S-沙格列汀二甲双胍缓释片Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 说明书

1、1 核准日期： 修改日期： 沙格列汀二甲双胍缓释片（） 、 （） 、 （）说明书沙格列汀二甲双胍缓释片（） 、 （） 、 （）说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】【药品名称】 通用名称：沙格列汀二甲双胍缓释片（） 、 （） 、 （） 商品名称：安立格 （KOMBIGLYZE XR） 英文名称： Saxagliptin and Metformin Hydrochloride Sustained-release Tablets （） 、 （）、（） 汉语拼音： Shagelieting Erjiashuanggua Huanshipian（）、（）、（） 【成份】【成份】 本品

2、为复方制剂，其组份为沙格列汀和盐酸二甲双胍。 沙格列汀化学名称： (1S,3S,5S) -2-(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-烷基)-1-羰 基乙基-2-氮杂双环3.1.0己烷-3-腈，一水合物 化学结构式： 警警告告：乳酸：乳酸性性酸中毒酸中毒 关于完整的黑框警告请详见说明书关于完整的黑框警告请详见说明书注意事项注意事项部分部分。 乳酸乳酸性性酸中毒可由二甲双胍蓄积引发，是一种罕见的、严重的并发症酸中毒可由二甲双胍蓄积引发，是一种罕见的、严重的并发症，在败血症在败血症、脱水、过、脱水、过 量饮酒、肝功能损害、肾功能损害及急性充血性心力衰竭量饮酒、肝功能损害、肾功能损害及急性充血性心力

3、衰竭等情况下，等情况下，发生发生风险增加风险增加。 乳酸乳酸性性酸中毒酸中毒的症状包括全身乏力的症状包括全身乏力、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡加重及非特异性腹部不适。实验、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡加重及非特异性腹部不适。实验 室检查异常包括室检查异常包括pH降低、阴离子间隙增加、血乳酸降低、阴离子间隙增加、血乳酸水平水平升高。升高。 如疑似酸中毒，应立即停用如疑似酸中毒，应立即停用本品本品并并住住院院治疗治疗。 2 分子式：C18H25N3 O 2 H2O 分子量： 333.43 (一水合物); 315.41 (无水游离碱基) 盐酸二甲双胍化学名称：1,1-二甲基双胍盐酸盐 化学结构式： 分子式：C4H1

4、1N5 HCl 分子量：165.63 【性状】【性状】 沙格列汀二甲双胍缓释片（） ：本品为粉红色薄膜衣片，除去包衣后显白 色或类白色。 沙格列汀二甲双胍缓释片（） ：本品为浅褐色至褐色薄膜衣片，除去包衣 后显白色或类白色。 沙格列汀二甲双胍缓释片（） ：本品为微黄色至浅黄色薄膜衣片，除去包 衣后显白色或类白色。 【适应症】【适应症】 本品配合饮食和运动治疗, 适合使用沙格列汀和二甲双胍治疗的2型糖尿病 成人患者，以改善此类患者的血糖控制（参见临床试验临床试验） 。 使用限制使用限制 本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。 尚未在有胰腺炎病史的患者中进行本品的研究。 尚未确定有胰腺炎病

5、史的患 者使用本品是否会增加胰腺炎发生的风险（参见注意事项注意事项，胰腺炎） 。 【规格】【规格】 沙格列汀二甲双胍缓释片（） ：每片含沙格列汀 5mg 和盐酸二甲双胍 1000mg。 沙格列汀二甲双胍缓释片（） ：每片含沙格列汀 5mg 和盐酸二甲双胍 500mg。 3 沙格列汀二甲双胍缓释片（） ：每片含沙格列汀 2.5mg 和盐酸二甲双胍 1000mg。 【用法用量】【用法用量】 推荐剂量 本品的剂量，应根据患者的当前治疗方案，治疗有效性及耐受性进行个体化 调整。本品通常晚餐时给药，每日一次，逐渐进行剂量调整，以减轻二甲双胍相 关的胃肠道不良反应。现有以下剂型： 5mg沙格列汀/500m

6、g盐酸二甲双胍缓释片 5mg沙格列汀/1000mg盐酸二甲双胍缓释片 2.5mg沙格列汀/1000mg盐酸二甲双胍缓释片 需要5 mg沙格列汀、目前未使用二甲双胍治疗的患者，建议本品初始剂量为 5 mg沙格列汀/500 mg二甲双胍缓释剂，每日一次，之后逐渐增加剂量，以减少 二甲双胍引起的胃肠道不良反应。 已使用二甲双胍治疗的患者， 本品中二甲双胍的剂量应与正在使用的二甲双 胍剂量相同，或最接近该剂量。将二甲双胍速释剂改为二甲双胍缓释剂后，应密 切监测患者的血糖控制情况，并应作相应的剂量调整。 需要2.5 mg沙格列汀联合二甲双胍缓释剂的患者，使用本品 2.5 mg/1000 mg 治疗。需要

7、2.5 mg沙格列汀而未使用二甲双胍或需要二甲双胍剂量超过1000 mg 的患者，应使用单一成分药物。 每日最大建议剂量为5 mg沙格列汀及2000 mg二甲双胍缓释剂。 未在既往使用其它抗糖尿病药物改为本品的患者中进行专门分析本品的安 全性及有效性的研究。在对2型糖尿病患者的治疗作出改变时，应谨慎并应进行 适当的监测，因为在改变治疗方案时血糖控制可能发生变化。 告知患者本品必须整片吞服、不要压碎、切开、或咀嚼。少数情况下，本品 的无活性成分会在粪便中以软质、脱水药块（与原药片相像）排泄。 强效强效细胞色素细胞色素CYP3A4/5抑制剂抑制剂 与强效CYP3A4/5抑制剂（如酮康唑、阿扎那韦、

