细胞因子医学课件.ppt

1、Receptor=受体,分为细胞表面受体和细胞内受体。受体与配体结合即发生分子构象变化，从而引起细胞反应，如介导细胞间信号转导、细胞间黏合、细胞胞吞等细胞过程。 细胞表面受体-HIV 细胞内受体-Hormone,CYTOKINE 细胞因子,细胞因子概念,由某种免疫细胞和非免疫细胞经诱导而合成和分泌的一类生物活性小分子蛋白。,细胞因子研究历史,1957年，发现干扰素（IFN） 1969年，提出淋巴因子（lymphokine）的概念 1974年，定名细胞因子（cytokine） 近十余年,细胞因子发展迅猛, 现已发现几十种细胞因子，并形成研究细胞因子的专门学说细胞因子学,（一）根据产生分类 单核因

2、子(monokine) 淋巴因子(lymphokine) 非淋巴细胞、非单核巨噬细胞产生的CK,细胞因子分类和命名,1、白细胞介素(Interleukin,IL) 2、集落刺激因子(Colony stimulating factor, CSF) 3、干扰素(Interferon,IFN) 4、肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF) 5、趋化因子(Chemokine) 6、生长因子(Growth factor),细胞因子分类和命名,(二)根据CK的结构和主要功能分类,一. 白细胞介素 （interleukins，ILs） 能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用因子。 1

3、. IL-1 (又称淋巴细胞刺激因子) ： 细胞来源：主要由活化的单核巨噬细胞产生。 存在形式：IL-1和IL-1。 主要生物学功能： 局部低浓度免疫调节： 协同刺激APC和T细胞活化，促进B细胞增 殖和分泌抗体。 大量产生内分泌效应： 诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶病 质。,2.IL-2 (又称T细胞生长因子,TCGF) ： 细胞来源：主要由T细胞产生。 作用方式：以自分泌和旁分泌方式发挥效应。 主要生物学功能： （1）活化T细胞，促进细胞因子产生； （2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生 细胞因子，诱导LAK细胞产生； （3）促进B细胞增殖和分泌抗体； （4）激活巨噬细胞。,

4、LAK细胞,LAK细胞即淋巴因子激活的杀伤细胞。将外周血淋巴细胞在体外经淋巴因子白介素-2(IL-2)激活35天而扩增为具有广谱抗瘤作用的杀伤细胞。把LAK输给带瘤小鼠，不但使原瘤消退，还可以使已确立的转移瘤消失。LAK有广谱抗瘤作用，LAK与IL-2合用比单用IL-2效果好，因为经IL-2激活的LAK在输入人体后仍需IL-2才能维持其杀伤活性。,3. IL-4 细胞来源：主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜 碱性粒细胞产生。 主要功能： （1）促细胞增殖、分化； （2）诱导IgG1和IgE产生； （3）促进Th0细胞向Th2细胞分化； （4）抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子； （5）协同IL-3刺

5、激肥大细胞增殖等。,4. IL-6： 细胞来源：主要由单核巨噬细胞、 Th2细胞、 血管内皮细胞、成纤维细胞产生。 主要功能： （1）刺激活化细胞增殖，分泌抗体； （2）刺激细胞增殖及CTL活化； （3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应； （4）促进血细胞发育。,5. IL-10： 细胞来源： 主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生。 主要功能： （1）抑制前炎症细胞因子产生； （2）抑制MHC -II类分子和B-7分子的表达； （3）抑制T细胞合成IL-2、IFN-等细胞因子； （4）可促进B细胞分化增殖。,6. IL-12： 细胞来源：主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。 主要功能： （1）

6、激活和增强NK细胞杀伤活性及IFN-产生； （2）促进Th0细胞向Th1细胞分化，分泌IL-2、IFN- （3）增强CD8+ CTL细胞杀伤活性； （4）可协同IL-2诱生LAK细胞； （5）抑制Th0细胞向Th2细胞分化和IgE合成。,二. 干扰素(interferon, IFN)： 1. 分型 - 根据其来源、结构及生物学性质： I型： IFN-、IFN- 细胞来源： IFN-：白细胞（主要为单核吞噬细胞）产生； IFN-：成纤维细胞产生（二者结合相同受体）； 主要诱生剂：病毒，polyI-C (人工合成双股RNA)。 II型: IFN- 主要细胞来源：活化的Th1细胞、CD8+ CTL和

