第三十一章作用于呼吸系统药

1、7/23/2020,1,第三十一章 作用于呼吸系统的药物,7/23/2020,2,咳、痰、喘辩证关系：三者可相互转化,咳嗽,咳痰,喘息,7/23/2020,3,第一节 平喘药,喘息分型： 支气管哮喘 喘息型支气管炎 支气管哮喘（简称哮喘）是一种以呼吸道炎症、气道高反应性和支气管痉挛为特征的疾病。 全球约1.6亿患者，半数在12岁前发病，20%有家族史。,7/23/2020,4,基本病理表现 炎症细胞浸润，粘膜下组织水肿，血管通透性增加，腺体分泌亢进，平滑肌增生，上皮脱落，气道反应性亢进等。,7/23/2020,5,7/23/2020,6,慢性喘息型支气管炎或慢阻肺（COPD)伴发的喘息是由于感

2、染或非感染因素引起支气管黏膜及周围组织的慢性非特异性炎症。 治疗原则：去除病因，控制急性发作，预防复发。,7/23/2020,7,平喘药分类 1、抗炎性平喘药 糖皮质激素类药最常用； 2、支气管扩张药 （1）肾上腺素受体激动药； （2）茶碱类； （3）M胆碱受体阻断药; 3、抗过敏平喘药 （1）炎症细胞膜稳定药; （2）H1受体阻断药; （3）白三烯阻断药;,7/23/2020,8,一、 抗炎性平喘药 （一）糖皮质激素（glucocorticoids) 具有强大的抗哮喘作用。 平喘机制 1.抑制多种参与哮喘发病的炎症细胞和免疫细胞功能。 抑制循环中嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞

3、功能。 减少支气管树突状细胞数目，抑制肺嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和肥大细胞浸润和释放炎症介质和IgE产生。 促进肺炎症细胞的凋亡。,7/23/2020,9,2.抑制细胞因子和炎症介质的产生。 诱导脂皮素-1的生成而抑制磷脂酶A2活性，从而影响花生四烯酸炎性代谢物生成。 抑制诱导型NO合酶和环氧酶-2，阻断炎性介质产生。 抑制黏附分子表达而减少炎症细胞与血管内皮的相互作用，降低微血管通透性。 抑制免疫功能和抗过敏作用，减少组胺、缓激肽等过敏介质释放。,7/23/2020,10,3.抑制气道高反应性。 通过抑制炎症和免疫反应而降低气道高反应性。 4.增强支气管和血管平滑肌对儿茶酚胺敏感性。,7/23

4、/2020,11,临床应用 糖皮质激素是目前防治哮喘最强有效抗炎药物。 1.对顽固性哮喘、哮喘持续状态的危重病人迅速控制症状。哮喘持续状态或重症哮喘的重要抢救药物，全身给药。也可吸入用于中度哮喘。 2.对慢性喘息型支气管炎或COPD伴有的喘息效果不佳。 分为吸入（局部、最常用）、口服、静脉（全身）给药。 全身用药副作用多，不宜长期用药；应用吸入疗法，充分发挥了糖皮质激素对气道的抗炎作用，也避免了全身性不良反应。,7/23/2020,12,局部吸入治疗：倍氯米松、曲安奈德、氟尼缩松、布地奈德、氟替卡松、莫米松（内舒拿），预防性治疗和控制症状，减轻气道高反应性。 全身给药：急性恶化或严重慢性哮喘。

5、,7/23/2020,13,丙酸倍氯米松 丙酸倍氯米松（必可酮）为地塞米松衍化物。 局部抗炎作用比地塞米松强500倍。 气雾吸入，直接作用于气道发生抗炎平喘作用，能取得满意疗效，且无全身不良反应，长期应用也不抑制肾上腺皮质功能。 本品起效较慢，需连用1周以上才显示抗炎作用，故不能单独用于急性发作的抢救，常与吸入性2受体激动剂联合应用。 不良反应：声音嘶哑，长期吸入，可发生口腔霉菌念珠菌感染，宜多温水漱口。,7/23/2020,14,（二）磷酸二酯酶-4抑制剂,罗氟司特（roflumilast,Daxas) 德国奈科明公司开发，第一个被欧盟和美国批准上市用于治疗COPD的药物，也是第一个用于临床