8、克拉霉素、茚地那韦、伊 曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素）合用时，沙格 列汀的最大建议剂量为2.5 mg/天。对于这些患者，本品的剂量限制为2.5 mg/1000 mg/天（参见用法用量用法用量，推荐剂量、药物相互作用药物相互作用，CYP3A4/5酶强效抑制剂和药药 代动力学代动力学） 。 4 促胰岛素分泌促胰岛素分泌药物（如磺酰脲类药物）或胰岛素药物（如磺酰脲类药物）或胰岛素 当与促胰岛素分泌药物（如磺脲类药物）或胰岛素合用时，要求使用低剂量 的促胰岛素分泌药物或胰岛素，以减少低血糖的风险（参见注意事项注意事项，与磺脲类 或胰岛素合用） 。 【不良反应】【不良反应】

9、临床试验经验临床试验经验 由于各个临床试验的条件差异很大， 一个药物在临床试验中的不良反应发生 率不能直接与另一个药物临床试验中的不良反应发生率相比较， 该发生率也不能 反映药物在实际应用中的不良反应发生率。 单药治疗和联合治疗单药治疗和联合治疗 盐酸二甲双胍 二甲双胍缓释剂安慰剂对照单药治疗试验中，二甲双胍治疗受试者中报告 率5%的腹泻及恶心/呕吐比安慰剂治疗组更常见（腹泻9.6%比2.6%、恶心/呕吐 6.5%比1.5%） 。有0.6%的二甲双胍缓释剂治疗受试者因腹泻而停用研究药。 沙格列汀 在2项为期24周的安慰剂对照的单药治疗试验中，分别给予受试者沙格列汀 2.5mg/天、5mg/天和

10、安慰剂。此外，还进行了3项为期24周、安慰剂对照、联合 治疗的试验，分别联合应用二甲双胍、噻唑烷二酮类（TZD）药物（吡格列酮或 罗格列酮）和格列本脲，将受试者随机分配至沙格列汀2.5mg/天、5mg/天或安慰 剂联合治疗组。1项单药治疗和二甲双胍联合治疗的试验中，还包括了沙格列汀 10mg剂量组（非批准规格） 。 对2项单药治疗试验、与二甲双胍联合应用试验、与噻唑烷二酮类药物联合 应用试验、与格列本脲联合应用试验24周的数据（包括因高血糖需要接受补救治 疗的受试者）进行汇总分析，结果显示在2.5mg和5mg剂量组治疗的不良总 发生率与安慰剂相似（分别为72%、72.2%与70.6%） 。由于

11、不良而中止治疗 的受试者比例分别为：2.5mg组为2.2%、5mg组为3.3%、安慰剂组为1.8%。导致 提前中止治疗最常见不良（2.5mg治疗组至少报告2例，或5mg治疗组至少报 告2例） 包括淋巴细胞减少 （2.5mg组、 5mg组和安慰剂组分别为0.1%、 0.5%与0%） 、 皮疹 （2.5mg组、 5mg组和安慰剂组分别为0.2%、 0.3%与0.3%） 、 血肌酐升高 （2.5mg 组、5mg组和安慰剂组分别为0.3%、0%与0%） 、血磷酸肌酸激酶升高（2.5mg组、 5mg组和安慰剂组分别为0.1%、0.2%与0%） 。汇总分析报告中，沙格列汀5mg治 疗后最常见（发生率5%，

12、且高于安慰剂）的不良反应（不考虑研究者评估的因 果关系）参见表1。 5 表表1: 安慰剂对照试验安慰剂对照试验*中报告的服用中报告的服用沙格列汀沙格列汀5mg治疗后最常见治疗后最常见（发生率发生率5%，且高于，且高于 安慰剂安慰剂）的不良的不良反应（不考虑研究者反应（不考虑研究者评估评估的的因果关系因果关系） 受试者受试者例数例数（%） 沙格列汀沙格列汀5mg N=882 对照组对照组 N=799 上呼吸道感染 68（7.7） 61（7.6） 泌感染 60（6.8） 49（6.1） 头痛 57（6.5） 47（5.9） 5 项安慰剂对照试验， 其中包括 2 项沙格列汀单药治疗试验以及 1项沙格

13、列汀联合二甲双 胍试验、1项沙格列汀联合噻唑烷二酮类药物试验、1项沙格列汀联合格列本脲试验。表 中显示了 24 周的试验数据，其中包括因高血糖需要接受补救治疗的受试者的数据。 在接受沙格列汀 2.5mg 治疗的受试者中， 头痛 （6.5%） 是唯一的发生率5% 且高于安慰剂组的不良反应。 在汇总分析中，沙格列汀 2.5mg 或 5mg 治疗组受试者报告的发生率2%， 且与安慰剂组相比发生率1%的不良包括：鼻窦炎（2.5mg 组、5mg 组和 安慰剂组分别为 2.9%、2.6%与 1.6%）、腹痛（2.5mg 组、5mg 组和安慰剂组 分别为 2.4%、1.7%与 0.5%）、胃肠炎（2.5mg

14、 组、5mg 组和安慰剂组分别为 1.9%、2.3%与 0.9%）和呕吐（2.5mg 组、 5mg 组和安慰剂组分别为 2.2%、 2.3% 与 1.3%）。 沙格列汀（2.5mg、5mg和10mg剂量组的汇总分析）和安慰剂治疗组的骨折 发生率分别为1.0和0.6/100个患者年。随着治疗时间的延长，接受沙格列汀治疗 的受试者骨折发生率没有增加。尚未明确用药和骨折间的因果关系，临床前研究 结果也未显示沙格列汀对骨骼有不良作用。 临床试验中观察到 1 例血小板减少症，经诊断为特发性血小板减少性紫癜。 该与沙格列汀用药的关系尚未明确。 与胰岛素联用与胰岛素联用 在沙格列汀与胰岛素联合治疗的临床试验

15、中，除确认的低血糖外（即有 低血糖症状且伴毛细血管血糖值50mg/dL，参见不良反应不良反应，临床试验经验） ，沙 格列汀和安慰剂治疗组中，其他不良包括严重不良和因不良而中 止研究）的发生率相似。 对于应用药物初始治疗的对于应用药物初始治疗的2型糖尿型糖尿受试者受试者，采用二甲双胍联合沙格列汀治疗的不，采用二甲双胍联合沙格列汀治疗的不 良反应良反应 对应用药物初始治疗的受试者使用沙格列汀联合二甲双胍治疗的、 24 周的、 阳性对照试验中，发生率5%的不良反应（不考虑研究者评估的因果关系）参见 表 2。 6 表表2: 药物初治疗的药物初治疗的受试者受试者采用采用沙格列汀沙格列汀和二甲双胍联合治疗

