常见药物与致畸

1、遂宁市中心医院,常见药物与致畸,内容提要,一.概述 二.妊娠期母体及胎儿药代动力学特点 三.药物在胎盘的转运 四.妊娠期发育变化特征 五.妊娠期用药与致畸 六.妊娠期常用药物 七.哺乳期合理用药,一.概述,从随机抽样调查得到的有限科学性数据显示妊娠期和哺乳期可以安全使用的药物非常有限，在美国先天异常或出生缺陷是婴儿死亡的重要原因约占婴儿死亡的20% 尽管药物致畸的影响很大，但进行随机可控的实验，评估药物对胎儿的影响是很困难的，也是不道德的 综上，妊娠期和哺乳期用药对临床医生是一项巨大的挑战，考虑到医学社会和法律的影响，妊娠期用药需格外谨慎,一.概述,1.先天性畸形的术语学 先天性畸形指胎儿在组

2、织器官形成过程中, 由于某种因素作用导致形态结构发生异常改变, 其原因可分为遗传因素和环境因素两大类。简言之，先天性畸形是指出生时即存在的形态或结构上的异常。,2.先天性畸形流行病学 20世纪60年代早期，WHO在16个国家对421781名孕妇进行各种畸形发生率的研究，畸形发生率从3.1到22.5 ，到5岁时发生率增长2倍。,3.妊娠期药物的使用 早期的流行病学试图区分妊娠期使用不同药物对致畸的影响，发现每个妇女使用5-9种药物 在WHO药物使用研究组的支持下，最新流行病学合作研究在22个国家评估妊娠期药物的使用。对14778名妇女的调查显示约14%的妇女未用药，用药组用药种类平均2.9种，维

3、生素和铁剂是最常用的，其次为抗感染药，止痛药，止痛退热药，消炎药，用药比例及种类因地区不同而存在差异 另有研究： 80% 以上的孕妇可能使用处方药或非处方药 服用至少1 种药物：90%； 服用至少10种药物：4% 人均用药：4.6-13.6种,4.近年来广为人知的药害事件 60年代新药“反应停” “海豹肢畸形” 沙利度胺(thalidomide，又名反应停)曾广泛用于治疗孕妇严重的早孕反应，随后发现该药有严重致畸作用，20世纪60年代初，德、加、日、欧洲、澳洲等17国妇女孕早期使用反应停治疗妊娠剧吐，导致畸胎。全部长骨缺损，如无臂和腿，海豹畸形10000 余例，其中德国6000例，日本1000

4、例。日本科学家最新发现其靶蛋白-cerebJon(CRBN），认为致畸机制与抑制了E3泛素连接酶复合体的活性有关。目前，沙利度胺不再应用于孕妇，但依然广泛用于治疗多发性骨髓瘤、麻风病等疾病，且效果理想。,孕激素事件 1950年美霍普金斯大学医院妇产科和内分泌（儿科）发现不少女婴，女童外生殖器男性化，医生以为是阴阳人，直到青春期时女性特征明显，手术探查发现，内分泌系统为女性。经调查发现600多名畸形女婴的母亲在妊娠期均使用过孕激素（主要是炔诺酮）保胎有关。 乙烯雌酚(DES)事件： 60年代，用DES预防“妊娠毒血症”的女子， 其女儿出现青春期阴道腺癌,妊娠期用药的相关指导文件,二.妊娠期母体及

5、胎儿药代动力学特点,1.妊娠期母体药代动力学特点 吸收发生改变 1）胃酸分泌减少，胃肠蠕动减弱，药物吸收峰值后推、偏低; 2）呕吐频繁者影响药物吸收。 药物的分布 体液量平均增加8000ml, 药物分布容积增加。 药物与蛋白结合： 妊娠期白蛋白减少，血中游离药物增加。,药物的代谢 高雌激素使药物排除减慢； 孕酮增多使苯妥因钠等药物羟化增快。 药物的排泄 1）妊娠早中期：肾滤过率增加50%，排泄增加，药物半衰期缩短。 2）妊娠晚期仰卧位，肾血流量减少，药物排泄减慢。,2.妊娠期胎儿的药代动力学特点 1). 药物在胎儿体内的吸收：胎盘。 2). 胎儿药物的分布：脑、肝较多。 3). 胎儿药物的代谢

6、：肝；胎盘；肾上腺。 4). 胎儿药物排泄： 妊娠1114周开始胎儿肾有排泄功能，但肾小球滤过率低，排泄延缓。,三.药物在胎盘的转运,过去认为胎盘能阻挡药物和有毒化学物进入胎儿体内，是一道天然屏障。事实上药物主要通过胎盘进入胎儿体内 母体胎盘胎儿 1.转运部位 ：血管合体膜 构成：合体滋养细胞基底层+绒毛间质+毛细血管内皮药物转运与膜面积呈正相关，与厚度呈负相关。随妊娠进展，面积增加，膜变薄（早25um，晚2-6um），转运加快。,三.药物在胎盘的转运,2.胎盘转运药物的方式 1）简单扩散:如CO2、O2、水、钠、钾等。 2）易化扩散:如葡萄糖等 3）主动转运:如氨基酸、水溶性维生素、钙、铁等

