药物中间体5-氯-2-戊酮的合成研究分析

1、提要 药物中间体 5-氯-2-戊酮，英文名称为 5-chl oro-2-pentanone, 其别名有 3-乙酷-1- 氯丙烷，1-氯戊酮-4, 是氯喹磷酸盐的中间体 5-二乙氨基-2-戊酮 1 _ 2 等多种药物合成 的起 始 原料 ，具有 重要 的应 用 价 值 。但 是就 目前研 发 生产 的形势来 看 ，此 行业 是属 于 资本密集型行业 ，由于 生产工艺 的限制 ，容 易形成生产间断性 ，投 资强度 比较大 ，近 年来 ，美 国等发达 国家 的一些 大 型制 药 公司将这一生产线建设到发 展 中 国家 ，利用 劳 动力优 势 降低 生产成本 。 该行业 的这一特 点主要表现在其产 品

2、价格 的波动具有相 当的 周 期性 。造 成这种现 状 的根 本 原 因在 于 5-氯-2-戊酮 的生产工艺还 未成熟 ，实验 室 中 合成该药物原料的实验仍需要完善 3。 就 国内外合成 5-氯-2-戊酮的文献来看 ，研究合成该化合物工艺的文献并不多见 ， 而 且现 有文献 的实验 室合成 的条件 苛刻 ，合 成 收率低 ，应用到实际 生产 中存在种种 难 以克服的困难 4。 本文主要 是在学 习总结 了大量 关 于合成该有 机物 的文献 资料 ， 并分析 了各种合成 文献 的优缺 点后 ，探 讨 了 5-氯-2-戊酮 的实验室合成方法 ，以工 艺 的实用 性 为研 发 目 的 ，安全 ，环

3、 保 ，无污 染 的工 艺 设计 方案 ，以便 于 能应用 于实 际 的工业 生 产 。首 先对 化合 物 的分子 结构式和空 间结构进 行分析 ，以便于结合 以往有关 的合成文献 ，推 导合 成 5-氯-2-戊酮 的起始 原料 ，在 实验 室 中对 该合成 反应 的反应条件进 行探 讨 ， 已得到 最 优 的反 应 条 件 。 最后， 对于实验室的生产工艺条件进行实际工业应用 的可行性分析和工业生产条 件 的探 讨 ，并进行几次 中试 实验 和 一次 生产 实践 ，验证 了该生产工 艺在 工业 生产 中的 可行性 ，具有 实际的应用价值 。 关键词 物中间体;5-氯-2-戊酮；工业应用；氯喹

4、磷酸盐。 d rug interm ediates 5-c hloro-2- p entanone and a nalysis of t h e synthetic t estosterone speciality ： pharm aceutical a nalysis a uth or： q in tao t u to r ： l i wei a b str a ct d rug interm ediates 5-c hloro-2-e ketones， e nglish nam e for 5-c hloro-2-pentanone, its alias has 3-b-l-chlorin

5、e propane, 1-chlorine e ketone-4, chloroquine phosphate is interm ediate 5-2 b am ino-2-e d uozhong drug synthesis of ketone, starting m aterials, and has im portant application value. b ut the research and developm ent production to si tuation, the industry is to belong to capi tal intensive, due t

6、o the lim i tation of the production process, easy to form production interm i t tent, investm ent intensity is bigger, in recent years, the u nited states and other developed countries som e of the large pharm aceutical com panies w ill this production line construction to developing countries, the

7、 use of labor advantage to reduce the production cost. the industry s this characteristic m ainly displays in i ts product price fluctuation has qui te cyclical. c ause the si tuation of basic reason is that the 5-chloro-2-e ketone production techn ology is not m ature, the drug lab synthesis of raw

8、 m aterial experi m ent still need to im prove. synthesis is at 5-chloro-2-e of ketone literature to see, the synthesis of the com pound technology li terature does not see m ore，and the existi ng li terature synthesized strict, synthetic low er yield, applied to practical production there are kinds

9、 of diff icul t to o v erc o m e th e d iff i cu ltie s. t his paper is m ainly sum m arized in learning a lot about the organic synthesis of the li terature m aterial, and analyzes the advantages and disadvantages of various synthesis literature, the paper discusses the five-chloro-2-e ketone labor

10、atory synthesis m ethod, w ith the practicality for the research and developm ent process purpose， safe, envi ronm ental protection, no pollution process design program , in order to can be used i n the actual industri al production . first the m olecular structured and space com pound structure ana

11、lysis, in order to considering previous synthesis of relevant li terature，and the form ula of synthetic 5 2-e ketone of starti ng m aterials, in laboratory on the synthesis of the reaction conditions w ere discussed, has got the best reaction condi tions. f inally, to laboratory production condition

12、s for actual industrial application feasibilit y analysis and industrial production condi tions of the discussion, and a few tim es pilot experim ent and a production practice, w hich verify the production process in t he industrial production of feasi bility, w ith practical application value. k ey

13、w ords ： d rug interm ediates;5-c hloro-2-pentanone; industrial application;c hloroquine phosphate. 目录 第 一 章综 述 部分 1 1.1 作 为药物 中间体 的前 景及 其 重要 性 1 1.2 发展 现状 2 第 二章 现有 文献合成分析 4 第 三章实验 意义及 设计思想 8 3. 1 本 文 试验 及意义 8 3. 2 合 成 思路 8 3.2. 1 合 成 目标化合物 的分 子构 型分 析 8 3.2. 2 检 验方 法 11 3.3 工 业 生产 设计 思路 12 3.3. 1 工