16、后，在（和二甲双胍联合治疗后，在（沙格列汀沙格列汀5mg+二二 甲双胍）治疗组中甲双胍）治疗组中发生率发生率5%，且高于，且高于二甲双胍单药治疗组二甲双胍单药治疗组的不良的不良反应反应 受试者受试者例例数数（%） 沙格列汀沙格列汀 5mg+二甲双胍二甲双胍* N=320 二甲双胍二甲双胍* N=328 头痛 24（7.5） 17（5.2） 鼻咽炎 22（6.9） 13（4.0） *二甲双胍的初始剂量为 500mg/天，逐渐增加到最高剂量 2000mg/天。 使用沙格列汀和二甲双胍联合治疗的受试者中沙格列汀联合二甲双胍 速释剂、或作为初始治疗受试者的合并用药，腹泻是唯一的两项研究各治疗组中 发生

17、率5%的胃肠道相关。二甲双胍速释剂联合沙格列汀的试验中，沙格列 汀2.5 mg、沙格列汀5 mg及安慰剂组的腹泻发生率分别是9.9%、5.8%和11.2%。 当初治受试者合并使用沙格列汀和二甲双胍速释剂时，沙格列汀5 mg+二甲双胍 速释剂组的腹泻发生率是6.9%、安慰剂+二甲双胍速释剂组是7.3%。 低血糖低血糖 低血糖不良反应是以所有低血糖的报告为基础的。 未要求同时进行血糖检测 以进一步确认或在部分受试者血糖值正常。因此，无法最终确定所有的报告反映 的是真实的低血糖。 沙格列汀单药治疗试验中， 沙格列汀 2.5mg、 5mg 和对照组低血糖报告的发 生率分别为 4.0%、5.6%和 4.

18、1%。在沙格列汀联合二甲双胍的试验中，沙格列汀 2.5mg 组、5mg 组、对照组低血糖发生率分别为 7.8%、5.8%和 5%。当初治受 试者合并使用沙格列汀和二甲双胍速释剂时， 沙格列汀 5 mg+二甲双胍速释剂组 的低血糖报告率是 3.4%、安慰剂+二甲双胍速释剂组是 4%。 一项在二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的受试者中进行的沙格列汀与格列 吡嗪的活性对照研究显示，沙格列汀 5mg 与二甲双胍联合治疗及格列吡嗪与二 甲双胍联合治疗报告低血糖发生率分别为 3%（13 个受试者报告 19 例）和 36.3%（156 个受试者报告 750 例）。在沙格列汀和格列吡嗪治疗组中，出 现确认的低血糖

19、的发生率分别为 0%（0 例）和 8.1%（35 例）（p0.0001）。 在沙格列汀与胰岛素的联合治疗试验中，沙格列汀 5 mg 和安慰剂治疗组中 报告低血糖的总发生率分别为 18.4%和 19.9%。但确认的低血糖发生率，沙格列 汀 5 mg 治疗组（5.3%）要高于安慰剂治疗组（3.3%）。在联合使用胰岛素和二 甲双胍的受试者中，确诊症状性低血糖的发生率在沙格列汀组中为 4.8%，在安 慰剂组中为 1.9%。 7 在沙格列汀联合二甲双胍+磺脲类的试验中，低血糖的总报告率在沙格列汀 5 mg 组中为 10.1%，在安慰剂组中为 6.3%。确诊低血糖在沙格列汀治疗受试者 中的报告率为 1.6

20、%，在安慰剂治疗受试者中为 0%（参见注意事项注意事项，与磺脲类 或胰岛素合用）。 过敏反应过敏反应 沙格列汀 对5项为期24周的试验进行汇总分析，在沙格列汀2.5mg、5mg和对照组中， 过敏相关（如荨麻疹和面部水肿）报告的发生率分别为1.5%、1.5%和0.4%。 发生这些的沙格列汀治疗的受试者中没有需要住院治疗或被研究者认为威 胁到受试者生命的。此汇总分析中，有1例沙格列汀治疗的受试者由于全身性荨 麻疹和面部水肿而中止治疗。 感染感染 沙格列汀 根据沙格列汀非盲、对照、临床研究数据库中截至目前为止的数据，4959 例沙格列汀治疗受试者中有6例结核病病例报告（0.12%） （1.1例/10

21、00患者年） ， 而2868例对照剂治疗受试者中无一例结核病病例报告。 这6例病例中2例经实验室 检查得到证实。其余病例报告的信息有限，或疑似结核病诊断。6例病例中无一 例发生于美国或西欧， 1例发生在加拿大，该受试者来源尼西亚，近期去过 尼西亚。截至接获结核病例报告，沙格列汀治疗的持续时间范围是144至929 天。4例病例中治疗后淋巴细胞计数都在参考值范围内。1例受试者开始沙格列汀 治疗前患有淋巴细胞减少症，整个沙格列汀治疗期间其计数保持稳定。最后1例 受试者在结核病报告前约4个月，发生独立的淋巴细胞计数低于正常值。尚无沙 格列汀使用相关的结核病自发性报告。 其因果关系尚未确立。 迄今为止病

22、例太少， 不能确定结核病与沙格列汀使用是否有关。 根据沙格列汀非盲、对照、临床研究数据库中截至目前为止的数据，有一例 沙格列汀治疗受试者的病例可能是机会染，该受试者在沙格列汀治疗约600 天后， 发生了可疑的经食物传播的致死性沙门氏菌败血症。尚无与沙格列汀使用 相关的机会染的自发性报告。 生命体征生命体征 沙格列汀 沙格列汀治疗(联合或者不联合二甲双胍)的受试者中未观察到有临床意义 的生命体征变化。 实验室检查实验室检查 8 淋巴细胞绝对计数淋巴细胞绝对计数 在接受沙格列汀治疗的受试者中， 观察到与剂量相关的淋巴细胞绝对计数降 低。对5项安慰剂对照、24周的临床研究的观察数据进行汇总分析的结果

