肿瘤的浸润与转移机制

1、welcome!,肿瘤的浸润(侵袭)与转移机制 infiltration(invasion）and metastasis of tumors mechanism,（专题学术讲座）,供研究生和八年制学生用,一、绪 论,（一）肿瘤(tumor,neoplasm)的概念、发病和 预后状况 1.概念：在致瘤因子的作用下，局部细胞遗传基因发生 改变，细胞异常增生所形成的新生物。 （*炎性增生：反应性增生，适应机体需要，增生的组织和细胞无异型性，原因除去增生停止） 2.发病状况：（who统计）全世界患者约2200万人，每年新诊患者1010万人，600-700万人/年死（2020年将增倍）。 我国：170万

2、人/年死（居死因第1位）；城市：肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌和肛门癌；农村：肝癌、肺癌、胃癌、食道癌、结直肠癌和肛门癌。 3.预后：治愈率约50%；死因：浸润、转移和治疗的并发症。,4,4,（二）目前主要研究目标 1.病因、发病机制； 2.浸润、转移机制； 3.治疗工程。 *目前治疗现状 （三）“机制”的复杂性 多因素、多基因、多阶段、多步骤综合作用的复杂病理过程。,5,5,（四）浸润（侵袭）、转移机制 1.目前尚未发现其仅与某一个或几个基因有关。 2.复杂的综合作用过程，目前机制不清。 *根据我们自己的研究，参考国内外文献，读书报告（仅供参考）。, ,6,6,二、复习有关内容 （一）肿瘤的生长

3、 1、生长速度 (rate of growth)： 良性肿瘤benign tumor *（时间、速度、大小、恶变、继发出血、感染） 恶性肿瘤malignant tumor * （时间、速度、大小、急性炎症、结核） 2、生长方式(growth pattern),肿瘤的生长方式,膨胀性生长： expansive growth *（概念、包膜来源、真假包膜、表现、治疗、预后）。 大多数良性肿瘤的生长方式。 外生性生长： exophytic growth *概念；*良、恶性肿瘤均可呈此生长方式 浸润（侵袭）性生长: infiltrative growth *（概念：肿瘤生长象树根长入泥土一样向邻近组织

4、侵犯、延伸）。 *分界、包膜、表现、治疗、预后 *恶性肿瘤常见的生长方式,膨 胀 性 生 长,外 生 性 生 长,外 生 性 生 长,肠腺癌浸润肌层,乳腺癌浸润脂肪组织呈蟹足、树根状生长,.概念：瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，迁徙到他处继续生长，形成与原发瘤同类型的肿瘤的过程。,（二）肿瘤的扩散 (spread of tumor),直接蔓延（direct spread） *原发部位沿组织间隙、脉管、n囊衣等侵入、破坏邻近组织或器官继续生长 举例：食管、气管瘘，阴道直肠瘘。,转移 metastasis,*转移瘤又可再浸润、再转移。上述各阶段发生的机制？,15,15,血 管,种植,淋巴管

5、,转 移 途 径,淋巴道转移lymphatic metastasis,转移规律、转移灶大小，常见部位,*原发灶小，转移灶大， 转移的淋巴结不一定肿大，肿大的淋巴结不一定有转移。,原发瘤,淋巴结,输出淋巴管,输入淋巴管,原发瘤,转移瘤,淋巴结 相互融合， 呈姜块状,淋巴结肿大,鼻咽癌颈部淋巴结转移,淋巴结转移性腺癌,淋 巴 结 转 移 性低分化 腺 癌,血道转移hematogeneous metastasis,规律、转移灶的形态特点（均匀散在多处分布，大小形态较一致，圆形、类圆形、境界较清楚），癌脐(cancerous umbilication)，常见部位 *肝细胞癌转移到皮肤,癌 栓,多个，

6、散在分布， 边界清楚，多靠 近器官表面。,血 道 转 移 瘤 的 形 态 特 点,肺转移性癌,肝转移癌,脑转移性癌,骨转移性癌,病理性骨折,种 植 性 转 移transcoelomic metastasis,概念、分类（腔内、手术、穿刺） krukenberg tumor,种植性转移模式图,腹腔种植性转移,大网膜种植性转移,胃癌种植于卵巢形成krukenberg瘤,种植性转移腹水形成,脱落细胞学检查 （含义、范围和部位）,41,41,（三）肿瘤生长的生物学,1.恶性肿瘤自然生长的几个阶段 正常细胞的恶性转化 转化细胞的单克隆性增生 局部浸润 远处转移,42,42,2. 肿瘤生长速度的因素,（1