14、 业 应 用知识 12 3. 3. 2 工 业 生产 知识 12 第 四章合成 实验 部分 14 4 . 1 实验 目的 14 4 .2 实验 用 品 15 4.2. 1 实验 原料 15 4.2.2 实验 仪 器 16 4. 2. 3 检测 设 备 17 4. 3 实验 内容 18 4 . 3. 1 合 成 工 艺 ： 18 4 . 3. 2 样 品检 验 19 4. 4 实验数据 处理和分析 19 4 .4. 1 五 氯 二 戊 酮标 准 品 的气 相 色谱 分 析 19 4. 4. 2 五 氯二 戊酮标准 品 的蒸 馏试 验 分析 20 第 五章实验 条件探 索 22 5. 1 保温 反

15、应 的时间 t 与产物质量 m 关系 的探讨 22 5. 2 原料 3- 乙酰基 正丙 醇 的检测 24 5. 3 析 因实验 及分 析 25 5. 4 最佳反应温 度 的探索 29 5. 5 原料最佳摩 尔 比的探讨 32 5. 6 所用盐酸最佳浓度 的探讨 35 5. 7 实 验 总 结 36 第 六章实 际应用 部 分 38 6. 1 重 复性 实验 38 6. 2 稳 定性 实验 39 仓 無42 会 吉m43 # #文献 44 49 发表 的论 文 50 药物 中间体 5-氣-2- 戈嗣的合成研 冗与分析 第一章综述部分 5-氯-2-戊酮是近年来新兴 的一种药物 中间体 ， 它可 以

16、作为多种化学类 药物合成 的 起始 原料 ，目前最热 门的有合成 氯喹磷 酸盐 ，5-二 乙氨基-2-戊酮 ，或者 间接合成环 丙 氟呢酸类类药物和喹诺酮类药物 7- 81。在中国是一种非常具有发展潜力和发展前景 的药 物 中间体 。 1. 1 作为药物 中间体 的前 景及其重要性 在 中国召开 的医药 中间体研 发进 展及市场进 展 的讨论会上面 ，参加这次会议 的 相关专家们（ 其 中包 括 sfd a信 息 中心王普 善研 究 员 ，中国药科大学廖清江教授 、 sfd a南方 医药经济研 究所 陶剑虹 副所长等专 家和 来 自国内 70 多位 医药 中间体行业 的专业人员 ）声称 中 国

17、的医药 中间体 的发展在 中国具有 巨大 的发展潜 力 ，发展前景 仍 被看好 。医药产业 （ 包括 中医药产业和西药合成产业 ）的发展依然保持着相 当明显的 增 势 。 在常规的情况下，药品产品(尤其是西药化药产品)的生产需要的中间体 （ 合成原 料 ）以前大部 分都 是 由医药 产 品企 业 自行进 行 生 产 。但 是近 几年 来 ，随着 社会 分工 的 进一步深化 ，细化 ，以及医药类 产 品生产合 成技术 的进 步 ，越来越 多的医药 中间体 的 生产渐 渐地 从 医药 企 业 的生产 中分 离 了出来 ， 取 代 其 生产职 能 的是一些精 细化 工类 的 生产企业 。而 且从 国

18、际范 围来看 ，发达 国家 的这一趋 势更加 明显 ，由精细化工企业 生 产 ，合格 的产 品转 交给 医药加工企业根据行业 标准 配 比加 工这一模 式逐渐 形成 。医药 中间体 的合 成 目前 已成为 国际化 工 界 的一 大产 业 。 我 国医药 中间体生产企业 的现状是 ： 负责医药 中间体 的精细化工生产企业大 多数 是私营企业 ， 少数集体所有制 企业 ， 国有化 工厂很少 ， 所 以该类 企业 的投 资规模不大 ， 基本都在数百万元 左右 ，再大一 点 的也只有 一两 千万 元 。由于医药类 中间体 的生产 带 来 的利润 额 要 高于普 通 的化 工产 品(如 塑 料 制 品

19、，橡 胶 制 品等 ） ，生 产过 程 又 基 本相 同甚至 比普通化 工产 品工艺简 单 ， 所 以有越来 越 多 的小型化工企业加 入到 医药 中 间体 的生产行 列 中；生产 中间体 的利润 率 比原料 药偏 低 ，而 原料药与 中间体生产过程 又相类似 ，所 以，很 大一部 分企业 不仅要 生产供 应药物 中间体 ，同时也 幵始 向原料 药 生 产 的方 向延伸 。 5-氯-2-戊酮作 为一种 医药 中间体 ，可 以用 来 间接 合 成磷 酸 氯n 奎而憐 酸 氯唼 ！1 i 山东 中 医 药大 学2012届 硕士学 位 论文 为 4 氨基喹啉类 ，它对疙 原虫红 的细胞 内期 的裂殖