7、NK 细胞； 主要诱生剂：抗原或有丝分裂原。,2. 主要生物学活性： I 型干扰素： （1）抗病毒和抗肿瘤： A. 诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制； B. 增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤； C. 促进MHC-I类分子表达，增强CTL对病毒感染 细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。 （2）免疫调节： 与II型干扰素类似。,IFN-a 的 抗 病 毒 作 用,病毒,病毒复制,抑制病 毒复制,信号转导,IFN-a,IFN-诱导蛋白,诱导刺激,胞核,胞核,三.肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)： 根据来源和结构不同，可分为： TNF-、 TNF- 1TNF-

8、组成及分子量: 同源三聚体, 51 KD 。 细胞来源： 单核巨噬细胞（主要）； T细胞、NK细胞和肥大细胞。 2. TNF- 又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）与TNF-的氨基酸序列为28%同源性，二者结合同一受体。 细胞来源：激活的T细胞。 生物学功能： 与TNF-相似，在局部发挥效应。 与细胞表面LT-形成复合物，发挥作用。,四.集落刺激因子(colony stimulating factor，CSF),是一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增殖、分化并在半固体培养基上形成细胞集落的细胞因子。包括： 1、巨噬细胞-粒细胞集落刺激因子GM-CSF 2、巨噬细胞集落刺激因子M-CS

9、F 3、粒细胞集落刺激因子G-CSF 另外，红细胞生成素EPO，干细胞生长因子stem cell factor SCF和血小板生成素也视为CSF家族成员。,五. 生长因子（growth factor，GF）,是一类可介导不同类型细胞生长和分化的细胞因子。根据其功能和作用的靶细胞不同，分别命名为： 1、转化生长因子（transforming growth factor- TGF-） 2、神经生长因子(nerve growth factor,NGF); 3、表皮生长因子(epithelial growth factor,EGF); 4、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth fac

10、tor,FGF); 5、血小板生长因子（platelet-derived growth factor,PDGF） 6、血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial cell growth factor,VEGF),六.趋化因子（chemokine）,是一类对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族。该家族成员依据其分子氨基端半胱氨酸的数目及其间隔，可分为不同的亚家族： 亚家族 ：Cys-X-Cys，如IL-8趋化中性粒细胞； 亚家族： Cys-Cys，如单核细胞趋化蛋白，趋化单核细胞； 亚家族： Cys，如淋巴细胞趋化蛋白，趋化淋巴细胞。,第四节细胞因子的生物学活性,免疫球蛋白超

11、家族（IgsF） 造血细胞因子受体超家族（HCKRsF） 趋化因子受体超家族（ChRsF） TFN受体超家族（TNFRsF） IFN受体家族,细胞因子受体, 结构特征 膜外区均序列同源、结构相似于EpoR, 即膜外N端含4个高度保守Cys,近膜侧含 1个Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser(WSXWS)的基序, 成员 a. IL-2R,、IL-3R、IL-4R、IL-5R、IL-7R、 IL-9R、GM-CSFR、EpoR；均含1 个 EpoR区 b. IL-6R、 IL-11R、 G-CSFR、 G-CSFR、 gp130 均含一个IGSF和1个EpoR区 c. LIFR,含2个EpoR区

12、 d. CNTFR, 含1个IGSF区和1个 EpoR区GPI 连 接受体,造血细胞因子受体超家族,免疫球蛋白超家族（IgsF）, 结构特征 胞外均有一个或多个Ig样结构域 成员 按结构和信号转导途径不同分为以下类型： a. IL-1RtI(CD121a)、IL-RtII(CD121b); 胞外含3 个C2样区,胞内有丝氨酸/苏氨酸磷酸化位点 b. IL-6R链(CD126)、gp130(CD130)、G-CSFR； 胞外N端含1个C2样区，近膜侧含EPO结构域， 胞外区还含2-4个纤粘连素结构域，胞内含酪 氨酸磷酸化位点 c. M-CSFR(CD115)、SCFR(CD117)、PDGFR、

13、 FGFR； 胞外5个Ig样区,在近膜侧为1个V样区， 余均为C2样区二聚体，胞内含PTK,TNFR超家族, 结构特征： a. I 型跨膜蛋白，存在膜型和分泌型二种活性形式 b. 同源序列:胞外区有1-6个由富含半胱氨酸的基序 形成“配体结合区域”；胞内同源序列即“死亡结构域” c. 功能形式：稳定三聚体 成员 TNFRI/II、LFR、 Fas、 CD27、 CD30、 CD40、 CD134、 CD137/4-IBB、 LNGFR、TRAMP、DR2、 DR4、DR5、DcR2、DcR1、 OPG,趋化因子受体超家族(ChRsF), 结构特征 属于有7个穿膜区的G蛋白偶联受体G-bindi

