第八章 药品不良反应.ppt

1、第八章药物不良反应的分析和判断，第一节药品不良反应的概念、分类和影响因素一，药品不良反应(Adverse Drug Reaction，ADR )的定义药品不良反应监视管理方法规定了药品不良反应的定义，是指合格药品在正常使用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。 广义药品不良反应起因于药品质量、过量、用药途径和方法不当等，包括与用药目的无关或意外的有害反应。 不良事件(Adverse Event，AE )是指药物治疗期间发生的任何不利医疗事件，事件不一定与药物有因果关系。 药源性疾病(Drug induced disease )是指药物不良反应导致机体或局部组织发生功能性或器质性损害而出现的

2、一系列临床症状和体征。 二、ADR的种类及其临床表现(一)不良反应(Side effect ) :药物在治疗量下，会引起与防治目的无关的不愉快的作用不良反应和治疗作用，在一定条件下可转化为阿托品样，消除痉挛，抑制腺体在分泌细胞乙醚麻醉时发生分泌细胞，(二)毒性反应(tooct ) 个体差异病理状态遗传多态性联合药物急性毒性(acute toxicity )硝苯吡啶可引起头胀、头疼及心慌等症状的慢性毒性：药物长期使用蓄积后逐渐发生药物肝、肾功能故障(三)继发反应(secondary effect ) :药物治疗作用后， 对机体造成损害的作用，如给予广谱抗生素后，引起正常菌群失调的真菌感染(四)后

3、效(After effect ) :指停药后停药(五)抗变态反应(Allergic reaction )指机体受到药物刺激后发生药物抗变态反应的共同特征：部分患者血液中可发现抗体，皮试时可引起呈阳性的药物不同，但症状相同，最常见的是发热、皮疹，虽然一般不严重， 过敏性休克或其他可能引起严重反应的发生与接触剂量无明显相关性，对于常用量或极少量(如皮试)也能发生的患者，在该药抗变态反应出现之前，经常接触该药的过敏体质者容易发生。 (6)特异性反应(idosyncratic reaction )由于个体生化反应历程异常与遗传因素有关，特异性遗传性反应如葡萄糖6-磷酸黄素脱氢酶(G-6-PD )不足，

4、服用呋喃；(7)药物依赖性(deppy ) :连续使用作用于神经中枢的药物后，药物使用者可要求连续使用该药物以获得快感，被称为药物依赖性。 (八)致癌作用(carcinogenesis ) :指长期使用某些化学药剂诱发罹患癌症的作用，(九)致畸作用(teratogenesis ) :药物影响胚胎发育形成致畸胎的特征与药物的理化性质、孕妇用药时间和药物的药理作用密切相关三， ADR分类：目的揭示引起反应的药物之间的相互关系，认识同种反应的共同因素，采取类似措施进行防治，促进药物流行病学研究。 a型(量型异常): 由于正常药理作用的增强。特点：可预测，常与接触剂量有关，发生率高，死亡率低，停药或减

5、量后症状很快减轻或消失，如副作用、毒性作用、后效等b型(质变型异常):与正常药理作用完全无关的异常反应特征：难以预测，发生率低四、药品不良反应的影响因素(一)药物方面：1.药物质量：2.药物制剂：3.长期应用药物所产生的药理作用：如阿霉素所致的心脏毒性，皮质荷尔蒙激素所致的毛细管变性出血(皮肤、粘膜出现郁点、瘀斑)。 (二)生物因子： 1人种：遗传多态性(genetic polymorphism )氧化多态性、s -甲基化多态性和乙酰化多态性2性别：部分药物不良反应的发生率有性别差异，如药物性皮炎男性：女性(:2 )的保泰松； 氯霉素致粒细胞缺乏男：女(1:3 )，3 .年龄：儿童：老年人：

6、4个体差异：药效学：药物代谢动力学如乙醇代谢、乙醇黄素脱氢酶、苯乙醛黄素脱氢酶活性有明显个体差异，因人种差异， 5病理状态：药效学：机体功能状态的改变对药物敏感有明显影响，如巴注音字工具类药物中毒时，可耐高剂量的中枢兴奋药，暴发性腹泻时，高剂量的阿托品药物代谢动力学： (1)胃肠道疾病：影响药物吸收；(2)心血管病：药物吸收，分布， 影响代谢和排泄；(3)肝损伤3360影响药物的激活或代谢清除；(4)肾功能故障：肾功能不全，部分药物排泄明显延缓，半寿期延长；(3)药物方面： 1 .药物相互作用(Drug interaction )对2种以上药物(2)药物之间相互作用的药效学：使用排钾元素利尿药