23、显示， 平均淋巴细胞绝对计数基线约为2200个细胞/mL，与安慰剂相比，沙格列汀5mg 和10mg治疗后平均淋巴细胞绝对计数分别下降了约100和120个细胞/mL。 同样的 结果也可以在沙格列汀5mg与二甲双胍起始联合治疗试验中观察到，与二甲双胍 单药治疗相比，联合治疗使淋巴细胞绝对计数降低。沙格列汀2.5mg治疗与安慰 剂相比，淋巴细胞绝对计数没有变化。沙格列汀2.5mg、5mg、10mg和安慰剂治 疗后，报告淋巴细胞计数750个细胞/mL的受试者比例分别为0.5%、1.5%、1.4% 和0.4%。 虽然有些受试者再次给药后重现淋巴细胞计数下降， 且最后导致沙格列 汀治疗中止， 但大部分受试

24、者再次服用沙格列汀后没有再次出现淋巴细胞计数下 降。淋巴细胞计数减少被认为是非临床相关的不良反应。 与安慰剂相比，沙格列汀治疗后淋巴细胞计数减少的临床意义尚不清楚。当 出现罕见或持续的感染的临床现象时，必须测定淋巴细胞计数。沙格列汀对携带 异常淋巴细胞（如人免疫缺陷病毒）受试者的淋巴细胞数的影响尚未明确。 维生素维生素B12浓度浓度 盐酸二甲双胍 二甲双胍可能降低血清维生素B12的浓度。使用本品治疗的受试者，建议每 年测定一次血液学参数，如若出现任何明显异常，应适当地检查并处理（参见注注 意事项意事项，维生素B12浓度） 。 上市后经验：上市后经验： 在本品的上市后使用过程中有一些不良反应的报

25、告。 由于这些不良反应是自 发报告，来自样本量不确定的人群，因此无法可靠估计这些不良反应的发生率， 也无法确定它们与药物暴露之间是否存在因果关系。 超敏反应（包括速发过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤损害） （参见禁禁 忌忌和注意事项注意事项，超敏反应） 。 急性胰腺炎（参见适应症适应症，使用限制和注意事项注意事项，胰腺炎） 。 【禁忌】【禁忌】 本品（沙格列汀二甲双胍缓释）严禁用于下列患者： 肾功能不全（如血清肌酐水平1.5 mg/dL（男性） 、1.4 mg/dL（女性） ；或 肌酐清除率异常） ，也可能由心血管衰竭（休克） 、急性心肌梗死、及败血症 等疾病引起。 对盐酸二甲双胍有超敏反应。

26、 9 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应使 用胰岛素治疗。 对本品或沙格列汀有严重超敏反应史（例如速发过敏反应、血管性水肿或剥 脱性皮肤损害） 。 （参见注意事注意事项项，超敏反应和不良反应不良反应，上市后经验） 【注意事项】【注意事项】 乳酸乳酸性性酸中毒酸中毒 乳酸性酸中毒是一种罕见的、严重的代谢性并发症，可由本品治疗期间二甲 双胍蓄积引发。如果发生乳酸性酸中毒，约50%的病例会导致死亡结果。乳酸性 酸中毒还可与一些病理生理情况伴随发生，包括糖尿病，或明显的组织灌注不足 和低氧血症。乳酸性酸中毒的特点是血乳酸盐浓度升高（5 mmol/L） 、血pH降 低、电解

27、质紊乱伴阴离子间隙增加、乳酸/酸比值升高。当涉及二甲双胍致 乳酸性酸中毒时，一般可观察到二甲双胍血浓度5 g/mL。 使用盐酸二甲双胍治疗的患者乳酸性酸中毒的报告率很低（约0.03例/1000 患者-年、死亡率约0.015例/1000患者年） 。临床研究中，二甲双胍的暴露量为 20,000患者年以上，无乳酸性酸中毒报告。报告的病例主要发生在明显肾功能不 全的糖尿病患者，包括原发的肾脏疾病及肾脏灌注不足，通常是在多种并发医疗 /手术及多种合并用药的情况下发生。需要药物治疗的充血性心力衰竭患者， 尤其是不稳定性或急性充血性心力衰竭且有灌注不足及低氧血症的患者， 发生乳 酸性酸中毒的风险升高。 乳酸

28、性酸中毒的风险随肾功能不全的程度及患者年龄的 升高而升高。因此，定期监测使用二甲双胍患者的肾功能、使用二甲双胍最小有 效剂量，可明显降低乳酸性酸中毒的风险。特别是老年患者，应密切监测肾功能 变化。80岁的患者不应使用二甲双胍治疗，除非肌酐清除率测定证明肾功能未 减退，因为这些患者更易发生乳酸性酸中毒。此外，在有低氧血症、脱水、或败 血症等相关疾病存在的情况下，应立即停止二甲双胍的使用。因为肝功能损害可 明显降低乳酸清除能力，所以有肝脏疾病的临床或实验室证据的患者，应避免使 用二甲双胍。在使用二甲双胍时应注意，患者不要过量饮酒，因为酒精可能会增 强盐酸二甲双胍对乳酸盐代谢的影响。此外，在进行静脉

29、给予放射性造影剂检查 以及手术之前，应暂时停用二甲双胍（参见注意事项注意事项，肾功能评估, 饮酒, 外科手 术, 使用血管内碘造影剂进行放射学检查） 。 乳酸性酸中毒的发生往往是隐匿的， 仅伴有一些非特异性症状， 如全身乏力、 肌痛、 呼吸窘迫、 嗜睡加重及非特异性腹部不适。 更显著的酸中毒伴有体温过低、 低血压，及顽固性心动过缓。患者及医生必须意识到这些症状的重要性。当出现 这些症状时应当建议患者立即就医（参见注意事项注意事项，缺氧状态） 。停用二甲双胍， 直至病情明确。测定血清电解质、酮体、血糖，如有需要，血pH、乳酸盐水平、 甚至血二甲双胍浓度的测定也是有帮助的。 胃肠道症状在二甲双胍治

