研究方法,研究方法,43,肠道菌群对中药的代谢作用： 不同

14、“证”条件下，机体的肠道菌群状况不同，引起口服中药的代谢、吸收发生改变，从而影响血中药物浓度。,（七）肠道菌群的研究方法,研究方法,44,肠道菌群对中药的代谢作用： 不同程度实证便秘患者口服三黄泻心汤，并测定血清中大黄酸浓度，结果血中大黄酸浓度峰值，严重实证便秘患者高于轻型实证患者。,（七）肠道菌群的研究方法,研究方法,45,肠道菌群对中药的代谢作用： 肠道菌能产生大量酶系，主要有一葡萄糖醛酸酶、一葡萄糖着酶、硝基还原酶、蛋白酶、各种碳水化合物酶等，能对植物中的多种成分进行代谢。,（七）肠道菌群的研究方法,研究方法,46,肠道菌群对中药的代谢作用： 肠道中真杆菌与双歧杆菌能水解柴胡皂苷；从真杆

15、菌中分离到2种与水解柴胡皂苷有关的酶 。,（七）肠道菌群的研究方法,研究方法,47,复方中药在中药药理研究中更具有特别重要的地位，对阐明中医基本理论和提高临床疗效也有着重要意义。,（八）复方中药药理研究方法,研究方法,48,在药物（复方、药材）、有效部位和有效成分三个层次上结合药效学研究，确定君臣佐使有效部位、有效成分，阐明君臣佐使配伍理论的化学物质基础，同时在整体动物、器官和组织、细胞、分子生物学四个水平上开展中药药理研究。,（八）复方中药的药理研究方法,研究方法,49,中药方剂研究中三个密切相关的难点问题：即中药方剂的证候效应评价、中药方剂药效物质的组成关系、中药方剂的多靶点整合调节作用机

16、理。,（八）复方中药药理研究方法,研究方法,50,1、以中西医结合的学术思想指导研究 从药物的角度来看，中药与西药的作用对象是相同的，都是通过化学物质作用于机体生物大分子，影响机体的病理生理过程而发挥药理作用，其作用和作用机制是客观存在着的规律。,（八）复方中药药理研究方法,研究方法,51,1、以中西医结合的学术思想指导研究 从整体与局部、 主效应与辅效应、结合现代医学的理论，从宏观普遍联系的角度进行分析，指导实验设计。,（八）复方中药药理研究方法,研究方法,52,2、与物质基础研究相结合 多成分是中药复方的特点。中药复方是一个巨大的化学分子库，其所含的多种活性成分通过多种途径和靶位发挥药效。

17、,（八）复方中药药理研究方法,研究方法,53,3、 拆方研究 观察不同拆方的作用，可以确定产生该药效的药物归属，有助于全方药理作用机制的阐明。 通过拆方研究尚可发现中药复方辅效应对主效应的影响。,（八）复方中药药理研究方法,研究方法,54,4、与临床试验相结合 临床试验研究中药复方的作用和作用机制是揭示中药复方作用机制的重要环节。,（八）复方中药的药理研究方法,研究方法,55,4、与临床试验相结合 中药有别于化学药品的重要特征之一是对证，复方配伍和调整的依据是临床疗效。因此，对于中药复方药理学研究而言，结合临床进行研究具有其特殊的意义。,（八）复方中药的药理研究方法,研究方法,56,4、与临床

18、试验相结合 由于“证”的现代生物学本质还没有被阐明，尚不能建立能够准确反映证本质的动物模型。结合临床试验探讨和研究从事中药复方现代药理作用和作用机制的研究是十分重要的，与实验药理学的研究具有互补性，能够相互进行验证。,（八）复方中药的药理研究方法,研究方法,57,4、与临床试验相结合 药理学是基础医学与临床医学之间的桥梁学科，药物是生物医学基础研究的重要工具和手段，从药理学的角度研究疾病的病理生理学过程有其特殊意义，对于中药复方的研究就更为重要。,（八）复方中药的药理研究方法,研究方法,58,4、与临床试验相结合 将实验药理学研究的结果扩大到临床药理学研究中去，接受临床药理学研究的验证，是揭示

19、中药复方药理作用机制不可缺少的重要环节。,（八）复方中药的药理研究方法,研究方法,59,5、中药配伍研究方法 深入研究中药配伍是阐明中医药理论，提高临床用药疗效和开发有独特疗效的中药制剂的前提，在开发中药制剂中必须加强对中药配伍的研究。,（八）复方中药的药理研究,研究方法,60,5、中药配伍研究方法 协同作用：药物配伍组成方剂，主要目的在于增强协同作用，提高疗效，使全方发挥更好的治疗效果。方剂配伍实验研究的多数结果表明，方中药味相伍常相辅相成，提高功效。,研究方法,（八）复方中药的药理研究,61,5、中药配伍研究方法 拮抗作用：方中诸药相伍也能相反相成，临床应用于降低毒副反应,研究方法,（八）