14、ng protein coupled receptor,G-PCR)。又称7个穿膜区受体超家族。 成员 a. CXCR1-4 b. CCR1-8 c. CX3CR,可溶性细胞因子受体(sCKR),产生方式： 大部分为膜受体脱落，如SIL-1R、SIL -2R、 sTNFR、sIFNrR、sGM-CSFR、sIL-5R、 sIL-6R等 小部分为分泌型，如sIL-4R、 sG-CSFR、sIL- 5R、sIL-6R 生物学活性： 膜受体正常代谢途径 亲和力一般降低 细胞因子“转运蛋白” 膜受体相应配体“竞争抑制剂”,细胞因子的共同特性,1、理化特性,绝大多数细胞均为低分子量（15-30KD）的分

15、泌型糖蛋白，一般由100个左右的氨基酸组成。多数细胞因子以单体形式存在，只有少数细胞因子如IL-5、IL-12、M-CSF、TGF-等以双体形式存在。,2、作用的高效性,细胞因子与其受体高亲和力结合，使细胞因子的生物学作用具有高效性。在体内pM水平即可显示明显的生物学效应。例如：1pg的干扰素能保护100万个细胞抵御1000万病毒颗粒的感染,3、作用的局部性和内分泌性,自分泌：某种细胞因子主要作用于产生细胞本身。 旁分泌：某种细胞因子主要作用于产生细胞临近的细胞。 内分泌：某些细胞因子高剂量时可以作用于全身远处的靶细胞。,Cytokines, growth factors and hormon

16、e signal transduction pathways,4、作用的短暂性,通常情况下。细胞因子并非储存在细胞内，而是接受特定刺激后，激活细胞因子基因，转录翻译合成蛋白产物并即刻分泌至细胞外，细胞因子的半衰期十分短暂。转录出的mRNA在短期工作后即被降解。因此，临床上应用细胞因子治疗疾病需持续大剂量给药，从而产生毒副作用。,多效性,重叠性,协同,拮抗,Cascade induction,5 多相性、网络性效应,CK的生物学活性,CK生物学活性,促进创伤修复,细胞因子临床应用存在下列问题,体内效果远不如在体外理想 体内应用毒性反应相当严重 细胞因子的半衰期过短（以分钟计）,细胞因子引起的病理

17、反应,粘附分子,二、细胞黏附分子 （ adhesion molecules，AM） 是介导细胞与细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触 和结合的一类分子，以配体-受体结合形式作用。 CD分子(LDA)与AM关系： 同：均为细胞膜表面糖蛋白 异：CD是用McAb识别、归类命名 AM是用黏附功能来归类 联系：大部分AM有CD编号， CD4、CD8、CD28等均是AM TCR、BCR无CD编号,（一）黏附分子的分类（依结构特点） 1、整合素家素（integrin family） 功能：介导细胞与细胞外基质黏附 整合素 配体 VLA-4VCAM-1 LFA-1ICAM-1、2、3 very late an

18、tigen 极迟出现的抗原 vascular cell adhersion molecule 血管细胞间黏附分子 intercellular adhersion molecule 细胞间黏附分子,2、免疫球蛋白超家族 （immunoglobulin superfamily，IgSF） 概念：是一类具有与IgV区或C区相似的折叠结构，其 氨基酸的序列也与Ig有一定同源性的分子。 功能：介导细胞与细胞间黏附 IgSF 配体 CD4 MHC II分子 CD8 MHC I分子 CD28 B7 IgSF CD2（LFA-2） LFA-3 ICAM-1、2、3 LFA-1 VCAM-1 VLA-4 整合素

19、 TCR Ag肽：MHC分子,3、选择素家族（selectin family） 功能：介导白细胞与血管细胞黏附（参与炎症） 种类： L选择素、P选择素、E选择素 白C 血小板 血管内皮细胞,4、黏蛋白样家族（mucin like family） 5、钙黏蛋白家族（cadherin） 功能：介导同型细胞黏附 6、未归类的黏附分子家族 外周淋巴结地址素（PNAd）、皮肤淋巴结相关抗原（CLA）、CD36、CD34,（二）黏附分子的功能 1、参与细胞发育、分化; 2、参与淋巴细胞归巢; 3、参与炎症过程; 4、参与免疫细胞的识别与活化; 5、参与免疫病理(肿瘤浸润、转移等); 6、参与凝血及伤口修复。,粘附分子在炎症中的作用,白细胞黏附缺陷,（leukocyte ad