30、疗初始阶段 10 是很正常的，如果患者稳定服用某一剂量的二甲双胍后再出现胃肠道症状，通常 与药物无关。后发生的胃肠道症状可能是由于乳酸性酸中毒或其它严重疾病所 致。 使用二甲双胍的患者，空腹静脉血浆乳酸盐水平超过正常值上限但低于5 mmol/L，并不一定表示即将发生乳酸性酸中毒，可能有其它机制解释，如糖尿 病控制不佳或肥胖、剧烈运动、或样本处理的技术缘故（参见注意事项注意事项，既往2 型糖尿病控制患者临床表现的变化） 。 伴有代谢性酸中毒的任何糖尿病患者，如缺乏酮症酸中毒的证据(酮尿或酮 血症)则都应疑诊乳酸性酸中毒。 乳酸性酸中毒是一种急症，必须住院治疗。使用二甲双胍发生乳酸性酸中毒 的患者

31、，应立即停药，及时采取支持治疗。由于盐酸二甲双胍是可以被透析出来 的，(血液动力学状况良好的时候清除速度可以达到170毫升/分钟)，因此建议立 即进行透析治疗纠正酸中毒、排除蓄积的二甲双胍。经过这样的治疗通常症状会 迅速缓解恢复。 （参见禁忌禁忌和注意事项注意事项，饮酒,外科手术,影响肾功能或二甲双胍分 布的合并用药,使用血管内碘造影剂进行放射学检查,缺氧状态） 。 胰腺炎胰腺炎 有患者使用沙格列汀出现急性胰腺炎的上市后报告。在开始本品治疗后，应 谨慎地观察患者是否有胰腺炎的症状和体征。 如果疑有胰腺炎， 应立即停用本品， 并且进行恰当的处理。 尚未确定有胰腺炎病史的患者使用本品是否会增加胰腺

32、炎 发生的风险。 肾功能评估肾功能评估 二甲双胍主要通过肾脏排泄， 二甲双胍蓄积及乳酸性酸中毒的风险随肾功能 损害程度的加重而升高。因此，本品禁用于肾功能不全的患者（参见禁忌禁忌） 。 在开始使用本品前以及此后至少每年一次评估肾功能，并证实肾功能正常。 预计会发生肾功能损害的患者（如老年人） ，应增加肾功能评估的频率，如证实 为肾功能损害，应停用本品。 肝功能受损肝功能受损 收到一些乳酸性酸中毒病例与肝功能不全患者使用二甲双胍有关。因此，不 推荐用于肝功能不全患者。 维生素维生素B12浓度浓度 在为期29周的二甲双胍临床对照试验中，观察到约7%的患者既往血清维生 素B12浓度正常，其血清浓度降

33、常水平以下，但无临床表现。此种降低可能 是由于干扰了B12内因子复合物对维生素B12的吸收， 维生素水平B12的降低很少伴 11 发贫血。停用二甲双胍或补充维生素B12后能迅速恢复。建议使用本品的患者每 年测定一次血液学参数，若出现任何明显异常，应适当地检查并处理（参见不良不良 反应反应，临床试验经验） 。 某些患者（维生素B12或钙摄入或吸收不足的患者）似乎易出现维生素B12水 平低于正常的情况。对于这些患者，每隔2至3年常规进行血清维生素B12测定是 有益的。 饮酒饮酒 已知酒精能够影响二甲双胍对乳酸代谢的作用。 因此应当警告接受本品治疗 的患者避免过量饮酒。 外科手术外科手术 手术时应暂

34、时停用本品（不限制饮食饮水的小手术除外） ，直至患者恢复进 食同时肾功能评估正常为止。 既往既往2型糖尿病控制患者临床表现的变化型糖尿病控制患者临床表现的变化 既往使用本品的 2型糖尿病控制良好的患者，发生实验室检查异常或临床疾 病（尤其是疾病诊断不清）时，应立即对其评估，以确定是否存在酮症酸中毒或 乳酸性酸中毒的证据。评估应包括血电解质和酮体、血糖，如有必要同时检测血 pH、乳酸盐、酸盐、和二甲双胍浓度。如果发生任何一种形式的酸中毒， 应立即停用本品，并启动其它适当的矫正措施。 与与磺脲类磺脲类或胰岛素或胰岛素合用合用 沙格列汀 当沙格列汀与磺脲类或者胰岛素这些已知会引起低血糖的药物联合使用

35、时， 确诊低血糖的发生率升高， 并高于安慰剂与磺脲类或者胰岛素联合使用时的发生 率（参见不良反应不良反应，临床试验经验） 。 因此，与本品合用时，需减少胰岛素促泌剂或胰岛素的剂量，以降低发生低 血糖的风险（参见用法用量用法用量，促胰岛素分泌药物（如磺酰脲类药物）或胰岛素） 。 盐酸二甲双胍 在通常情况下， 单用二甲双胍的患者不会发生低血糖。 但是当热量摄入不足、 大运动量未补充热量、合并使用其它降糖药物（如磺酰脲类药物和胰岛素）或饮 酒等情况下可发生低血糖。老年人、体质虚弱、或营养不良、以及肾上腺/垂体 功能不全、或酒精中毒患者对降糖作用特别敏感。老年人以及正在使用-肾上腺 素能受体阻滞剂的患

36、者，低血糖可能难以识别。 12 影响肾功能或二甲双胍分布的合并用药影响肾功能或二甲双胍分布的合并用药 可能影响肾功能或导致血液动力学明显变化或可能干扰二甲双胍分布的合 并用药，如经肾小管分泌清除的阳离子药物，应谨慎使用（参见药物相互作用药物相互作用， 阳离子药物） 。 使用血管内碘造影剂进行放射学检查使用血管内碘造影剂进行放射学检查 血管内使用碘造影剂检查可能导致肾功能的急性改变， 使正在使用二甲双胍 的患者发生乳酸性酸中毒。因此，计划进行这种检查的患者，在进行此操作之前 或检查时、以及检查后48小时，应暂时停用本品。只有在肾功能再评估结果证实 肾功能正常时，才可再次使用。 缺氧状态缺氧状态

