自体细胞免疫治疗进展

1、2020/7/23，1，自体细胞生物免疫疗法的临床应用，刘璇，赣州肿瘤医院内科，2020/7/23，2，细胞免疫疗法，定义，发展历史，肿瘤生物免疫疗法的特点，国内外研究现状，细胞过继免疫疗法的定义和发展历史，DC-CIK生物疗法对各种肿瘤的展望，2020/7 1975年，NCI提出了生物反应调节剂的概念(BRM)。由于临床医生无法接受BRM疗法，或者BRM没有准确表达这种疗法的特点，BRM疗法逐渐被生物疗法所取代。国内肿瘤生物治疗经历了实现狂热普及、形成LAK、TIL波、细胞因子热、树突状细胞疫苗热和治疗风、向DC/CIK细胞疗法发展、逐步达到合理标准化和深入研究的阶段。2014年，CSCO专

2、注于肿瘤免疫治疗。抗PD-1、PDL-1和伊珠单抗等药物通过活化T淋巴细胞达到抗肿瘤作用，并在胶质瘤和恶性黑色素瘤等多种肿瘤中取得良好效果。两条腿走路？2020/7/23，4，肿瘤生物治疗的三个里程碑，生物反应调节剂的提出和过继细胞治疗的应用，基因治疗方案的确定，2020/7/23，5，细胞免疫治疗的定义，肿瘤细胞免疫治疗是指根据异常细胞免疫学原理，诱导人体产生大量具有免疫杀伤作用的特异性细胞毒性T淋巴细胞，并对肿瘤细胞进行准确、准确的治疗。2000年在美国召开的“国际肿瘤生物学与免疫治疗年会”总结报告指出：“生物疗法是医学领域中唯一已知的有望完全消除癌细胞的治疗方法，21世纪是肿瘤生物疗法的

3、世纪”，2020/7/23，6，目前肿瘤三种常规治疗方法的局限性，2020/7/23，7，作为第三代生物治疗技术，CIK/DC免疫疗法已成为继手术、放疗、化疗之后的第四大肿瘤治疗模式癌症的综合治疗、2020/7/23，8，肿瘤细胞免疫治疗的特点，增强抗肿瘤免疫，促进造血，诱导肿瘤细胞凋亡，增强肿瘤细胞的药物敏感性，降低化疗的全身性毒副作用，抑制肿瘤血管形成，2020/7/23，9，过继细胞免疫史，1982，Rosenberg等人提出了淋巴因子诱导杀伤细胞的概念，并对LAK细胞的临床应用作了深入探讨：致死性不够由于扩张能力有限，在输注细胞时必须大剂量使用白介素-2，导致不良反应。罗森伯格提出肿瘤

4、浸润淋巴细胞(TIL)，其肿瘤致死性比LAK更明显。1989年，一个研究小组用CD3单克隆抗体扩增小鼠脾细胞，获得一个细胞群，命名为CD3激活的杀伤细胞(CD3-AK)，在体外显示出比LAK更高的致死性。1991年，斯坦福大学骨髓移植中心的施密特-沃尔夫(Schmidt-Wolf)将PBMC与干扰素-R、白细胞介素-1、白细胞介素-2和CD3-MB共培养，获得了一个具有较强抗肿瘤活性的细胞群体，命名为细胞因子诱导杀伤细胞。达到类似疗效所需的细胞数量比LAK细胞少一个数量级，并且不需要在体内使用重组白介素-2。因此，CIK细胞的临床应用，2020/7/23/10，细胞过继免疫疗法，是指肿瘤患者输

5、注具有抗肿瘤活性的免疫细胞，直接杀伤肿瘤细胞或刺激机体的免疫反应来杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的(自然杀伤细胞，自然杀伤细胞)，淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)，肿瘤浸润细胞，TIL)，CD3单克隆抗体激活的杀伤细胞(cd3-AK)，细胞电影诱导的杀伤细胞，CIK)，树突状细胞(DC)，2020/7/23，11，CIK 其中一些具有自然杀伤细胞特征，88%的CD56细胞具有CD3，效应细胞为CD3 CD56 未培养的PBMC人CD3 CD56的比例为1-5%。培养后，其绝对数量和相对数量明显增加(细胞数量增加了1000倍，在群体中的比例增加了10倍)。实验表明，CD3 CD56主要来源于