7、、糖皮质激素的患者血钾元素水平低，心脏对洋地黄类药物敏感，易引起心率异常，且癫痫患者服用抗癫痫药药物代谢动力学：体内药物相互作用是引起不良反应的主要类型，抑制肝药酶催化剂的药物与其他需要肝药酶催化剂代谢的药物合用时会出现毒性反应，如大环内酯类抗生素可抑制cyp1A2的活性，与茶碱类平喘药合用时， 常用量出现茶碱中毒的部分宏命令内酯类药、抗真菌药和葡萄柚果汁饮料可抑制cyp3A4，同阿司唑、特非那定、夏普等合用，引起心电图QT期间延长，重症病例引起尖端扭转型心动过速领便当。 2误用、误用。 (不良反应范围) 3给药途径、接触剂量及疗程不合适宜(部分不良反应范围)。 第二节药品不良反应的推定方法药

8、品不良反应案例的确定主要是从临床观察得到的资料分析不常见药品不良反应的整体评价采用流行病学分析方法进行研究。一、临床观察、判断(一)国家药品不良反应监测中心的推荐方法：药品使用和合理的时间序列-已知的药物反应类型- -停药后的反应减轻或消失-再给药后的反应可能反复出现什么可疑？ 什么？ 无法用疾病、并用药等说明- -说明：表示肯定；表示否定；表示肯定或否定困难。 表示状况不明确的确=可能有副作用，但(2) Naranjo推荐的方法项目no1这个反应是过去的结论性的报告1 0 2这个反应在投用这个药后2 -1 3中止后或者投用拮抗药后反应是否减轻2 -1 5其他的原因也是在投用这个反应126安慰

9、剂后是否出现这个反应被诱导到-17体液内有毒性的药物浓度1 0 8药物的量的增减是否也有反应1 0 9患者过去暴露了这样的药物类似反应有木有1 0 1 0副作用，有木有根据客观的证据肯定了10分9，58可能性高，怀疑或者没有关系。 二、相关性分析反应停止销售量与海豚畸形的关系国家销售量(Kg )畸形数西德意志30099 5000英国5769 349比利时258 26奥地利207 8荷兰140 25挪威60 11葡萄牙37 2相关性分析结果两者之间存在相关关系，相关系数达到0.99 、三、Poisson分布副作用的发生率低，接近0时，例如0.01时，可以用Poisson分布解决。 例1 :某年龄

10、组的学生使用了新的疫苗，80人注射后2个学生发生了某种反应。 根据过去的调查，这个反应平时只发生在这个年龄组的1000人中的一人。 这个疫苗提高了这个反应的发生率吗？ 注射该疫苗后反应的发生率为1/1000 H1 : 1/1000； 根据以上的检验，用80人注射疫苗后发生的反应的平均数：=n=801/1000=0.082.poisson分析式3 .来修正p值： 2例以上发生的概率之和是p=(2)=1-p ()，四、病例对照研究(case-control study ) 它从出现不良情况的患者中选择一组人作为病例组，从未出现不良情况的用药人群中选择一组人作为对照组，然后比较两组用药情况，分析药品

11、与不良情况之间的关联与有木有相关的性质和强度。 病例对照研究的优点是需要的病例比前瞻性研究少，在短时间内得出结果的伦理问题很少：节约人力、物资等。 其设定修订模式为：服用有不良事件的药物a，服用无b不良事件的药物c，无d OR简化形式： ad/bc OR1、危险因子OR1、保护因子，例2，2，1970年的Herbert医生，1966-1969年的4年间在该地区为15-22岁的女子Herbert医生认为，这些个阴道腺癌是从突然地时间和地区高度聚集性和发病年龄较早的现象中，可能存在另一种致癌原，对病因提出了以下4个假说：是否是由于局部刺激引起的癌变。 和避孕药的服用有关吗？ 是与患者的胎儿发育期或生长过程的几个因素有关还是与母亲的状况(如病史、生活习惯性、妊娠期状况、分娩状况等因素)有关，其母宫内孕初期服药史病例组对照组为己烯雌酚7(a) 0(b )未服用己烯雌酚1(C) 32(d ) BC (为B0 )分别代入1)or(8*33，五、列研究(cohort study )根据有无用药将某观察对象分为用药组和对照组，进行有会儿观察，比较两组之间的不良反应发生率。 是“从原因到果实”的前瞻性研究，论证强度高。 给药组有不良事件a，b对照组有不良事件c，如