37、心血管衰竭（休克） 、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死、或其他以低氧 血症为特征的情况可伴发乳酸性酸中毒，也可引起肾前性氮质血症。接受本品治 疗的患者出现上述情况应立即停药。 超敏反应超敏反应 在本品上市后使用的过程中已有严重的超敏反应报告，包括速发过敏反应、 血管性水肿以及剥脱性皮肤损害。这些反应出现在本品治疗后的最初3个月内， 有些报告发生在首剂给药后。如疑有严重的超敏反应，则停止使用本品，评估是 否还存在其他可能的原因，并改用别的糖尿病治疗方案（参见不良反应不良反应） 。 在使用别的二肽基肽酶-4 （DPP4）抑制剂出现血管性水肿的患者中使用本 品应谨慎。因为尚未确定这类患者使用本品是否

38、易发生血管性水肿。 大血管风险终点研究大血管风险终点研究 目前尚无结论性的临床研究证明本品或其他任何糖尿病治疗药物可降低大 血管并发症的风险。 【孕妇及哺乳期妇女用药】【孕妇及哺乳期妇女用药】 孕妇 B类 目前还没有关于妊娠妇女使用本品或其所含成分的充分对照研究。 因为动物 研究并不总能预示人的结果，因此和其它抗糖尿病药物一样，只有在明确需 要时才能在妊娠期使用本品。 妊娠大鼠与兔器官形成期合并给予沙格列汀和二甲双胍， 两种动物中均未见 胚胎死亡和致畸性；妊娠大鼠中的剂量达到系统暴露量（AUC）为最大推荐人 用剂量（MRHD；沙格列汀5mg，二甲双胍2000mg）时100倍和10倍，妊娠兔中

39、13 剂量达到AUC为MRHD的249倍和1.1倍。大鼠中可见轻微发育毒性，肋骨波形发 生率增加，同时可见母体毒性，表现为试验过程中体重降低11%17%和摄食量 降低。 兔中有12/30只母体动物对合并给药耐受性较差，导致动物死亡、濒死或流 产。但是对于有可评估窝仔的存活母体动物，母体毒性仅可见妊娠第21-29天体 重轻微降低，伴随的发育毒性为胎仔体重降低7%以及胎仔舌骨骨化延迟 沙格列汀 妊娠大鼠和兔器官形成期给予沙格列汀未见致畸性。兔在剂量为 240mg/kg （分别约为 MRHD 沙格列汀及其活性代谢产物暴露量的 1503 倍和 66 倍）时可见盆骨骨化不全；在暴露量达到 MRHD 沙格

40、列汀及其活性代谢产物暴 露量的 7986 和 328 倍时可见母体毒性和胎仔体重降低。在母体毒性剂量 200mg/kg（约为 MRHD 的 1432 倍和 992 倍）时可见骨骼变异。 大鼠妊娠第 6-20 天给予沙格列汀， 在母体毒性剂量时可见子代雄性和雌性 动物体重降低（暴露量MRHD 沙格列汀及其代谢产物暴露量的 1629 倍和 53 倍）。各剂量组子代大鼠未见功能性或行常。 大鼠给药后，沙格列汀可通过胎盘进入胎儿体内。 盐酸二甲双胍 二甲双胍高达600 mg/kg/天的剂量时，大鼠和兔中未发生畸胎。如果按照体 表面积计算，则大鼠和兔的药物剂量分别是人类每日剂量2000mg的2倍和6倍。

41、 胎儿药物浓度的测量结果表明存在针对二甲双胍的部分胎盘屏障。 哺乳期妇女 目前还没有对哺乳期动物进行过关于本品的研究。 在使用单个成分所进行的 研究中，沙格列汀和二甲双胍都可以经哺乳期大鼠乳汁分泌。目前尚不清楚沙格 列汀或二甲双胍是否会通过人母乳分泌。 由于很多药物都通过人母乳分泌， 因此， 哺乳期妇女使用时应特别谨慎。 【儿童用药】【儿童用药】 尚未在儿童患者（0-18 岁）中开展本品的安全性和有效性研究。 【老年用药】【老年用药】 本品 14 老年患者更易发生肾功能减退。因为二甲双胍禁用于肾功能损害的患者，所 以要密切监测老年人的肾功能，且随年龄增长应谨慎使用本品（参见注意事项注意事项，

42、乳酸性酸中毒, 肾功能评估和药代动力学药代动力学） 。 沙格列汀 6 项双盲、对照的沙格列汀安全性和有效性临床试验中，共 4148 例随机患 者参与，其中 634（15.3%）例患者年龄65 周岁，59（1.4%）例年龄75 周岁。 65 岁患者和年轻患者之间的安全性或有效性没有总体差异。 此临床试验尚未确 定老人和年轻人对药物反应的差异， 因此不能排除一些更年长患者可能对药物反 应更灵敏的可能。 盐酸二甲双胍 二甲双胍对照临床研究未包含有足够数量的老年患者， 因此无法衡量老年患 者对药物的反应是否与年轻患者不同， 尽管从其他已经取得的临床报道来看尚未 发现老年患者与年轻患者之间具有反应性差异

43、。已知二甲双胍主要由肾脏排泄。 因为肾功能损害患者使用二甲双胍时乳酸性酸中毒风险更高， 所以本品仅用于肾 功能正常的患者。由于高龄患者可能出现肾功能减退，所以二甲双胍的开始剂量 及维持剂量都应保守。任何剂量调整都应基于肾功能仔细评估（参见禁忌禁忌、注意注意 事项事项，肾功能评估和药代动力学药代动力学） 。 【药物相互作用】【药物相互作用】 CYP3A4/5酶强效抑制剂 沙格列汀 酮康唑显著提高沙格列汀的暴露量。应用其他CYP3A4/5强抑制剂（如阿扎 那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎 那韦和泰利霉素）也如预期所料提高了沙格列汀的血浆药物浓度。与CYP3A4

44、/5 强抑制剂合用时，应将沙格列汀剂量限制在2.5mg（参见用法用量用法用量，强效细胞色 素CYP3A4/5抑制剂和药代动力学药代动力学） 。 阳离子药物 盐酸二甲双胍 通过肾小管分泌系统清除的阳离子药物（如阿米洛利、地高辛、普鲁 卡因胺、奎尼丁、奎宁、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄或万古霉素）通过竞争共 同的肾小管运输系统，在理论上具有与二甲双胍发生相互作用的可能性。在健康 志愿者中发现了二甲双胍与口服西咪替丁之间的相互作用。 尽管这些相互作用仍 是理论上的（除西咪替丁外） ，但是，对使用经近曲小管分泌排泄的阳离子药物 的患者，建议对其进行仔细监测，并调整本品和/或伴随药物的剂量。 15 与其它