6、的磷酸二酯酶-4抑制剂。通过抑制PDE-4活性，增加炎症细胞、气道上皮细胞和平滑肌细胞内cAMP水平而发挥治疗作用。,7/23/2020,15,药理作用及机制,1.抑制炎症细胞聚集和活化。 从而减少前炎症因子TNF-、IL-1等释放，发挥强大的抗炎作用，缓解气道炎症。 2.轻度扩张气道平滑肌，缓解气道高反应性。 3.缓解气道重塑。 减少上皮细胞基底的胶原沉着、气道平滑肌细胞增厚、杯状细胞增生和黏蛋白的分泌，促进纤毛运动而促进排痰。,7/23/2020,16,体内过程,口服F为80%，Tmax为1小时，血浆蛋白结合率达99%，主要在肝代谢，主要代谢物为氮氧化物，t1/2为17h，大部分经肾排泄。

7、,7/23/2020,17,临床应用,1.治疗反复发作并加重的成人重症COPD。 美国FDA证实罗氟司特每日一片能减少严重的COPD急性发作频率，减缓症状恶化。常与长效支气管扩张药合用。但不能用于急性支气管痉挛的治疗。 2.治疗慢性喘息型支气管炎和COPD伴有喘息的患者。,7/23/2020,18,不良反应,最常见的不良反应是腹泻、体重减轻、恶心、头痛、头晕等，少数患者出现精神症状如失眠、焦虑、抑郁及自杀倾向。中、重度肝功能损害的患者禁用。不用于18岁以下患者。,7/23/2020,19,二、支气管扩张药 （一）肾上腺素受体激动药 药理作用及机制 松弛气道平滑肌 抑制肥大细胞与中性粒细胞释放炎

8、症介 质与过敏介质 增强气道纤毛运动 降低血管通透性 减轻气道粘膜下水肿,7/23/2020,20,非选择性肾上腺素受体激动药作用特点 1、不良反应多，长期应用可使支气管对各种刺激反应性增高，发作加重，限制了长期应用。 2、多不能口服，常吸入给药，用于哮喘急性发作治疗和发作前预防用药。 目前应用的是对2受体有高度选择性的药物。,7/23/2020,21,选择性2受体激动剂 本类药物对2受体有较强选择性，对1受体的亲和力低，对受体无作用。 口服有效，多采用吸入给药法几无心血管系统不良反应。但剂量过大，仍可引起心悸、头晕、手指震颤（激动骨骼肌2受体）等。 临床常用的有：,7/23/2020,22,

9、短效（或中效） ：沙丁胺醇（舒喘灵）、克伦特罗（氨哮素、瘦肉精）、奥西那林、特布他林（博利康尼） 长效：比托特罗、福莫特罗、班布特罗（唯一口服长效）、沙米（美）特罗（吸入） 、沙米特罗+氟替卡松复方； 沙米特罗不缓解症状，慢性治疗。比托特罗起效快，可作急性治疗不用作预防。 短效（或中效）用于缓解症状最有效药物；长效沙米（美）特罗预防。,7/23/2020,23,临床应用,防治喘息性支气管炎、支气管哮喘及肺气肿患者的支气管痉挛。 急性发作：短效（或中效）是控制哮喘急性发作首选药物。 频发性或慢性哮喘控制症状或预防发作:口服长效 哮喘持续状态：静脉给药。 长期应用，不能减轻气道高反应性。,7/23

