蛋白尿的发生机制课件

1、蛋白尿的发生机制临床肾病，1，PPT学习交流，遗传性蛋白尿包括以血管球功能故障和蛋白尿为主要临床表现的不常见遗传性综合征。 遗传性蛋白尿综合征虽然少见，但通过对这种疾病的研究，肾病学界对其遗传学、生化和形态学作出重要贡献，这些个的研究可促进云同步理解正常小球过滤和蛋白尿产生的反应历程。 2、PPT学习交流，无论患者表现为严重的先天性肾综合征、大量蛋白尿，还是中度蛋白尿，疾病往往发展为终末期肾病(ESRD )患者的发病年龄不同，临床表现出现变化，因而难以分类这些个疾病近年来， 对某种疾病的遗传学背景有深入研究，如某种遗传性肾病综合征与局灶节肾小球硬化的重叠，3，PPT学习交流，从临床角度了解为什

2、么某种遗传性蛋白尿综合征对治疗有反应，某种遗传性蛋白尿综合征没有反应、4、PPT学习交流、肾小球过滤屏障The Glomerular Filtration Barrier，5、PPT学习交流、6、PPT学习交流、Fenestrated Endothelium有孔的内皮、内皮与过滤的关系还有某些内皮或成熟的小球没有几何隔膜， 作为血浆中大分子的主要过滤屏障近年来的研究表明，来源于足细胞的VEGF (vascularendothelialgrowthfactor )在内皮发生和维持开口非常重要，并且在内皮表面有许多带负电荷的粗多糖蛋白复合体：蛋白粗多糖、唾液(唾液)蛋白，到目前为止7、PPT学习交

3、流，全球基底膜(GBM )，GBM为无细胞球基质，厚度为300 -350 nm，为毛细血管提供结构支持。 主要由型胶原蛋白(IV-col )、蛋白聚糖(proteoglycans )、层粘蛋白(laminin )、巢蛋白(nidogen )等组成。8、PPT学习交流、型胶原蛋白(IV-col )、胎儿期、三重螺旋- col分子包括： 1(IV )和2(IV )链，比例为2:1； 成人阶段包括3(IV )、4(IV )和5(IV )链，比例为1:1:1。 交叉链的- col主要为GBM提供弹性，但不提供分子势垒和电荷势垒这一观点在Alports syndrome中得到了一定的支持，- col变化

4、明显，蛋白尿少。9、PPT学习交流、AS : Diffuse、moderatetoseverebasketweavingofthelaminadensa (andc )； segmental，mildtomoderatebasketweavingofthelaminadensa (band ).liuzhi hong:nephrogydialysistransplantation小球GBM (B )和EBM (D ) of女性X-linked Alport syndrome .11，PPT学习交流，Laminin对GBM的重要性，层析蛋白质(Laminins，LM) LM的解剖学功能：汇总到G

5、BM上的LM网络。 在胎儿期的GBM中的lm-10 (53360-133601 )在成年之后逐渐被lm-11(533602: )代替。 LM2基因敲除小鼠可出现LM-11缺失、蛋白尿、新生儿死亡。 LM2突变型基因是引起Piersons综合征早期发生的先天性、致命综合征。12、PPT学习交流，电镜扫描显示GBM的阴络离子部位在基膜蛋白粗多糖的硫酸样肝素、软骨素和硫酸软骨素聚集蛋白支链上。 阴络离子的数量影响过滤，数量减少时蛋白尿所产生的小球GBM的电荷变化可能并不重要。 因为静脉注射氨基葡聚糖分解酶催化剂可以分解基膜三层结构上的氨基葡聚糖，不产生蛋白尿。 电荷变化的动物在白蛋白负荷过载时容易发

6、生蛋白尿。、13、PPT学习交流、Podocyte Slit Diaphragm (足细胞裂孔隔膜)、足细胞裂孔隔膜(PSD )在肾小球过滤中与直接有重要相关性。 PSD上的一些蛋白质参与蛋白尿产生的这些个蛋白质构成复杂的结构，参与PSD的构建并网络链接到细胞球内的肌动蛋白细胞骨架。 这些个的蛋白质参与过滤的信号转换这些个的蛋白功能故障及其相关基因变异引起蛋白尿。14、PPT学习交流、足细胞裂孔隔膜蛋白、15、PPT学习交流、电子显微镜图像(a，b )和电子dsa体层摄影数字减影血管造影(c )观察足细胞裂孔、16、PPT学习交流、17近端为fibronectin (FN )、远端为n末端，

7、有8个igg样的基相链的B:nephrin分子间的好同种接纳体反应与邻接的脚丫子突裂缝的中心缠绕，形成拉链那样的主链。18、PPT学习交流、19、PPT学习交流、CD2AP、CD2AP是细胞球内蛋白质，首先被认为是t淋巴细胞CD2调节蛋白的该蛋白存在于肾小球脚丫子突裂膜孔区，与nephrin和podocin的细胞球内部分相互作用， 参与细胞球内吞作用和细胞信号的大部分CD2AP基因敲除小鼠在67周内肾综合征死亡有CD2AP等位基因缺陷的人，表现出不同程度的肾炎和血管球硬化，因此CD2AP被认为是血管球肾炎的易感性基因。20、PPT学习交流、FAT1和FAT2、FAT1和FAT2是巨大的裂孔膜跨