45、药物合用 盐酸二甲双胍 有些药物可能易导致高血糖，并可能导致血糖水平不受控。这些药物包括噻 嗪类及其它利尿药、糖皮质激素、吩噻嗪、甲状腺类药物、雌激素、口服避孕药、 苯妥英、酸、拟交感神经药物、钙通道阻滞剂和异烟肼。当对使用本品的患 者给予这些药物时，应密切观察患者有否血糖失控。当使用本品的患者停用这些 药物时，应密切观察患者是否发生低血糖。 【药物过量】【药物过量】 沙格列汀 在一项临床对照试验中， 健康志愿者每日 1 次口服 400mg 沙格列汀 （MRHD 的 80 倍剂量）2 周后，没有发生剂量相关的临床不良反应，QTc 间期或心率也 没有发生有临床意义的改变。 过量给药时，应根据患者

46、的临床状态给予适当的支持性疗法。沙格列汀及其 活性代谢物可以通过血液透析清除（4 小时清除 23%药量）。 盐酸二甲双胍 发生盐酸二甲双胍过量，包括摄入剂量大于50克。约10%的病例报告了低血 糖，但是低血糖与盐酸二甲双胍之间的因果关系尚未确立。大约32%二甲双胍用 药过量病例报告了乳酸性酸中毒（参见注意事项注意事项，乳酸性酸中毒） 。在血液动力 学良好情况下，二甲双胍是可进行透析，其清除率高达170 mL/分。因此，血液 透析可能有助于清除服用过量二甲双胍的患者体内累积的药物。 【临床试验】【临床试验】 尚未进行本品（沙格列汀二甲双胍缓释）临床有效性或安全性研究，分析此 药对糖化血红蛋白（A

47、1C）降低的影响。一项在健康受试者中开展的生物等效性 研究表明，本品与同时给予沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释剂具有生物等效性；但 是尚未进行本品与同时给予沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释剂的相对生物利用度 研究。盐酸二甲双胍缓释剂与盐酸二甲双胍速释剂的吸收程度相似（用AUC测 定） ，而缓释剂的血峰浓度比相同剂量的速释剂低约20%。 一项为期24周、双盲、随机分组研究中，接受二甲双胍速释剂500 mg每日两 次治疗至少8周的患者，被随机分组继续治疗，即使用二甲双胍速释剂500 mg每 日两次或二甲双胍缓释剂1000 mg每日一次或1500 mg每日一次。 糖化血红蛋白自 基线至第24周的平均变化是二甲双

48、胍速释剂组0.1% （95%可信性区间0%、 0.3%） 、 1000 mg二甲双胍缓释剂组0.3%（95%可信性区间0.1%、0.4%） 、以及1500 mg二 甲双胍缓释剂组0.1%（95%可信性区间0%、0.3%） 。此研究结果显示，正在使用 16 二甲双胍速释剂的患者可安全地改为二甲双胍缓释剂每日一次，每日总剂量相 同，最大剂量达2000 mg每日一次。从二甲双胍速释剂改用二甲双胍缓释剂后， 应密切监测血糖控制并作相应的剂量调整。 在亚洲人群开展了沙格列汀与二甲双胍联合治疗的试验。 联合二甲双胍治疗联合二甲双胍治疗 共有743例2型糖尿病患者参与了这项为期24周的、随机双盲、安慰剂对照

49、试 验，目的是评价单用二甲双胍治疗而血糖控制不佳（7%HbA1c10%）的患者 沙格列汀联合二甲双胍较二甲双胍单药治疗的安全性和有效性。 符合入选资格的 患者必须服用稳定剂量（15002550mg/天）的二甲双胍至少8周。 符合入选标准的患者，首先经历2周饮食控制、锻炼和安慰剂的单盲导入期， 导入期内患者继续接受研究前所服剂量（达到2500mg/天）的二甲双胍治疗。导 入期完成后，合格患者被随机分配到沙格列汀2.5mg组、5mg组、10mg组或安慰 剂组，各组患者同时给予当前剂量开放标签的二甲双胍治疗。试验期间，未达到 规定血糖标准的患者在现有的研究用药基础上加用吡格列酮进行补救治疗。 不允

50、许调整沙格列汀和二甲双胍给药剂量。 与安慰剂联合二甲双胍相比，沙格列汀2.5mg、5mg联合二甲双胍治疗后 HbA1c、FPG、 PPG指标均发生显著变化（表3） 。随时间变化及终点时平均HbA1c 变化值见图1。由于血糖控制不佳而中断治疗或需要接受补救治疗以达到规定血 糖标准的患者比例，在沙格列汀2.5mg联合二甲双胍治疗组中为15%，沙格列汀 5mg联合二甲双胍治疗组为13%，安慰剂联合二甲双胍组为27%。 表表 3: 2 型糖尿病患者接受二甲双胍联合沙格列汀治疗的安慰剂对照试验，第型糖尿病患者接受二甲双胍联合沙格列汀治疗的安慰剂对照试验，第 24 周时的血糖参数周时的血糖参数* 疗效疗效

51、参数参数 沙格列汀沙格列汀 2.5mg + 二甲双胍二甲双胍 N=192 沙格列汀沙格列汀 5mg + 二甲双胍二甲双胍 N=191 安慰剂安慰剂 + 二甲双胍二甲双胍 N=179 糖化血红蛋白糖化血红蛋白（%） N=186 N=186 N=175 基线（均值） 8.1 8.1 8.1 与基线相比的变化值（校正均数） 0.6 0.7 +0.1 与安慰剂相比的差异值（校正均数） 0.7 0.8 95%置信区间 （0.9，0.5） （1.0，0.6） HbA1c7%的患者比例 37%（69/186） 44%（81/186） 17% （29/175） 空腹血糖空腹血糖（mg/dL） N=188 N=