20、体起到破坏和抑制 的作用 ，对于它 的这种作用机理 ，可 能是 由于 该药物 的活 性成 分 能千 扰 拒 原虫裂 殖 体繁殖 时所 需 的 d n a的复制与转录 过程 ，从而 阻碍 了症 原虫裂殖 体 的 内吞作用 ，进而使拒原 虫 体 由于缺乏维持转录和复制 d n a所必须 的氣基酸而死亡 。 它还可 以用于治疗对氯 喹 （ 主要用于治疗疤疾 急性发作 ，控 制症疾症状 。还可 用 于治疗肝 阿米 巴病 、华支 睾 吸虫病 、 肺吸虫病 、结缔 组织病 等 ） 敏 感 的恶性拒 。并可用于拒疾症状 的抑制性预 防 。 也可用于治疗 肠外 阿米 巴病等 。 由此可见 ， 5-氯-2-戊酮

21、 的生产应用无论在化 学药物 合成地位 ， 还是工业应用方面 ， 都具有重要的意义 。但是合成该药物 中间体的现状并不容乐观 ，根本原因在于实验和 生产 的工艺条件 的限制 。因此 ，探索合成该有机 化合物 的能适应工业 实 际生产 的条件 急需研 究 。 1. 2 发展现状 当前世 界上生产 5-氯-2-戊酮 的精细化 工行业属于 资本密集 型产业大 小生 产厂家普遍 的投资较大 ，工程 建设 的周期较长 ，完整 生产 能力 的形成具有 间断性和 周 期性 。容易引起 5-氯-2-戊酮产 品的供给与需求 失衡 ，供不应求 的局面 时有发生 ，这 就造成 5-氯-2-戊酮行业 发展 出现 周期

22、性波动 。而这一特 征 的主要表现为 5-氯-2-戊酮 的产 品价格波动 的周期性 ，这种特征 很容 易引致5-氯-2-戊酮企业产量 、收入 、利润 、 现金流量 、投资等方面呈现较强 的周期性变动趋势 ，不确定因素增大 ；5-氯-2-戊酮行 业有 自身的景气周期 ，这种周期与世 界经济 周期 并不完全 同步 。影 响 5-氯-2-戊酮行 业发展 的主要 因素包括 宏观经济 、政 策、资金 、技术和 资源 。由此可见 ，该行业 的现 状 并不 成 熟 在 中国 ，相对 于 原料 药 及 制剂 ，医药 中间体 5-氯-2-戊酮 的 出 口受 到进 口国的 限 制要少得多 ， 而且近几年来 ，美

23、国和 欧洲等有许 多大 的制药公司从节省生产成本与环 保要求 的层面考 虑 ，将其 医药 中间体 5-氯-2-戊酮 的生产通过在发展 中国家直接建 厂 等方式 ，逐渐 向发展 中国家转移 ，或者多从发展 中国家进 口质量可靠的医药 中间体 。 这些跨 国的制药公司对 该化工产 品的需求 ，无疑都给 我 国的 5-氯-2-戊酮生产企业 带 来 了极好 的商机 。有关专 家认 为 ，由于多年 累积 的技 术优势和未来 医药市场 的巨大潜 在需求 ，我 国的 5-氯-2-戊酮行业 既面临着前所 未有 的挑 战 ，又蕴蓄着 巨大 的发展潜 力 。 2 i 药 物中 间 体5-氣 -2-成 s同 的 合

24、成 研究 与 分 析 国 内外在 工业 中 ， 已经有 5-氯-2-戊酮 的生产 ，但 以往 的生产方法和 生产方 式具 有 高耗 能 ，低 收率 ，工业 产值低 的特 点 。因此 在此 国 内外工业研 究 的基础 上 ，综 合分 析 以往 工艺过程 的优 点和缺 点 ，通过分析 5-氯-2-戊酮 的分子结构特 点和 官能 团的结 构 以及 分 子空 间构 型特 点 ，积 极 改进 ，寻 找新 的 ，更廉 价 易得 的原料 ，在温 和 的条件 下 参与生产 ， 已解 决 目前 5-氯-2-戊酮 的工业 生产 的纖她 现状 ，本文对该药物 中 间体 的合成探 讨研 究具 有重要 的战略意义 和现

25、 实意义 。为 日后继续探 讨 5-氯-2-戊酮 奠定 了一 定 的理论基 础 和 事 实 依据 。 1 3 山东 中医 药大 学2012届硕士学 位 论文 第二章 现有文献合成分析 查阅大量 的国内外相关文献 ，可 以看 出有 的文献虽然合成简单 ，合成条件温和 ， 比较适合大规模 生产 ，但 是合成涉及 的生产 原料 昂贵 ，难 以获得 ，如果应用于工业 实 际生产 ，不会产生相应 的经济效益 ，因此不会得到广泛 的应用 ；有 的关于合成 5-氯-2- 戊酮 的文献 虽然原料 易得 ，但 是工艺复杂 ，过程太 多 ，不 易控制 ，应用到大量 的工业 生产中更难以实现；还有的文献涉及到贵金属

26、催化剂 28_ 3 不但价格昂贵，对反应条 件 的要求 也 是极 为荀刻 ，一 旦控制 不 当，会造 成 难 以估计 的损 失 。 首先看有机合成杂质 中有关于合成 5-氯-2-戊酮 的最 早 的一篇文献 ，该文献 的工 艺过程如图所示 3 : e l: hcl. 2 : h20 丨丨 - c -(ch 2 )3 c1 9 1 % a c u ote : h c 1 (oon o . ) , h 20 , c h l otiria ti on d ecarb owy la ti ori h al ogf t xia tion r in g j ac tarit s : r es : 1 , s