7、。 4）胞饮作用:如蛋白质类、病毒、抗体等。 5）膜孔或细胞间隙：少见。分子量小于100可通过。,3.药物通过胎盘的影响因素 1）药物的脂溶性（脂溶性药物转运快，离子化分子转运慢，Pka4.3-8.5转运快） 2）药物分子的大小（1000难通过，大多数药物分子600 ） 3）药物的解离程度 4）与蛋白的结合力（结合力高的药物渗透性受到抑制） 5）胎盘血流量（主导因素，妊娠整个过程血流增加；主要受母体血流压力，脐带受压及药物的影响：缩血管药物）,四.妊娠期发育变化特征,30h 胚卵期:受精卵分裂 3d 精子与卵子融合:12-16个卵裂球构成桑椹胚 4d 桑椹胚发育为晚期胚囊 7d 胚囊开始着床:

8、胚泡植入子宫内膜 2w 囊胚发育开始形成3个胚叶 3w 形成3胚层胚盘、神经系统、心血管系统开 始发育 4w 脑和呼吸系统开始发育、出现发育不全的心 脏,5w 心脏开始出现功能，有手足萌芽，开始形 成肾脏 6w 眼、软骨开始形成、心房室出现、肝脏开 始形成 7w 眼继续发育、耳朵、手指和舌头开始发育 9w 胚胎已具人形、头部可见眼、耳、鼻，形 成早期心脏并可以搏动、胎儿能活动、肾 开始分泌 12w 肺形态具备、鄂完全融合、胰岛和直肠出 现、骨髓开始造血、外生殖器已经发育不 能分辨性别、肌肉已具有功能心脏分为四室,16w 体毛出现、皮肤汗腺和皮脂腺形成、十二 指肠和 大肠固定、上颌窦发育、肺中出

9、现弹力纤维 20w 牙釉质和牙质开始沉积、大脑联合完成、脊髓和髓鞘形成，鼻中隔完全形成 24w 开始有皮下脂肪、部分器官已发育好 -38w 脾脏典型结构形成、视网膜未曾完全形成、晶状体的血管膜出现，眼睑分开、男胎睾丸下降到阴囊,五.妊娠期用药与致畸,1.畸形儿的产生机制 叶酸缺乏 叶酸是机体的主要营养素，参与一碳单位的 转变。故与RNA、DNA及蛋白质合成有关。叶酸还是蛋氨酸 合成的必要成分，而蛋氨酸是DNA生物合成的关键，因此叶 酸缺乏势必影响胚胎组织的正常发育,1.畸形儿的产生机制 氧化代谢产物机制 药物在体内经氧化代谢，这些毒性氧化代谢物结合于胚胎的核酸，增加淋巴细胞毒性并可与肝微粒体酶

10、从而影响胚胎分化和发育。环氧化物还能通过结合影响胎儿,2.常见的致畸因素 常见的致畸因素大体可分为以下五类： 单基因源性（7.5%-20%） 染色体异常（ 5%-6% ） 多基因遗传（有环境因素的影响，合约23%左右） 环境因素（机械压迫，药物及化学物质的影响，母亲患病等，10%左右） 其他不明原因（比例最大，约60%-65%）,3.妊娠期用药与致畸的关系 1）主要发生在器官形成期（3-12周） 妊娠4个月以后，胎儿绝大多数器官已形成，药物致畸的敏感性降低。 2）对尚未分化完全的器官(如生殖系统)仍有可能受损。,3）神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的影响一直存在。 4）有些药物对胎

11、儿的致畸作用，不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。,4. 药物致畸性的评定 经临床实践证明有致畸作用的药物 ： 1）乙醇：早孕期日用量超过2g/kg，先天畸形发生率增加2-3倍 2）抗肿瘤药物：白消安、氮芥、环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤等。 3）抗生素：青霉胺、四环素、氯霉素等。 4）性甾体激素：如乙烯雌酚、氯米芬，雄性激素等。 5)抗癫痫药：丙戊酸钠、苯妥英钠、卡马西平等。 5）其他：、沙立度胺(反应停)及香豆素类 (如华法林)。,5.药物对胎儿危害的分类标准 FDA妊娠期药物风险分类（2000年发布）：美国食品和药物管理局根据药物对胎

12、儿的致畸情况，将药物对胎儿的危害等级分为A 、B 、C、D、X 5个级别。 1）A类： 人类的对照研究显示无害。已证实此类药物对人胎儿无不良影响，是最安全的。如青霉素钠、维生素类（但维生素A长期使用，可引起畸胎、先天性白内障和智力障碍-过犹不及；维生素D可致胎儿骨骼异常、并指、或肾肺小动脉狭窄，也可导致新生儿低血糖）。,2）B类： 动物实验中证明对胎儿无危害，但尚无在人类的研究；或动物实验证明有不良作用，但在人类有良好对照组的研究中未发现此作用。 如红霉素、磺胺类、地高辛、氯苯那敏等等。 3）C类：能除外危害性。动物实验可能对胎畜有害或缺乏研究，在人类尚缺乏关研究，但对孕妇的益处大于对胎儿的危