6、PBMC的T细胞(CD3 CD56-)而非自然杀伤细胞(CD3 CD56)。2020/7/23、12、通过表面CD3受体的结合而被激活，导致胞质毒性颗粒的释放，激活后，CIK细胞分泌细胞因子实现对肿瘤细胞的抑制或杀伤，并通过LFA-1/I-CAM-1系统与靶细胞结合进行非MHC限制性杀伤，并释放颗粒酶和穿孔素进行非MHC限制性杀伤靶细胞。诱导肿瘤细胞凋亡，激活机体免疫系统，2020/7/23，13，2020/7/23，14，CIK细胞杀死肿瘤细胞的电子显微照片，CIK细胞粘附在癌细胞的细胞膜上，攻击癌细胞，使其细胞膜破裂，最后使癌细胞解体，2020/7/23，11高肿瘤杀伤活性：其杀伤活性远远

7、高于其他细胞疗法，如LAK。杀伤谱广：CIK细胞对消化道肿瘤、肺癌、肾癌、恶性黑色素瘤、淋巴瘤、肝癌和白血病有很强的杀伤活性。它还能杀死抗药性肿瘤。抗肿瘤活性不受某些免疫抑制剂(如环孢素A和FK506)的影响。能抵抗肿瘤细胞诱导的效应细胞Fas-FasL的凋亡。对正常骨髓造血前体细胞毒性小。2020/7/23/16，CIK细胞回输前后患者外周血效应细胞亚群的变化，摘录自：2004年4月29日，第4期，自体CIK细胞治疗肝癌的安全性和有效性评价。(史明等人)，2020/7/23/17，临床有效性研究，1。YamazakiT等人在2000年的柳叶刀上报道了CIK预防肝癌根治术后复发的随机对照临床研

8、究。统计显示，肝癌复发风险降低了41%，3年无复发率为48%(对照组：33%)。2.任秀宝等，天津医科大学附属肿瘤医院，应用DC治疗非小细胞肺癌，进行了3年的临床研究。42例生物治疗化疗组的2年总生存率与同期42例常规化疗对照组相比，显著提高了94.7%，对照组为78.8%7.0%(P 0.05)。3.2008年，上海第二军医大学曹雪涛教授和万涛教授完成了负载肿瘤抗原的DC细胞治疗晚期转移性结直肠癌150例的临床研究。结果表明，化疗组的总有效率为46.2%，明显高于随机对照化疗组的22.5%。4.东吴大学第三附属医院蒋敬庭等。分析CIK治疗29例老年晚期胃癌患者的副作用。结果8例原发性肾病综合

9、征，9例多发性硬化，7例继发性肾病综合征，5例原发性肾病综合征，总缓解率为58.6%。5.中山大学附属第三医院的司徒杰报道了CIK对9名肾癌患者的治疗。CIK治疗后，肾细胞癌患者的T细胞亚群比例恢复到治疗前的正常比例，随访4年，无复发和转移。，2020/7/23/18，肝动脉化疗栓塞联合射频消融及细胞因子诱导的杀伤细胞治疗肝细胞癌的随机研究，影像介入中心，中山大学肿瘤医院，赵明，邬培红，曾益新等。目的：随机对照研究一组原发性肝癌患者：对照组：经导管动脉化疗栓塞术(TACE)联合CT引导下射频消融术(RFA)；研究组：经导管动脉化疗栓塞术(TACE)联合CIK超声引导下射频消融术(RFA)评价两

10、种方法治疗原发性肝癌的疗效和抗病毒效果。方法：对64例原发性肝癌患者进行肝动脉化疗栓塞联合射频消融治疗，疗程68周，经临床评价无明确残留疾病后，分为研究组。首先，33名患者通过静脉/肝动脉完成了4次连续的CIK细胞再灌注，间隔时间为13周。每4周一次，CIK细胞经静脉/肝动脉再灌注4次，每12个月评估一次肿瘤情况。对照组：31例患者出院后每12个月评估一次，随访1年以上。结果：两组1年生存率均达到100%。随访6个月，两组1年无病生存率无显著差异。两组治疗前后HBV-脱氧核糖核酸含量有显著性差异(P0.01)。中华医学杂志，2006年7月，第86卷，第26期，2020/7/23，19，103/