27、 olv en ts ； s t ep s ; : 1 该合成方案主要是用 a -乙酰基-y -丁 内酷作 为反应 的起始 原料 ， 另外涉及水和 氯 化氧 ，在温 和 的条件下经过一步反应直接得到 目标产物 ，收率可观达到 了 91% 。虽然 在 实验 室 中此 反应可 以被 作 为合 成 的成功范例 ，但 是该 文献 以 乙酰基-y -丁 内醋 作 为 反应 的起 始 原料 。该 原料 稳 定 ，安全 性 高 ，但 是价格 昂贵 ，根本 不适 合 自负 盈亏 的工 业 企业 的生产 ，也就 不具有 太大 的实 际应用价值 。 我们 探 索合 成5-氯-2-戊酮 的工 艺过 程 和 工艺 条

28、件 的主要 目的是 为 了能够 让 该 工- 艺适应生产条件 的需求 ，达 到社 会化大生产 的 目的 ，不能只看实验室 中的收率 ，不 能 仅仅 限于合成研究 的阶段 ，要综合考虑工艺的经济效益和社会效益 ，只有这样在 工业 的实际应用 才会有价值 ，能够为生产企业带来效益 ，才能够被精细化工企业所接受 。 06 年有机合成杂质中的一篇文献的工艺过程如下所示 34: 4 药物 中 间体 5-氣-2- 成洞 的合 成研 冗与 分析 h. hj c - . j t . c o. ： . 231 03- 72-7 . c . s . k463 , c 】 -( c -c = c h ( , . 七

29、 : j-t c h , ) , -a 7 2 ? kc t. r4 ai -a/i:s . 1 . iw a g4 ?i:i . 2 . 2 . si jvifi li . 1 . 3l4p . 1 . 5 u 9 ? . 1 cl ft iv a g t r e a. ctailtf : r t agtrit s : 1 , s olv en ts : 1 , step s : stag es : 1 该生产工艺也是一步合成 目标产物 ，收率为 72% ，反应 的条件 时 7( rc ，反应条 件安全 ，温和 。是实际大量 生产 的理想条件 。但是该工艺涉及 的合成 原料和反应辅助 原料均

30、系危险物质，不可能在工业生产中大规模应用：用到的甲醇 35- 36, 对中枢神经 系 统 有 麻 醉 作 用 ； 对 视 神 经 和 视 网 膜 有 特 殊 选 择 作 用 ， 引 起 病 变 ； 可 致 代 射 性 酸 中 毒 。 而且 易燃 易爆 ，不但对操 作工人 的身体具有极大 的危害 ，而且是一种长期存在 的安全 隐患 ，工 业 生 产 中不 可 能 引入 甲醇 。 应用 的浓硫 酸 具有 强 烈 的腐烛 性和 刺激性 ，更 不能用 于工业 生产 ，因此 该合 成工 艺 的探 索 只 是提 供 了对合 成 原理 的辅助 应用 ， 对实 际的工业 应用 合成 并没 有 太 大 的意 义

31、 。 有机化学通讯杂质中提到过合成 5-氯-2-戊酮产品 37，具体的生产工艺及工 艺 条件 如 图所 示 ： 0 i i ph j +ht *1 r k f t h h o h t - h c l +ii + c 1_c ( ch2 3 一 ci s t ep 2 . i ) fs - te p 1 .4 ) 1 . 1: t h f , 3 0 ttsti, r t 1 . 2e : f 20 s t i i ri, a rt ； rt s* c 1.3 r ; k2c o3 , 30 no. xl, 5-10* c 1. 4 s: thf , -t e*c ; 3 k, -78* c ;

32、 -7 s* c 0* c 、 | | 2.1 n ： eulx, s : the , : -10* c; 4 0 m irl , - 15 * cc ccho 3 3 ci 2 . 2 s : t hf , -v 8* c ; 20 h , - 7 6* c - r t ； ； .3 5l： h cl , s ; h 2 o , s : e t 2 ci n o t e : 2 ) c h em o s e l ? c t i v e , r . e slc t axk t s : 3 . ? 2 , 1, 319 4c . 1 1 .1 r i l tal , r : phi (02ccf

33、 )2, srch sclo , 义1_ 之 。 i i 卜 ( ch2) 3 -ci 1. 3 s: ch2cl2 he c ghs - ci 1.4 e: l ta2s205, s iho92% n ote : r e ic tan ts : 1 , r e ag tn t s : 3 , s c-iv in ts : 2 , s t ep s : s t ig-is : 4 综上可 以看 出，以往 的文献均仅 限于理论阶段 ，仅 限于在实验室的应用和探索其 合成五氯二戊酮 的原理 。不能推广 ，在工业上大量应用 。因此 ，如果要大规模生产该 有机产 品，必须探索一条安全 ，简便 ，对环境

34、无污染 的合成路线 。因此 ，本文对五氯 二戊酮 的合成探 索很有必要 。 7 山 东 中 医 药大 学2012届 硕士学 位 论文 第三章 实验意义及设计思想 3.1 本文试验及意义 本课题 是针对药物 中间体 5-氯-2-戊酮 的合 成 的工艺进行研 究和 分析 的 ，在工 艺 条件探索和数据处理的过程 中，严格按照科学的方法 ，结合数理统计学原理 ，综合分 析 了各个反应物 反应 比，反应浓度 ，反应 时 间 以及温度 等条件对产物 收率 的影 响 ，最 终确 定该药物 中间体 的最优 工艺条件 ，为应用到 工业 生产 ，提 高生产效率提 供基础 和 理 论指 导 ，研究 的 内容 主要