10、/2020,24,不良反应,1.心脏反应：心悸 2.骨骼肌震颤及手指震颤 3.代谢紊乱 糖尿病患者注意血糖变化及乳酸中毒及酮体中毒。 低钾血症，合用糖皮质激素易发生。,7/23/2020,25,（二）茶碱类 茶碱难溶于水，为提高水溶性，与乙二胺或胆碱制成复盐为氨茶碱、胆茶碱等 最便宜，以往最普遍应用，现美国作为三线治疗药物。 具有松弛平滑肌、心脏兴奋、中枢兴奋、利尿作用。,7/23/2020,26,舒张支气管平滑肌的药理作用及作用机制 1、抑制磷酸二酯酶，对亚型无选择性，使cAMP和cGMP水平提高，支气管平滑肌舒张 2、阻断腺苷受体，抑制内源性腺苷诱发的支气管收缩 及免疫诱发的肥大细胞、嗜碱

11、性粒细胞介质合成释放 3、促进儿茶酚胺类物质肾上腺素及去甲肾上腺素释放 4、抑制平滑肌细胞内Ca2+肌浆网的释放 5、抑制T淋巴细胞和细胞因子产生的调节免疫 6、增强呼吸肌膈肌的收缩力，减轻疲劳感。 7、促进纤毛运动，加速粘膜纤毛的清除速度 8、抗炎作用,7/23/2020,27,临床应用：是目前治疗哮喘的有效药物。 1、急、慢性支气管哮喘：口服用于慢性哮喘的维持治疗及预防发作；静注或静滴用于重症哮喘或哮喘持续状态。 茶碱扩张支气管作用不及2受体激动剂强，起效慢，一般不宜采用。以往一线药物，现退居次要。 2、慢性阻塞性肺病缓解呼吸困难。 3、当心源性哮喘和支气管哮喘鉴别困难时治疗首选氨茶碱。

12、4、中枢型睡眠呼吸暂停综合征，早产儿窒息（咖啡因或茶碱）。,7/23/2020,28,不良反应,碱性强，局部刺激性，宜饭后服用。 茶碱的安全范围较小，当血药浓度超过治疗水平20ug/ml或静脉注射太快,易出现心血管症状、中枢兴奋症状等不良反应，静注时间不能少于10min. 缓释剂：葆乐辉、舒弗美,7/23/2020,29,（三)吸入性抗胆碱药（M胆碱受体阻断药） M胆碱受体阻断药能阻断乙酰胆碱作用，明显扩张支气管，可用于治疗哮喘。 阿托品副作用多。 异丙托溴胺（异丙托品）常吸入给药明显扩张支气管，不影响痰液分泌，也无明显的全身不良反应。 历史悠久，作用强度取决于副交感张力，比短效的2受体起效慢

13、而弱，应用减少。 主要用于喘息型慢性支气管炎。老年性哮喘特别有效，尤其适用夜间哮喘及多痰患者。与2受体激动剂联合吸入治疗，作用强大持久。,7/23/2020,30,三、过敏介质释放抑制药 抗过敏平喘药 起效慢，不宜急性治疗，主要预防性治疗。 （一）肥大细胞膜稳定药 色甘酸二钠 又名咽泰 药理作用：抗过敏、抗炎 机制： 1、抑制肺肥大细胞脱颗粒，抑制组胺及颗粒中其他内容物的释放。 2、抑制气道感觉神经末梢与气道神经源性炎症。 3、阻断肥大细胞介导的反应，减轻气道高反应性。,7/23/2020,31,特点： 1、其作用有种属及器官选择性，对人支气管肺泡中的肥大细胞最为敏感。 2、其作用与受刺激肥大

14、细胞内Ca2+浓度的降低有关。 体内过程：非脂溶性药物，其微粒粉末（直径约6m）吸入给药,7/23/2020,32,临床应用：主要用于轻、中度支气管哮喘的预防性治疗。可预防型变态反应所致的哮喘，也能预防运动或其他抗原刺激所致的哮喘。 不良反应： 毒性很低。 少数患者困粉末的刺激可引起呛咳、气急、甚至诱发哮喘，与2受体激动剂合用可以预防。,7/23/2020,33,奈多罗米钠 奈多罗米钠能抑制支气管粘膜炎症细胞释放多种炎症介质，作用比色甘酸二钠强。 可预防性治疗哮喘、喘息性支气管炎。 偶有头痛。儿童、妊娠期妇女慎用。 奈多罗米钠仅用于12岁及以上患者，色甘酸二钠用于所有年龄。,7/23/2020

