（推荐课件）β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂合剂的组成原则

1、-内酰胺类/-内酰胺酶 抑制剂合剂的组成原则,1,耐药 机制,外排泵机制,改变靶位蛋白,产生- 内酰胺酶,改变胞膜通透性,革兰阴性菌主要耐药机制-产生- 内酰胺酶,2,吕媛,等.中国临床药理学杂志1998;14(1):53-57.,-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂合剂是目前最有效的对抗-内酰胺酶介导耐药的策略,3,-内酰胺酶抑制剂,克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦 Avibactamy,4,盲目大量研发多组分多配比，会加重抗生素的滥用，造成更严重的耐药性临床用药,目前国内已上市的酶抑制剂合剂,5,组合 +配比,6,颜青.中国临床药理学杂志.2007;16(4):259-261,-内酰胺类抗生素本身的抗菌

2、活性、主要的耐药机制和临床治疗中的地位 -内酰胺酶抑制剂抗菌活性、抑酶谱及强度 组方中两药需剂量适当，配伍比例合理、科学 组方中两药在药动学特征方面具关联性 充分考虑两药的PKPD特性 充分考虑组方后合剂的有效性和安全性,-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂合剂组成原则,7,基本组成原则（1）,Lagac-Wiens et al,Core Evidence 2014:9,-内酰胺类抗生素本身的抗菌活性、主要的耐药机制和临床治疗中的地位 -内酰胺类已在临床广泛应用 细菌对其耐药性增长严重影响了其单独使用的疗效 细菌耐药机制主要由于产生-内酰胺酶（产ESBLs细菌） 组方中-内酰胺酶抑制剂有效抑制该-内酰

3、胺酶 组合后恢复-内酰胺类对产-内酰胺酶细菌的抗菌活性,8,头孢他啶/ Avibactamy体外药效学结果,9,哌拉西林/他唑巴坦PD模型,Hollow Fiber PD Models Using Isogenic Strains of E. coli with or without Beta-Lactamase Can Readily Identify Doses and Exposures of Tazobactam (Tazo) to Restore Sensitivity to Human Exposures of Piperacillin (Pip),EMA workshop 25-

4、26 Oct 2012,10,Hollow Fiber PD Models Using Isogenic Strains of E. coli with or without Beta-Lactamase Can Readily Identify Doses and Exposures of Tazobactam (Tazo) to Restore Sensitivity to Human Exposures of Piperacillin (Pip),EMA workshop 25-26 Oct 2012,哌拉西林/他唑巴坦PD模型,11,基本组成原则（2）,-内酰胺酶抑制剂抗菌活性、抑酶谱

5、及强度 克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦,保护-内酰胺类不被细菌产生的灭活酶水解 对多数质粒介导的和部分染色体介导的-内酰胺酶有较强抑制作用 抗菌作用主要取决于其中-内酰胺类药物的抗菌谱和抗菌活性 除舒巴坦合剂对不动杆菌属抗菌活性增强，其他仅具有微弱的抗菌作用 酶抑制剂不增强与其配伍药物对敏感细菌或非产-内酰胺酶的耐药细菌的抗菌活性,12,头孢哌酮钠/舒巴坦钠体外抗菌活性评价,陈吉生,中国现代药物应用2007;1(5):6,合剂对铜绿、金葡, 大肠(标准菌或床分离菌株)的MIC 和MBC优于单药 相同头孢哌酮的剂量下, 增加舒巴坦的剂量其抗菌活性有所增强 1:1的配比对上述3种细菌其体外抗菌活性最强

6、,13,按照舒巴坦计算MIC分布,International Journal of Antimicrobial Agents 41 (2013) 393 401,头孢哌酮提高舒巴坦对不动杆菌抗菌活性,14,新配比组方：配伍比例合理、科学 必须有充足理由说明现有配比不能完全满足临床需要 临床前和临床研究：新配比合剂与已上市配比合剂比较 在药效学方面的优势（以原配比为阳性对照药） 急性毒性、长期给药毒性等，以说明其安全性 有效性或安全性上具有临床价值的明显优势 和/或新配比合剂有特殊适应证范围等,基本组成原则（3）,15,合理配比能发挥最佳抗菌作用,哌拉西林单药,哌拉西林他唑巴坦 （8：1）,哌拉

7、西林他唑巴坦 （4：1）,哌拉西林/他唑巴坦的比例由8:1变为4:1时,可显著提高哌拉西林的酶稳定性 4:1的配比优于8:1,哌拉西林相对水解率(%),李耘,等. 中国临床药理学杂志.中国临床药理学杂志1998;14(2):113-120,16,PK/PD 参数 选择不同阿莫西林/克拉维酸配比,JAC2004 53, Suppl. S1, i3i20,17,两药组合PK特征基本吻合 T1/2相近和分布特点基本相似 两药无相互作用,基本组成原则（4）,18,头孢哌酮钠/舒巴坦钠PK特性,M. Akova；Clinical Microbiology and Infection, 2008；14,

8、Supplement 1,19,-内酰胺酶抑制剂合剂PK参数,1.Linda A Miller,et al.-Lactamase-inbihitor combinations in the 21st century:current agents and new developments.Current Opinion in Pharmacology.2001;1:451-458.,20,PK/PD特性：时间依赖性 PK/PD参数:%TMIC PKPD制定抗菌给药方案 两者在体内的有效浓度能共同维持足够的作用时间，以发挥更好的协同杀菌效果 对于MDR、XDR细菌 %TMIC 值 不同MIC值,基

9、本组成原则（5）,21,*基于舒普深药代动力学参数计算。,2. 舒普深1.5g说明书；3. REITBERG DP, MARBLE DA, SCHULTZ RW, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 1988, p. 503-509；5. REITBERG DP, WHALL TJ, CHUNG M, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 1988, p. 42-46,头孢哌酮/舒巴坦不同配比%TMIC比较 （头孢哌酮）,22,头孢哌酮/舒巴坦(2:1)3种给药方案对非发酵菌

10、不同MIC值时%TMIC（头孢哌酮）,23,两药联合后有效性和安全性 两药联合应用后不良反应无明显增加,基本组成原则（6）,24,阿莫西林/克拉维酸临床有效性安全评价,流感： 阿莫/克拉（ 45/6.4 mg/kg/d，q12h. vs 阿奇（10 mg/kg/day,阿莫5 mg/kg/d ，2-5d 细菌清除率4-5d; 临床有效率12-14d,增大阿莫剂量，保持克拉维酸的原用剂量 两种配比安全性结果相似,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2004) 53, Suppl. S1, i3i20,25,头孢哌酮/舒巴坦(2:1)3种给药方案对非发酵菌不同MIC值时%TMIC（头孢哌酮）,病原菌：高度耐药鲍曼不动杆菌等革兰阴性菌54例 鲍曼：疗程11.24.6天，临床治愈率为79.3%（23/29） ；微生物学治愈率为69.0%（20/29） 铜绿：疗程11.74.5天，临床治愈率为68.2%（15/22）；微生物学治愈率为19.0%（4/21）， 混合感染：临床治愈率：2/3；微生物学治愈率：其中2例铜绿未清除 治愈率提高，本研究79.3%，文献报道40%60