35、 包括 ： (一 ）药物 中间体 5-氯-2-戊酮合 成 的反应 机 理 。阐述 了以 乙酰基 正丙醇 作 为基 本 反应原料 ， 在盐酸 中氯负离子条件下进行 亲核取代 的过程 ，同时给 出了相应 的反应物 中 间体 结构 。 (二 ） 在药物 中间体 5-氯-2-戊酮合成 的工艺过程 中 ，涉 及到的反应条件 有参与反 应 的各个反应物浓度 ，反应物摩尔 比，反应 时间 ，反应温度 以及反应 时抽真 空的真 空 度 。 对每 个反应条件进行析 因试验研 究 ， 统计 分析得到 的数据 ， 得 出最优 的生产条件 ， 使 5-氯-2-戊酮 的收率最大化 ，生产效率最优 化 。 (三 ）5-氯

36、-2-戊酮提 纯后 的检验 问题 .本课 题 采 用 了气相 色谱法 分析提 纯 后 的 5-氯 -2-戊酮 ，载气 用压缩 空气 ，氧气和 氮气 的混合 气 体 ，火焰光 度检测 器 ，对 产 品进 行 定性和 定量 分析 ，该 分析法 分析 结果准 确 可靠 ，可应用 于工业 生产 中 。 3. 2 合成 思路 探索合成医药 中间体五氯二戊酮 的关键 是要 找到适 当的合成原料 ， 然后通过 实验 室 的实际合成实验 ，总结 出合成最终产 品的最优合成条件 。 而寻找合 成原料 的入手 点 就是要深入分析 了解 目标产物五氯二戊酮 的分子结构和其三维构型 ， 以及其分子中所 含有 的官 能

37、 团对该分子化合 物 的影 响 。 3. 2. 1 合成 目标化合物 的分子构型分析 五氯 二戊酮 的分子结构 式如下 ： 0 i i 1 。 35 五氯 二 戊酮 的编 号信 息如 结构 式所 示 ，从该 药物 中间体 的分子 结构 式 可 以看 出： 8 i 药物 中 间体 5- 氣-2- 成s同 的合 成研 冗与 分析 分子 中有两个重要 的官能团，分别为 2 位 的羰基和与 5 位碳原子相连 的氯原子 ，从 以 e 往合成经验来看 ，有很 多合成工 艺是从 2 位羰 基 的官能 团下手 ，结 果导致反应原料难 以寻找 ，反应条件荀刻 ，难 以达 到 ，仅 适用于 实验室 的合成探索 。

38、所 以本课题 的探讨 就 是 从 5 位 的 南素 官 能 团入 手 。 亲核取代 的反应机 理就 是 由负 电性 的氯元素 ，亲核取代 5 位 上 的碳原子 的原子 团 ，所 以，原料 的 5 位 上面 的碳 原子之 前也一 定是和某种吸 电子基 团相联系 的 ，如 图 所 示 ： 0 i i r 雜试 教 所 以符合该化合物通式 的元素必须是 电负性 比 c元素大 的物质 ，可 以从第vd主 族元素 中寻找 ，也可 以从第vi主族元素 的氧化物 中寻找 ， 第 v 主族 的元素也具有 电负 性 ，但 是 c原子本身就 是属 于 第 v 主 族 中的元 素 ，而 且主族元 素 的原子序 号越

39、 大 ， 则其原子的原子半径越大 ，电负性越小，所以 c 就是其所在主族元素中电负性最大 的原子 ，所 以排 除 了第 v 主族 的元 素 的可 能性 ，具体 分析如下 ： 合 成 的 目标产物五氯二戊酮 中的氯 原子就 是属于ve主族 的元 素 ，但是 ，由上 一段 已经介 绍过 ，同一主族元素 中 ，原子序数越大 的 电负性越 小 ，所 以，可 以选择 b r，i 原 子 ，也 即 c -o c -c -c o -c -c -c -m il o o 以上 2 种有机化合物分子 分子 中的溴原子和碘 原子 的 电负性都 比氯 原子 小 ， 都可 以被 氯原子取代生成 目标化合物五氯二戊酮 ，

40、但 是 ，综合考虑经 济效益 时，这两种带 有溴 原子和碘 原子 的原料就不 符合工业 实 际生产 的要求 了， 它们 的成本都 比五 氯二戊 酮 的成本高 ，用成本 高 的物 质合 成成本低 的物 质 ，显然 是不符合 工业生产 的要 求 的 。 再来看第vi主族 的元素 ，包括氧元素和硫 元素 ，其 和氢原子 结合 的官能 团包括羟 基基 团 （ -0 h ) 和 琉基 基 团 （ -h s )，也 即 c- c- c- c- c- oh c. c- c%sh i i i i 0 0 i 9 i i 山 东中医 药大 学2012届硕士学 位 论文 同理 ， 以上 两种有机 化合物（ 可 以