8、膜蛋白，含有34串联的降钙素样复合物。 FAT1缺陷小鼠引起裂孔隔膜消失、蛋白尿、前大脑和眼缺陷、围生期死亡的FAT2缺陷证实了仅引起蛋白尿的P-cadherin (降钙素)和结合黏附分子-4(junctional adhesion molecule 4)也存在于裂孔隔膜中，而前者为肾小球后者的作用需要进一步阐明。 在21、PPT学习交流、22、PPT学习交流、Podocin、先天性肾病综合征insitu基因(NPHS2 )对足细胞裂孔隔膜中脚丫子突质膜特异表达的齐聚物荷尔蒙激素抵抗的克隆复制过程中，发现了多聚酶单独存在于裂孔隔膜上，如发型大头针样的膜连接蛋白，两端在细胞球内Podocin与细

9、胞球内nephrin、Neph1和CD2AP的细胞球内段相互作用。 Podocin基因敲除小鼠出现严重蛋白尿，出生后数日死亡。23、PPT学习交流、24、PPT学习交流、ZO-1、与细胞球内和隔膜区广泛存在的上皮细胞球在密切相关的蛋白质功能上与Nephrin家族相互作用，正确的作用有待探讨。25、PPT学习交流，最近又发现了5种亚细胞球蛋白：高级血管球专一性，在足细胞内的表达，异常表达可能与血管球肾病有关。 丹德琳艾哈德3； Sh2d4a； plek hh 22310066 e 14 rikjamsocnephrol 18360689-697、2007、26、PPT学习交流、Podocyte

10、Injury and Proteinuria、肾小球性蛋白尿是肾小球损伤的标识牌。 通常，分子量大于白蛋白的蛋白质可以通过过滤屏障，低分子量蛋白质可以通过，一部分在近端小管重吸收，通常每天排出的尿蛋白为0 150mg，蛋白尿的定义是由于尿中的蛋白质丢失而每天超过150 mg。 3 (or 3.5) g/每天的蛋白尿被定义为“肾病范围的蛋白尿”(nephrotic-range proteinuria )。 因为大多数血管球疾病蛋白尿的发生与足细胞的损伤或相关。27、PPT学习交流，发现足细胞结构完全性受损，引起严重蛋白尿，可出现高血压的电镜脚丫子突消失，足细胞扁平，裂孔隔膜缺损的重症病例可见足细

11、胞空泡，假包囊形成和足细胞基底膜分离。 由于高度分化的足细胞难以复制(几乎不能复制)，随着时间的推移，足细胞枯竭，出现肾小球硬化慢性肾功能衰竭。、28、PPT学习交流、Cytoskeletal Make-up of Podocytes、细胞骨架为纤维结构，为细胞球的稳定和动态功能提供保证。 根据细胞球类型的不同，细胞骨架也发生变化，主要的超微结构是微丝状体、直径7 9 nm、中间丝状体、微管的足细胞中，可能会发生变化。 细胞骨架构成血管球的过滤屏障和脚丫子突：微管和中间丝为足细胞脚丫子突和细胞球主体的心脏支架，脚丫子突含有稠密的丝切蛋白网，CD2AP和NCK等交织在基底外侧膜的裂孔膜上。 位于

12、肌动蛋白和足细胞底部的巢性黏附分子，如整合素(integrins )和蛋白质聚葡萄糖(dystroglycans )的锚固件链相连。29、PPT学习交流，脚丫子有胞质膜下薄皮层肌动蛋白和脚丫子突中心稠密的肌动蛋白束两种肌动蛋白组。 肌动蛋白在脚丫子突弓部形成一个环束，弓部这些个的蛋白束位于脚丫子突的中心，通过微管相关蛋白连接微管。 在外周，肌动蛋白波束锚固件链处于接近足细胞底部胞质膜的细胞球胞浆中。 30、PPT学习交流，足细胞结构的完全性对于维持裂孔隔膜与足细胞基质之间的连接稳定性非常重要。 保持过滤裂孔的开放与足细胞和毛细血管之间的粘连，在脚丫子突内形成专门的细胞骨架。 其主要功能是维持这

13、些个裂孔膜多蛋白复合物与毛细血管基底膜之间的黏附，肾小球滤过是一个动态过程，需要机械功率和过滤膜的通透性。 足细胞内的细胞骨架，为了对应过滤时的毛细血管扩张，保证足细胞的收缩。 31、PPT学习交流、f-actinformsthestructuralsupportinpodocytefootprocesses， microfilamentsarethepredominantcytoskeletalconstituentofthefootprocess.theindividualsubunitsofactinareknownasglobularactin， whereasthefilamento

14、uspolymercomposedofg-actin subunits (amicrofilament )、iscalledf-actin.themicrofilamentsarethinnestcompo measuring7nmin diameter.similartomicror动作文件轮询是witharapidlygrowingplus () orbarbedendandaslowlygrowingminus (-) orpointedend.36 thetermsbarbedandpointedendareadaptedfromthearrow-likeshapeofmicrofil

15、amentswiththeassociatedmotordomain asseenes amentselongateapproximately 10 timesfasterattheplus () thanattheminus (-) end.thisphenomenonisknownasthetreadmilleffect.theprocessus startswiththeassociationofthreeg-actinmonomersintoatrimer.ATP-actinthenbindstheplus ()结束，andtheatpissubsequentlyhydrolyzed andtheinorganicphosphatereleased (半时间6分钟)、 whichreducesthebindingstrengthbetweenneighboringunitsandgenerallydestabilizesthefilament.ADP-actindissociatesfromthemiiing in leadingtomoreatp-actin units.thisrapidturnoverisimportantforthecellsmo