15、,34,（二）H1受体阻断药 酮替芬 （三）抗白三烯药 扎鲁司特、孟鲁司特,7/23/2020,35,四、其他平喘药 5-脂氧酶抑制剂：齐留通zileuton抑制白三烯的产生，抑制茶碱清除。,7/23/2020,36,平喘药的临床应用 1哮喘急性发作 需用2受体激动剂吸入作抢救治疗. 2受体激动剂与异丙托品联合吸入，可起协同作用。对中、重度急性发作或2受体激动剂无效者，加用氨茶碱、全身应用糖皮质激素，常可缓解病情。,7/23/2020,37,2对慢性哮喘的处理 A、轻度者应选短效2受体激动剂间歇吸入。 B、接触已知抗原前吸入色甘酸钠。 C、对中度者的基本治疗是每天吸入小剂量糖皮质激素或色甘酸钠

16、。有症状时加用2受体激动剂，但每天不应超过4次。无效时可增加吸入糖皮质激素量。也可加用长效支气管扩张药（包括茶碱类）。 D、对严重慢性哮喘，吸入高剂量糖皮质激素和吸入长效2受体激动剂。,7/23/2020,38,第二节 镇咳药（antitussives）,咳嗽反射弧：感受器、传入神经、中枢、传出神经、效应器 抑制咳嗽反射弧中的任一环节均可产生镇咳作用，镇咳药可作用于中枢，也可作用于外周。 分类：中枢性：成瘾性（依赖性） 非成瘾性（非依赖性） 外周性,7/23/2020,39,磷酸可待因 为阿片生物碱。能抑制咳嗽反射中枢，产生镇咳、镇痛作用，对咳嗽中枢的作用为吗啡的1/10，镇痛作用为吗啡的1/

17、71/10。 镇咳剂量不抑制呼吸，成瘾性也较吗啡弱。 主要用于剧烈的刺激性干咳，也用于中等强度的疼痛。 不良反应：久用也能成瘾，应控制使用。少数患者能发生恶心、呕吐，大剂量可致中枢兴奋、烦躁不安。,7/23/2020,40,氢溴酸右美沙芬 为中枢性镇咳药，强度与可待因相等，无成瘾性，无镇痛作用。,7/23/2020,41,枸橼酸喷托维林（咳必清） 为人工合成的非成瘾性中枢性兼外周性镇咳药。 选择性抑制咳嗽中枢，强度为可待因1/3。 并有阿托品样作用和局部麻醉作用，能松弛支气管平滑肌和抑制呼吸道感受器。 适用于上呼吸道感染引起的急性咳嗽。偶有轻度头痛、头昏、口干、便秘等。 有阿托品样作用，青光眼

18、患者禁用。,7/23/2020,42,盐酸那可汀 外周性（末梢性）镇咳药 抑制肺牵张反射引起的咳嗽，且有呼吸中枢兴奋作用，无依赖性。,7/23/2020,43,第三节 祛痰药 （expectorants） 祛痰药是能使痰液易于排出的药物。 气道上的痰液刺激气管粘膜而引起咳嗽，粘痰积于小气道内可使气道狭窄而致喘息。因此，祛痰药还能起到镇咳、平喘作用。 分两大类： 痰液稀释药 黏痰溶解剂,7/23/2020,44,一、痰液稀释剂 (一)恶心性祛痰药 氯化铵 氯化铵口服对胃粘膜产生局部刺激作用，反射性地引起呼吸道的分泌，使痰液变稀，易于咳出。 本品很少单独应用，常与其他药物配伍制成复方，应用于急、慢性呼吸道炎症而痰多不易咳出的患者。 氯化铵吸收可使体液及尿呈酸性，可用于酸