41、分 别称 做 3-乙酰基 正丙醇 ，和 3-乙酰 基 正硫 c 醇 ）的官能 团均 为 电负性 小于氯元素 的物质 ，均可 以在有机 反应 中被 电负性较大 的氯 原子进 攻而掉落 ，三 乙酸基 正丙醇 的轻基 被取代 后 ，掉落 到 反应介 质 中，容 易结合介 质 中的氧 离子 生成水 ，而 3-乙酰基 正硫 醇 的琉基被 氯离子取 代后 ，琉基 掉落 到 反应介 质 中，会和介质 中的氧离子反应生成硫化氧 （ hbs )，而常温 时硫化氧是一种无色有臭 鸡蛋气 味 的剧毒 气体 ，硫 化氧气 体健 康危 害 ：它 是 一种对神 经有 强烈 毒害 作用 的神经 毒素 ，对人体 的呼吸道粘

42、膜有强烈刺激作用 ，所 以它会严重 的危害操作工人 的健康 。 原则上 ，工业 生成 中严禁 使用硫 化氧 这 种 工业 原料 ，而且硫 化氧气 体 具有 危 险特性 ： 本 品极 易燃 ，扩 散到空气 中，能与空气混合 能形成爆炸性 的混合物 ，当遇 到 明火甚至 高热条件 下就能 引起燃烧爆炸 。与浓硝酸 、发烟硫 酸等强酸或其它强氧化剂 能剧烈反 应 ，发生爆炸 。h 2s 气体 比空气重 ，能在较低处扩 散到相 当远的地方 ，遇 明火会引起 回燃 ，具有重大 的安全 隐患。 所 以，作 为合成五氯二戊酮 的最 佳 原料 是三 乙酰基正丙醇 ，该原料廉 价 易得 （ 是 从玉 米 ，麦糠

43、 等 农作物 原料 中提 取制 得 ， 目前 工业 生成较 为广泛 ） 。而且 该 原料 性质 稳定，低毒无危害，适合工业生产。 . 接 下 来 是能够提供 氯元素 的原料 的思 路分析 ： 由五氯二戊酮 的分子式结构 可 以看 出：5 位 的氯原子具有很强 的 电负性 ，该五氯 二戊酮 分子 的来源很可 能是 由氯 原子亲核取代 原理产生的。 能提供 氯元素 的有酸 类物 质 ，如盐酸 （ h c 1) 等 ，单质类物质 ，如氯气 （ c l 2) 等 ，盐类物质如氯化钠 （ n ac l)， 氯化钾 （ k c 1)，还有含有 齒素的简单有机化合物 ，如氯代 甲院 （ c h 3c i)

44、,二氯代 甲院 等 ，可 以分析这 几类含 有 齒族元素 的物 质 。 首先 ，对于 单质类 物质来 说 ，如氯气（ c b ) 是不可 能为该有机合成 反应提供氯 元素 的， 该有机 合成 反应 的反应原理 是氯元素通过 亲核取代 的反应机理得 到 了最终 的 目标物 五氯二戊酮 ，而只能提供 氯原子 ，氯原子参加 的反应 的反应机 理为 自由基 取代 反应 ， 与本 实验 的反应机 理不 符 合 ， 而 且氯气通 常被用作 作 为强 氧化 剂 与 氯化 剂 。 当氯混 合 5 % (体积 ）以上氧 气 时 ，形成 的爆 炸混 合物 ，随 时都有爆 炸 的危 险 。就 目 前来讲 ， 氯气

45、只是氯碱工业 的主要 产 品之 一 ， 一般情况下被实验室 中用作为强氧化剂 。 其 次 ，对于含有 南素 的简单有机 化合物来说 ，用这类物质提供氯元素也是非常 困 难 的 ，因为有机 化 合物 中的氯元 素均 是与碳 元素相 连接 ，其连接 的化 学键 的键 能与 目 1 0 i i 药物 中间体 5-氯-2- 成嗣的合 成研 瓦与 分析 标物 中氯元素和碳元素 的键 能大致相等 。所 以，反应不可能发生 。 t 最后看酸类 物质 ，如盐酸 （ h c 1, h c 10 ) 等 ，很 明显 ，各种含有 氯元素 的酸类 物 质 相 比，盐酸 中氯元 素 以游 离态存在 。而且盐酸 是所有工

46、业产 品中最廉价 易得 的一种 原料 ， 由此可 以确 定提 供 氯元 素 的物 质 为 h c 1。 最终确定 的反应原料 为三 乙酰基 正丙醇和盐 酸 ，推测 反应方程式如下 ： 0 bc 1 i c - c x高 速 轴 电 机 i, 上 封 头 1 1 乂体 -低 速 到 边 挽 拌 均蝶笑 z 分 教 盘 z 放 料阀 图 3-1 反 应 爸 该药物 中间体五氯二戊酮 的工业生产和精制均需要在此类型反应爸 中进行 ，因 12 药物 中 间体 5-氣_2- 成 同 的 合 成研 冗 与 分析 此 ，了解此反应姜 的构造非常必要 。该 反应的加热装置是使用蒸汽加热 ，避免了使 c 用 电

47、加热 时可 能 出现 的触 电危 险 。 为 了要把合成 五氯二戊酮 的实验室工艺顺利应用 到工业 中，必 须要注 意工业应 用和实验 室应用 的特殊性 差别 ，工业 中 由于大量 的操 作 ，必 须要注 意对环境产生 的 危 害和对操 作 工人 的身体健康是否有危 害 。尤其 是工业 的排 放标准 必须达 到环保 部 门的要求 ，工业排 放低毒无污染 了，对 参与生产人 员 的身体健康 自然无害 。 从实验 室工艺到工业应用也要经过 由小试 到 中试 ，最后 到工业 生产 中 ，本文 中 最后一部分 也根据 工业应用 的具体情况进行 了工业应 用的探讨研 究 。 1 丨 3 山 东 中医 药