20、复方中药的药理研究,62,5、中药配伍研究方法 调动作用：调动作用是近年来方剂配伍研究中观察到的有意义现象，也可谓中药配伍的特色。,研究方法,（八）复方中药的药理研究,63,5、中药配伍研究方法 双向调节：双向调节为同一药物对机体某一功能合适剂量时使之兴奋，超大剂量使之抑制；或同一药物对机体若干功能，有的呈现兴奋，有的呈现抑制效应。同一方剂同一剂量下，对偏亢和偏抑的机体某一机能状态均可使之趋向正常水平的作用，这又是中药药理的特色。,研究方法,（八）复方中药的药理研究,64,5、中药配伍研究方法 逆转作用：药物或方剂有些也可使病理逆转为正常。,研究方法,（八）复方中药的药理研究,65,6、展望

21、中药复方的现代研究是中药现代化的主旋律，中药复方的现代药理学是研究的热点。,（八）复方中药的药理研究方法,研究方法,66,系统复杂性研究、系统生物学等前沿学科的新兴，为进一步揭示方剂复杂体系的奥秘，发展新的研究策略与方法学带来了可能。,（八）复方中药的药理研究方法,研究方法,6、展望,67,6、展望 中药方剂可能是通过对复杂病证相关生物网络的调控，在干预病证有关生物分子组合及通路上，发挥“多因微效”的整体调节作用。在微小变动上，系统“涌现”的结果。,（八）复方中药的药理研究,研究方法,68,6、展望 系统复杂性研究、系统生物学方法陆续涌现，为分析中药方剂干预下机体不同层次的生物效应，研究方剂的

22、作用特点及系统内涵，提供了发展的空间。,（八）复方中药的药理研究,研究方法,69,主要研究中药对机体的不良反应(AR),中药毒理学,三、中药毒理学研究,1、中药毒性,中药毒理,70,中药毒性对器官的损害主要有肝损害，肾损害，过敏性休克，呼吸抑制，严重的心律失常等。,中药毒理,1、中药毒性,71,19801999近20年国内文献报道中药AR(不良反应)总例数,72,19801999近20年国内文献报道中药AR致死比例,73,副作用 在治疗量产生的与治疗目的无关的药物固有作用，给病人带来不适。,中药毒理,1、中药毒性,74,毒性反应 剂量过大或用药时间过长而产生的机体损害性反应。,中药毒理,1、中

23、药毒性,中枢神经系统、心血管系统、 消化系统、肝肾毒性,急性毒性,长期毒性,75,过敏反应 对中药产生的病理性免疫反应,中药毒理,1、中药毒性,76,后遗效应（或称后作用） 停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时，残存的药物效应。,中药毒理,1、中药毒性,77,特异质反应 少数人应用某药后，产生作用性质与常人不同的损害性反应（多与个体缺陷、遗传有关）。,中药毒理,1、中药毒性,78,特殊毒性反应 依赖性、致畸、致癌、致突变,中药毒理,1、中药毒性,79,心血管系统： 心律失常，循环衰竭,2、常见毒性反应,中药毒理,80,呼吸系统： 哮喘、呼吸困难、急性肺水肿、呼吸肌麻痹或呼吸衰竭等,2、常见毒

24、性反应,中药毒理,81,神经系统 ： 唇舌和肢体发麻、烦燥不安、牙关紧闭、抽搐、惊厥、昏迷、瞳孔缩小或散大，甚至死亡,2、常见毒性反应,中药毒理,82,消化系统 恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血、黄疸、肝肿大、肝功能损害、中毒性肝炎，甚至死亡；,2、常见毒性反应,中药毒理,83,泌尿系统 浮肿、尿频、尿少甚至尿闭，尿毒症、急性肾功能衰竭甚至死亡,2、常见毒性反应,中药毒理,84,造血系统 白细胞减少、溶血性贫血、再生障碍性贫血、紫癜,2、常见毒性反应,中药毒理,85,中药毒性分级（高渌文：实用有毒中药临床手册）,86,日本药学会对医药品的分级,87,马兜铃酸肾脏毒性,含马兜铃酸植物药：关木通、广防己、马兜铃、青木香等,中药毒理,88,马兜铃酸肾脏毒性,2001年6月美国FDA宣布禁用关木通、马兜铃等13种植物药,中药毒理,89,马兜铃酸肾脏毒性,2004年8月SFDA发布(国食监注【2004】379)加强防己等6种药材及其自己监管的通知,中药毒理,90,美国,世界各国或地区对中药的限制,含砷、汞、铅、朱砂等,中药毒理,91,日本,世界各国或地区对中药的限制,210种处方禁止含砷、汞中药,中药毒理,92,世界各国或地区对中药的限制,韩国,删除重金