7、）瘤细胞倍增时间（doubling time）: 附：正常细胞增殖周期,g1,g0,g1,43,43,(2) 生长分数 ( growth fraction):,*瘤细胞群体连续增值+病理性核分裂。 *1个恶瘤细胞经30次分裂可形成1cm3 的肿块，经40次分裂，可形成10cm3的肿块。,s期瘤细胞/瘤细胞总数=生长分数60%,（3）恶瘤细胞的生成与丢失： 生成丢失,*说明：恶瘤细胞的生长动力学在治疗上的意义,44,抗癌药物主要对dna合成期癌细胞起作用； 高生长分数的肿瘤对化疗敏感； 手术、放疗瘤体损伤、缩小残存瘤细胞从g1期进入s期对放、化疗敏感。,45,45,3.肿瘤的血管形成因子 (tu

8、mor angiogenesis factor):,（1）来源：瘤细胞及瘤内、外炎症细胞（巨噬细胞）均能产生,（2）种类,纤维母细胞生长因子（fibroblast growth factor,fgf） 转化生长因子(transforming growth factor , tgf) 血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial cell growth factor, vegf） 肿瘤坏死因子（tumor necrotic factor tnf- ） 血小板衍生的内皮细胞生长因子（platelet-derived endothelial cell growth factor,

9、pdecgf）,46,（3）作用：促进血管增生血供好有利瘤细 胞生长、浸润和转移。,（4）举例 如：纤维母细胞生长因子： 促进血管生成。 诱导瘤细胞分泌蛋白分解酶破坏周围 组织有利瘤细 胞生长、浸润、转移。,47,47,4.肿瘤的演进、异质性和异质化,（1）演进(progression)：恶瘤生长过程中 变得越来越富有侵袭性（越来越恶）。,（2）异质性(heterogeneity)：瘤细胞的不同亚克隆在 生长速度、浸润和转移能力、药物敏感性等方面的差异。,（3）异质化(heterogeneous change)：肿瘤能保留适应存活、浸润和转移的亚克隆瘤细胞（优胜劣汰）,48,48,二、肿瘤的浸

10、润（侵袭）与转移机制 infiltration(invasion）and metastasis of tumors mechanism 绪言：.浸润、转移是恶瘤的标志 *交界性肿瘤（血管瘤、纤维瘤病）和甲状腺乳头状癌。 .致ca因子ca基因抑ca基因c癌变 单克隆 性 浸润转移死亡 .浸润与转移的关系 .研究现状和意义（预防+治疗） .有关抑制浸润、转移的基因很多、主要有： .上皮钙粘连素 .组织金属蛋白酶抑制物 .粘附分子cd44 .nm23,49,49,（一）恶性肿瘤浸润（侵袭）性生长 机制的研究,50,50,1.恶瘤过度无止境的生长 机制 ：恶瘤细胞膜通透性强营养物质易进入瘤细胞内dna

11、合成增加瘤细胞增殖快失去了正常细胞增生性接触抑制肿瘤不断扩大促使瘤细胞浸润性生长。 *增生性接触抑制 2. 恶瘤细胞之间的粘着力下降 *同质型黏附 异质型黏附,51,51,（1）恶瘤细胞表面ca2+浓度下降(有人测定下降40%) *正常时：钙离子对维护细胞间的粘附和连结十分重 要，如果去除细胞外液中的ca2+，则细胞间连接松 散。,*上皮细胞钙粘连素（e-cadherin） 功能：浸润、转移抑制基因.将e-cadherin表达腺瘤、高、 中、低来分化腺癌，则由高表达低表达或不表达。 表明其与分化和侵袭呈负相关 。,52,（2）恶瘤细胞间的连接减弱，上皮细胞 的紧密连结和裂缝连结的数量减 少，减