48、大 学2012届领士学 位论文 第四章 合成实验部分 由以上 的合成思路可知 ：合成五氯二戊酮用到 的基本合成原料 为 3-乙酰基 正丙 醇 和 盐 酸 ，合 成 反应 为 ： 0 -? i i hc1 c-c-c-ch -ch-o h c-c-c-c-c-c1 +9 .0 丁 ， c, n, p 合成试验部分需要探讨 的合成条件包括 h c 1 的浓度 ，反应所需要 的温度 t , 保 证两种反应物充分反应所需要 的时间 t，两种基本 的反应 原料之 间的摩尔 比 n ，最 后 还 有 反应 的压 力 问题 。查询 五 氯 二 戊酮 的性 质 可 以知道 ：五 氯 二 戊 酮 的沸 点高达

49、172 c -175r , 而制取该有机产 品的途径只 能是通过蒸馈 的方 法 ，加热到该温 度 时 ， 手 机该温 度蒸汽 的组分极 为五 氯二戊酮 产 品，而 实 际上 ，当温 度达 到 172 r -175r 时 ，两种反应原料之 间会发生其他 的副反应 （ 试验 中介绍 ），导致 生成 的 目标产物 的 收率 反而减 少 。 如 果要在 不产 生其他 副 反应 的情 况 下 蒸 出 目标产 物 五 氯 二 戊 酮 ，必 须 降低 蒸 懼 的温 度 ，而要 达 到这 一 点 ，必 须使用 水栗 对整 套 反应 装 置抽 真 空 ，产物 五 氯 二 戊 酮 的沸 点 172 c -175

50、c 是在 常压下测得 ，减 压条件下 ，五氯二戊酮 的温度会 随着抽真 空 力度 的增 强而 降低 ，试验 表 明：抽真 空达 到-o.lm pa 时 ，五 氯二 戊酮 的沸 点可 降低 至 七十摄 氏度 ，也 即在此 负压力条件下 ，温 度升至 7( rc 时 ，就可 以看见蛇 形冷凝 管 中 有 蒸汽产 生 。 因此 ，本 实验 除 了要探 讨 反应 时 间 ，反应物 浓 度 ，反应 物 摩 尔 比等 常规 的影 响 化 学 反应 收率 的因素 以外 ，还 应该探 讨压 力对本 实验 的影 响 。 4. 1 实验 目的 为 了探索 五氯 二戊酮 的实验 室合 成工 艺 ，实验讨 论 该合

51、成工 艺产生最 大 收率 时 的最佳反应条件 （ 包括 反应物 的温度 ，反应 时间，反应原料摩 尔 比，反应温度 以及 反 应 时整套 反应设备 的真空度 ） 。该合成工 艺探讨 的 目标 是将 该生产工艺能顺利在工业 中得 到应 用 ，反应 原料 来源 必须廉价 易得 ，反应 条件 温 和 安 全 ，反应过程 以及 反 应 14 药物 中间体 5-氛-2- 成酬的合 成研 冗与分析 的产物经过 经济简单 的处理后必须对环 境无污染 。 0 在 得 到实验室 的工艺后 ，继续进行放 大 实验 倍数 的试验 ，经过 初 次放大生产 原 料 ，中试试验 ，最后在 生产车 间 中试 生产 ， 目标

52、物精 制 ，副产物得到有效 的处理等 均 为本 次试 验 所要 达 到 的 目的 。 4. 2 实验用 品 4. 2. 1 实验 原料 表 4-1 实验 材料 原料规格外 观作 用 3-乙酰基 正 丙 醇 工 业 级 ， 密 度 ：无 色 透 明油 状医 药 中 间 体 ， 可 作 为 制 1. 0071 纯度99% 液 体取 磷 酸 氯 喹 的 原 料 ，试 208验中充当合成目 标物的 原 料 盐酸工 业 级 ， 纯 度 为淡 黄 色 液 体有 机 合 成 反 应 中提 供 氯 31% -32% 根 据 实 验暴 露 空 气 中液元素 的物质 需求 自配 所 需 浓 度面表 层 有 白雾

53、水蒸 懼 水 灼 烧 渣 含 量无色透 明液体反应介质 ，稀 释浓 盐酸 30% ) , 极 易挥 发 ， 即使 密 封 装 到罐 装 运 输. 车 内，其浓 度也会 随着长途运 输的过程 中而略微 变 化 ，盐酸 的检测 的基 本 原理 是利 用酸 碱 中和 滴 定,用预先配好的标准浓度 的氢氧化钠溶液在碱式滴定管中滴 定未知盐酸 ，以酷酞作 为指示剂 i 1 5 1 山 东中医 药大 学2012届 项士学 位 论文 加 入到待滴 定 的盐酸 中，酌酞 由无色变 红色 时 ，读数 并计算盐 酸 的浓 度 ， 由于工业 盐酸来源不 定 ，盐酸 的浓度会 比要求 的浓度有上下1% 的浮动 ，所