52、187 N=176 基线（均值） 174 179 175 17 疗效疗效参数参数 沙格列汀沙格列汀 2.5mg + 二甲双胍二甲双胍 N=192 沙格列汀沙格列汀 5mg + 二甲双胍二甲双胍 N=191 安慰剂安慰剂 + 二甲双胍二甲双胍 N=179 与基线相比的变化值（校正均数） 14 22 +1 与安慰剂相比的差异值（校正均数） 16 23 95%置信区间 （23，9） （30，16） 餐后餐后2h血血糖糖（mg/dL） N=155 N=155 N=135 基线（均值） 294 296 295 与基线相比的变化值（校正均数） 62 58 18 与安慰剂相比的差异值（校正均数） 44 40

53、 95%置信区间 （60，27） （56，24） * 采用研究中最后一次观测值或给予吡格列酮补救治疗前的最后一次观测值的意向治疗人 群 根据基线值校正的最小二乘均值。 与（安慰剂+二甲双胍）相比，p 值0.0001。 与（安慰剂+二甲双胍）相比，p 值0.05. 图图1: 二甲双胍联合沙格列汀治疗的安慰剂对照试验中，二甲双胍联合沙格列汀治疗的安慰剂对照试验中，HbA1c较基线的平均变化较基线的平均变化* * 包括带有基线和第24周数据的患者 24 周（LOCF）包括了吡格列酮补救治疗前的最后一次观测值的意向治疗人群。较基线平 均变化是根据基线值校正的。 HbA1c (%) 至 基 线 变 化

54、的 平 均 值 周 沙格列汀 2.5mg + 二甲双胍 沙格列汀5mg + 二甲双胍 安慰剂 + 二甲双胍 18 亚洲人群沙格列汀 5mg 联合二甲双胍治疗试验是一项为期 24 周、 国际多中 心、随机双盲、平行、安慰剂对照的 3 期研究，旨在饮食控制和运动基础上使 用二甲双胍治疗后血糖控制不佳的成人 2 型糖尿病受试者中评估沙格列汀 5mg 联合二甲双胍的疗效和安全性，包括入选阶段、2 周安慰剂导入期和 24 周随机 治疗期。本研究同时在中国（21 家）、（7 家）和（12 家）共 40 家 中心进行。 共有 593 例在饮食控制和运动基础上使用二甲双胍治疗后血糖控制不佳的 成人 2 型糖尿

55、病受试者（7.0%HbA1c10%）进入导入期，其中 570 例 受试者随机分配至沙格列汀+二甲双胍组（n=283）或安慰剂+二甲双胍组 （n=287），要求受试者在入组前使用稳定剂量的二甲双胍日剂量1500mg 治 疗至少 8 周。 符合入选标准的受试者进入 2 周饮食运动控制的安慰剂单盲导入期，此期 间受试者接受 1500mg 至 3000mg 的开放性二甲双胍治疗（中国受试者的最大 剂量为 2500mg）。导入期后，符合标准的受试者在目前开放标签的二甲双胍治 疗基础上随机接受 5mg 沙格列汀或安慰剂。二甲双胍的剂量不允许调整。 一天一次5mg沙格列汀联合二甲双胍治疗与安慰剂联合二甲双胍

56、相比可显著改善 HbA1c，FPG和PPG（表4） ，在双盲期间因血糖未得到控制的受试者比例在沙格列汀5mg+ 二甲双胍组为1%，安慰剂+二甲双胍组为4%。 表表4 亚洲人群中亚洲人群中2型糖尿病患者接受二甲双胍联合沙格列汀治疗的安慰剂对照研究，第型糖尿病患者接受二甲双胍联合沙格列汀治疗的安慰剂对照研究，第24 周时的血糖参数周时的血糖参数（LOCF） （全分析集）（全分析集） 19 有效性参数有效性参数 沙格列汀沙格列汀 5mg + 二甲双胍二甲双胍 N=278 安慰剂安慰剂 + 二甲双胍二甲双胍 N=281 糖化血红蛋白糖化血红蛋白（%） N=275 N=279 基线（均数） 7.9 7.

57、9 自基线的改变（校正后的均数） 0.8 0.4 与安慰剂的差值（校正后的均数） 0.4 95%可信区间 （0.6，0.3） HbA1c7%的患者达标率 46.5% （128/275） 30.5%（85/279） 空腹血糖空腹血糖（mg/dL） N=278 N=281 基线（均数） 155 160 自基线的改变（校正后的均数） 21 10 与安慰剂的差值（校正后的均数） 10 95%可信区间 （ 15， 5） 2 小时餐后血糖小时餐后血糖（mg/dL） N=113 N=112 基线（均数） 261 266 自基线的改变（校正后的均数） 36 17 与安慰剂的差值（校正后的均数） 19 95%可

58、信区间 （ 32， 6） 校正基线值的最小二乘法均数 与安慰剂+二甲双胍比较 p 值0.0001 与安慰剂+二甲双胍比较 p 值0.05 在亚洲人群的二甲双胍联合研究中，24周随机治疗期间，沙格列汀+二甲双 胍组和安慰剂+二甲双胍组报告的不良的受试者比例相似，分别为43.8%和 41.5%。 【药理毒理】【药理毒理】 药理作用药理作用 本品为沙格列汀和二甲双胍组成的复方制剂。 沙格列汀是二肽基肽酶4（DPP4）竞争性抑制剂，它可以降低肠促胰岛激素 的失活速率，使其在血液中的浓度增高，从而以葡萄糖依赖性的方式减少2型糖 尿病患者空腹和餐后的血糖浓度。餐后，从小肠释放到血液中的肠促胰岛激素， 如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）浓度升高， 这些激素可促进胰腺细胞以葡萄糖依赖性的方式释放胰岛素， DPP4会在几分钟 内使其作用失活。GLP-1还可抑制胰腺细胞分泌胰高血糖素，从而抑制肝脏葡 20 萄糖产生。2型糖尿病患者的GLP-1浓度下降，但GLP-1的肠促胰岛效应仍存在。 二甲双胍二甲双胍 二甲双胍为改善2型糖尿病患者糖耐量状况的抗高血糖药，不仅降低基础血 糖，