13、害。很多在妊娠期常用的药物属于此类 如硫酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。,4）D类：对胎儿有危害。市场调查或研究证实对胎儿有害，但对孕妇的益处超过对胎儿的危害。但在孕期应权衡利弊，在利大于弊时，仍可使用。 如抗惊厥药苯妥英钠，链霉素等。 5）X类：妊娠期禁用。在人类或动物研究，或市场调查均显示对胎儿危害程度超过了对孕妇的益处，属妊娠期禁用药。 PS：药物对于妊娠的安全性分级不是绝对的； 同一药物在胎儿发育的不同阶段，药物对胎儿的危害不同； 同一药物不同剂型，其安全性分级不同。 选药原则： 有A不选B类，X绝对禁选；选AB不选CD， 无药替代才选CD.,欧洲妊娠期药物风险分类（2007年） 首

14、选药物 次选药物 单次用药 具有潜在致畸性 禁忌用药 药物妊娠期分类表及药物妊娠期安全索引： http:/www.pharmacy.cmu.ac.th/dic/guideline/pregnancy%20index.htm#m,（一）抗生素类药物妊娠期风险分级,（六）妊娠期常用药物风险分级,抗生素选用原则 首选青霉素 头孢菌素类不要使用新药 大环内酯类首选红霉素，其次为第二代的大环内酯类抗生素如阿奇霉素、克拉霉素、交沙霉素、罗红霉素； 甲硝唑权衡利弊后使用，应避免大量、长期用药 泌尿道感染：磺胺类药物、呋喃妥因（妊娠后期不宜应用，足月孕妇禁用，以避免胎儿发生溶血性贫血的可能）和磷霉素。避免使用

15、四环素、氯霉素、喹诺酮类、氨基糖苷类；,（二）抗病毒类药物妊娠期风险分级,（三）抗真菌药物妊娠期风险分级,（四）抗结核类药物妊娠期风险分类,（五）非甾体类抗炎药妊娠期风险分级,（六）中枢镇痛药的妊娠期风险分级,（七）抗过敏药妊娠期分级,（八）止咳平踹类药物妊娠期风险分级,(九)止吐类药物妊娠期风险分级,（十）循环系统药物妊娠期风险分级,（十一）胃肠道药物妊娠期分期风险分级,(十三)调血脂药妊娠期风险分级,题外话：近期药监局发布药品不良反应信息通报称该类药可引起血糖异常不良反应，国外药品管理部门近期对该品种采取了修订说明书来控制风险,(十四)抗凝血药等妊娠期用药风险分级,（十五）镇静催眠抗精神病

16、药妊娠期用药风险分级,(十六)激素类药妊娠用药风险分级,（十七）抗甲状腺药物妊娠期用药风险分类,抗糖尿病药物妊娠期用药风险分级,首选胰岛素 普通胰岛素（短效） 避免使用长效的胰岛素类似物，可能 有导致视网膜病变恶化风险。,维生素、矿物质、微量元素妊娠期用药风险分级,维生素A 每天用量不能超过6000IU，在营养合理均衡情况下无须 服用维生素A衍生物（类视黄醇、异维甲酸、阿维A等用于治 疗痤疮和牛皮癣的药物)妊娠期禁用，对人类有致畸风险。 禁忌使用高剂量维生素D，会导致孕妇和新生儿的高钙 血症。 双膦酸盐（阿仑膦酸、羟乙膦酸）和其他骨质疏松症治 疗药物不适合。,妊娠期抗肿瘤药用药风险分级,由于已

17、有实验和临床上的证据，对分类属于D的药物在妊娠期特别是在早期妊娠阶段尽可能不用。 抗肿瘤药几乎都是D类药，如甲氨蝶呤、顺铂、5 氟脲嘧啶等，所以抗肿瘤药在妊娠期禁用。,疫苗与免疫球蛋白妊娠期用药风险分级,几乎所有的免疫接种制剂均被FDA划为C类。孕妇及接种后3 个月内可能妊娠的妇女应避免接种活病毒疫苗和活菌苗 如果孕期有下列传染病风险者，可以使用霍乱，甲肝，乙肝，麻疹，腮腺炎，流感，鼠疫，脊髓灰质炎，狂犬病，破伤风，白喉，伤寒，水痘和黄热病的疫苗。,六.妊娠期常用药物,小结 妊娠期的用药原则（一）： 1.孕期可用可不用的药物尽量少用，尤其是在妊娠的前3 个月； 2. 单药有效的避免联合用药 3. 有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药； 4. 小剂量有效的避免用大剂量。 5. 早孕期间避免使用C类、D类药物。 6. 若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应终止妊娠。,妊娠期用药选择基本原则-2 1.严格掌握用药剂量，尽量选择最低剂量，并及时停药 2. 使用对胎儿有影响的药物时，要进行风险评估，权衡利弊。 3.对于使用有明确证据可能对孕产妇造成损害的药物，要与患者充分进行沟通，充分保证患者的选择权和知情权，并签署知情同意书。,七.哺乳期用药,母乳喂养有利于乳儿的生长发育，可增进母