11、L，103-106/L，106/L，P 0.01，治疗前，治疗后，治疗前，治疗后，对照(一)2020年7月23日和20日，由陆道培教授领导的研究小组治疗了111例急性白血病患者，这些患者在化疗或/和自体造血干细胞移植后症状完全缓解接受CIK或CIK特区治疗后，96例慢性肾脏病患者的5年无病生存率为66%，明显高于在该院接受单纯化疗或辅助化疗的患者。1415例白血病患者的染色体和/或遗传标记变为阴性。未出现严重不良反应。主要不良反应为寒战、寒战、发热和疲劳，均在24小时内消失。2020/7/23，21，图1细胞因子诱导的杀伤细胞免疫疗法加化疗和单独化疗后的患者存活率。细胞因子诱导的d杀手。CIK

12、治疗胃癌的频率和疗效增加cik细胞过继免疫治疗的频率可降低胃癌患者(156例)的死亡风险。薛-苏州大学世界胃肠病学杂志2010年12月28日；16 (48) : 6155-6162，2020/7/23/22，癌症综合基础优化治疗的一线选择！CIK/DC免疫疗法与三种常规治疗方法的比较优势，2020/7/23，23，CIK/DC联合治疗方案，2020/7/23，24，DC/CIK细胞，DC和CIK是肿瘤免疫疗法的两个重要组成部分，前者DC(树突状细胞)识别抗原并激活获得性免疫系统。二者的结合可以显著抑制肿瘤细胞的生长和增殖，帮助机体恢复对抗肿瘤细胞的能力，最大限度地调动人体免疫功能，最大限度地减

13、少体内残留肿瘤细胞的数量，显著提高患者的生活质量，有效提高肿瘤患者的生存时间。这是一种更先进有效的治疗方法。2020/7/23，25，DC/CIK细胞疗法原理，生物DC-CIK细胞疗法，是一种在体外培养造血干细胞，诱导它们分化为树突状细胞(DC)，然后利用抗原刺激的树突状细胞(DC)诱导CIK细胞产生特异性肿瘤杀伤作用的治疗技术。也就是说，DC-CIK细胞与树突状细胞(DC)和CIK细胞共培养，使它们的抗肿瘤活性大大提高，然后将这些最初来源于患者自身并在体外活化的抗肿瘤细胞重新注入患者体内，使这种经过特殊训练的“特殊力量”能够杀死肿瘤细胞。2020/7/23，26，DC/CIK细胞治疗特性研究

14、证实，由CD3单克隆抗体激活的T淋巴细胞可在体外克隆和扩增5104次，并可在体外培养中保持4周的活跃生长趋势。体外培养后可返回患者体内的正常CIK细胞的有效数量为11010。2.DC-CIK具有识别肿瘤的机制，对正常细胞和正常骨髓造血前体细胞无毒性。3.抗肿瘤谱广，杀死大多数肿瘤。4.它对多药耐药肿瘤细胞也很敏感，其肿瘤杀伤活性不受免疫抑制剂如环孢菌素A(CsA)和他克莫司(FK506)的影响。5.这是一种典型的个体化生物治疗模式。树突状细胞-CIK细胞回输后，不仅能直接杀死肿瘤细胞，还能提高机体免疫力，产生特异性抗肿瘤作用，从而在肿瘤治疗中发挥双重作用。6.因为直流-CIK细胞是活化的自体细

15、胞，所以使用起来非常安全。2020年7月23日至27日，DC/CIK的细胞被指定用于治疗。由于直流CIK细胞能杀死大多数肿瘤，因此在各种肿瘤的治疗中显示出应用前景。如各种肉瘤、黑色素瘤、恶性淋巴瘤、肾癌、非霍奇金淋巴瘤和高分化腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、消化道肿瘤(胃癌、结肠癌、食道癌)、胰腺癌、喉癌、头颈部肿瘤、淋巴瘤(T细胞淋巴瘤除外)、白血病、多发性骨髓瘤等。一些肿瘤，如肉瘤、黑色素瘤和肾癌，对化疗不敏感，因此直流-CIK细胞疗法是主要的治疗方法。2020/7/23，28，DC/CIK细胞疗法的禁忌症，患有T细胞淋巴瘤的孕妇或哺乳妇女的不可控制的严重感染，对生物制品如白介素-2过敏的患者，正在接受全身放疗和化疗的艾滋病患者，晚期肿瘤和低外周血象引起的恶病质，2020/7/23，29，治疗过程，收集外