54、以，盐酸 的检测 十分重 要 ，每次投料 ，根 据 当次检 测 的盐酸 的实 际浓度投 入 3-乙酰基 正两 醇 。 乙酰 基 正丙醇 的检 测 ：主 要 是 用 气 相 色 谱 仪检 测 含量 ，该 原 料 为直 接 从 生产 厂 家购 买 ，购 买 时厂家一般标注 了质量规格 ，此物性 质稳 定，不会在长途运输 中发 生质量含量 的变化 。 4. 2. 2 实验仪器 表 4-2 实验 仪 器 仪 器 名称规格作 用图例 四 口瓶1000m l 四 口瓶是 整 个 反 应 的 反 应 场 东竞平根仪器设备 i 有 限 公 司 能 承 受 闻 温 ) 2kg 抗压力 精密增力电 动 电 机 功

55、 率200w 整个实验过程中搅 搜拌器0- 2000r / mi n拌，使反应原料充分 混 合 反 应 ， 同 时 ， 在 电 源 220v 50hzb mb wi 抽真空 初始阶段防 止 e s3 i 8 mi 讓 纖 测 设暴 沸 匪 备 有 限 公 司 眶 .丨丨“ “ ? 蛇 形 管 弯 管 半 径 r大 约 等用 于 目 标 产 物 减 压 蒸n n n nii 于外 径 的 1. 5 倍制冷 却 蒸 汽 作 用 ， 盐城市华輕 业有 减压蒸馆速度快温度 限公 司 低， 蛇形管能满足减 压 蒸 溜要 求 16 药 物中 间 体5-氯 -2-成 s 同 的 合成 研究 与 分 析 真

56、空 水栗自吸 高度 约 为 2 米 为 整 套 实 验 装 置 提 供. 流 量 = 1 . 3 l / mi n真 空 环 境 ffl 氯二戊酮 东 莞平 根 仪 器 设 备 电加热套容量 looom l 电热套加 热 四 口瓶 ，提 供 反 1 . : ? i 杭 州 旷 维 实 验 室 设应 所 需 温 度 ， 是 反 应丨i 备， 最高加热温度 物 能 均 勾 受 热 ：， ： 为 _。 。 玻璃支管（ 带温磨砂口，内径 lom m通过此装置将产物蒸 - 1 度 计 ）耐 温 8 0 0 。c 汽 引 入 蛇 形 回 流 管? 1 中 ， 并 且 能 准 确 判 断 f 东 竞平 根

57、仪 器 设 备 蒸 汽温 度 分 液 漏 斗 及 配梨 形分液漏 斗用 于 对 加 入 食 盐 的混 套 氯 二 戊 酮 的 水 分 含 量 并 作 为 是 否 适 合 继 续 进 行 下 电解 电流 为 0-300m a 可 调 节 ； 一步 的色谱检 测和 n m r 测 】 7 山 东中医 药大 学2012届 硕士学 位 论文 。 仪器灵敏度 ：ll igh 20 ; 准确度：误 差= 0. 3% (不含 进样 误差） 气相 色 谱仪浙大 自主研 发 的智达 g c -8100检 测 目标 产 物 五 氯 二 戊 酮 温 度 控 制 范围5。c- 400。c可 控 温 度 增 的 含量

58、是精确的定 量分 析成品 含量的方法， 并且 分 析 结 果 作 为 生 产 批 次 的 控温精度：0.1 c ; _ 检 验合格标 志 五 阶自 动升 温， 恒 温时 间 0-999m in ：增 量o.lm in 、温 度 增 量 0 .1。 c ; 色谱 色 谱 工作 站 为智 达 n 2000 核磁共振色谱仪 m q c b enchtop n m r ; m q c-23： 验 证合 成 工 艺 得 到 的产 氢的 共 振 频 率为23mhz物 确定目 标产物五氣 二 戊酮 的分 子 结构 式 样 品 管 的 直 径 有1 om m 、 18 m m 、 26m m 可 以在 不 同

59、的检测 应用 中根据 需要 使用 4. 3 实验 内容 4. 3. 1 合 成 工 艺 ： 按 照 一 定 的摩 尔 比，取 相 应 质 量 的两 种 原料 ：和 浓 盐 酸 , 首 先 向四 口瓶 中加 入 浓 盐 酸 ，根 据 盐 酸浓 度 的不 同 ，再 加 入适 量 的蒸懼 水稀 释 盐 酸 ，达 到所 需试验浓 度 c ，然 后打 开 电热套 开始加热 ，注意温度计读 数达 到某 一特 定温 度 条件 时 ，开动 电动搅伴器 ，在搅拌器 搅拌作用 下 ，加入 3-乙酰基 正丙醇 。加 入后继续加 热 直至 反应 温 度 t ，保温 反应 一 定 时 间 t 后 ，打幵真 空水泵抽真空 ，需注 意观 察真 空 表 读 数 变 化p ，此 时 ，反 应 产 物 五 氯 二 戊 酮 的蒸 汽 在 减 压 作 用 下 抽 到 蛇 形 冷 凝 器 中，冷 却记得 到五氯二戊酮 的成 品和水 的混合物 ，最终减压蒸饱完 毕后 ，可 以看到 目标产物五氯二戊酮呈油状液滴悬浮在水层中，此时加入 m g 量的 n ac l，以增大水 18 药 物中 间 体5-氯 -2-成 s 同 的 合 成 研究 与 分 析 层 的密度 ，使油