12、弱，间隙增宽。 如：高分化鳞癌与低分化鳞癌的桥 粒连接。 （3）恶瘤细胞表面负电荷增加，瘤c间 静电排斥力增加；与侵袭呈正相关。,53,历史：50年代就发现恶瘤细胞表面负电荷增加，瘤 细胞间静电排斥力增强； 70年代提出瘤细胞表面负电荷增加与侵袭呈 正相关。 现在：瘤细胞电泳率的大小与侵袭、转移呈正相关。 电泳率：即瘤细胞在单位电场强度（v/cm2）、单位 时间内移动的距离。,（4）恶瘤组织内水解酶增加瘤细胞粘着力 易离开母体,54,54,3.恶瘤细胞运动能力增强,（1）恶瘤细胞失去了正常细胞运动的接触抑 制,（2）恶瘤细胞具有阿米巴样的运动能力,（3）恶瘤细胞能释放趋化因子：补体片断c5、

13、胶原肽 *c5的分解产物对恶瘤细胞具有阳性趋化作用。,55,（4）前列腺素、层粘连蛋白释放增 多，有利于恶瘤细胞运动 （5）恶瘤细胞运动相关基因的研究,56,56,自泌运动因子 (autocrine motility factor ,amf) * 恶瘤c自身分泌（一种蛋白质：分子量55000，已能克隆和提纯） * 可作为恶瘤检测标志物，是恶瘤c运动特征性的 基因产物 * 作用：运动+趋化 * 有人测定恶黑、膀胱癌、前列腺癌病人治疗后尿中仍存在amf，则易复发、转移。 移动刺激因子（migration stimulating factor, msf） * 成纤维c产生，分子量70000，能提纯

14、分散因子（scatter factor ,sf） * 成纤维c产生，使瘤细胞穿过胶原或基底膜，刺激瘤细胞运动。,57,57,4.细胞外基质（extracellular matrix,ecm） 的降解,（1）细胞外基质的构成：基底膜+间质（basement membranes ,bm）,（2）细胞外基质的作用,为选择性大分子过滤器； 影响细胞的分裂、分化和形态发生； 影响肿瘤细胞的浸润、转移； 起一个屏障作用。,58,58,（3）恶瘤细胞释放多种降解外基质的酶,如：基质金属蛋白酶、蛋白水解酶、多肽酶、透明质酸酶、胶原酶等,*作用,降低细胞间粘着力， 分解周围组织，有利瘤细胞 的生长、浸润和转移。

15、,5. 纤维粘连蛋白减少、层粘连蛋白增加,59,59,6. 恶瘤细胞产生一些毒性物质，破坏、对抗周围组 织。如：细胞毒性物质、 溶解酶等,7. 肿瘤血管形成因子 *.纤维母c生长因子（fgf） .转化生长因子（tgf-） .血小板衍生的内皮c生长因子（pdecgf） .肿瘤坏死因子（tnf-） .血管内皮c生长因子（vegf）,*作用：如血管增生血供好，瘤细胞生长快，易 浸润、转移。,60,60,61,61,（二）恶性肿瘤转移 机制的研究,62,62,1.恶瘤浸润（侵袭）机制是其转移机制不可缺少的因素 *没有浸润（侵袭），就没有转移！ 2.与恶瘤细胞的分化有关：恶瘤细胞分化越差，侵袭性越强，转

16、移率越高！ 3.恶瘤细胞释放水解酶，破坏组织的血管，有利转移。（如：基质金属蛋白酶、蛋白水解酶、多肽酶、透明质酸酶、胶原酶等）。,63,63,4.恶瘤细胞与宿主细胞的特异性粘附作用,*正常时：上皮细胞表面的整合素(integrin) (受体)+ 配体 结合、粘附在基底膜上。,如：层粘连蛋白（laminin,ln）是高亲合受体，结合 基底膜的ln分子，使上皮细胞粘附在基底膜上。,某些恶瘤细胞表面含有更多的ln受体和多种整合素，易与bm、间质粘附,64,64,5.肿瘤性血凝块形成,65,65,6.“土壤与条件”（微环境）学说,（1）有的组织免疫力强，不易生长，如心、脾、颅内 心脏：不停地收缩，肌肉内乳酸多，癌细胞不易生成； 脾（免疫器官）、颅内（血脑屏障）。,（2）有的组织血供好、营养好、适合生长：如肝、肺,（3）有的组织对某些恶瘤细胞具有特殊的亲合力,如：肺癌 肾上腺、脑； 甲癌、肾癌、前列腺癌 骨； 乳癌 肺、肝、骨等,66,66,7. 恶瘤细胞具有趋化性和运动能力,如：恶黑、小细胞性未分化癌 对脑组织的提取物，具有特别的阳性趋