药物的安全性评价

1、药学进展新药安全评价(the safety valuation for new drug )，电子邮件：主要内容，第一节第二节临床前药物毒理学评价的内容第三节新药临床前药物毒理学评价面临的问题，第一节概要一、背景二、管理法律规范三、我国新药研发状况四， 临床前药物毒理学评价的意义、一、背景、malformation、teratogenicity(thalidomide )、teratogenicity。 1978年药政管理条例(试行) 1979年新药管理方法(试行) 每1985年全国第一次毒性学术会议和药物毒理学专业委员会成立两年全国会议1984年10月中华人民共和国药品管理法1985-7-1

2、新药审查方法2001-2-28中华人民共和国药品管理法2001-12-12002-8-4中华人民共和国药品管理法实施条例2002-9-15实施2007- 中华人民共和国药品管理法，中华人民共和国药品管理法实施条例，药品登记管理方法，附件一：中药饮片， 天然药物登记分类及申报资料要求附件二：化学药剂登记分类及申报资料要求附件三：生物制品登记分类及申报资料要求附件四：药品补充申请登记事项及申报资料要求附件五：药品再登记申报资料项目二、中国新药开发状况三、临床前药物毒理学评价的意义、目的：保证药物安全性的内容： 1， 确定药物安全用量范围2、毒性表现和毒性作用部位的安全评价风险： 1、新药自身：认识

3、不足、经验不足，超出了现有评价手段的预测能力。 2、毒理学评价手段：动物试验在实验动物和人之间有差异，动物数量有限，品种以人工培育、健康动物和疾病居多，第二节临床前药物毒理学评价的内容，新药注册中药理毒性研究资料，16， 药理毒性研究资料综述17 .主要药效学试验资料和文献资料18 .一般药理研究试验资料和文献资料19 .急性毒性试验资料和文献资料20，长期毒性试验资料和文献资料21 .过敏性(局部、全身和感光性毒性)、溶血性和局部(血管、皮肤、黏膜、肌肉等)刺激性等主要局部， 全身给药的特殊安全性试验研究和文献资料22 .复方制剂中多种成分药效、毒性、药物代谢动力学相互影响的试验资料和文献资

4、料23 .突然变异试验资料和文献资料24 .生殖毒性试验资料和文献资料25 .致癌试验资料和文献资料26 .依赖性试验资料和文献资料27， 动物药费动力学试验资料和文献资料、新药安全评价glp实验室、非临床安全性研究质量管理规范(goodlaboratorypracticefornonclinicallaboratorystudies，glp)fda于1978年12月22日公布。 经济合作与发展组织(国际学生评估项目)的16个成员国和6个国际组织代表在1981年通过了glp规范。 我国于1993年12月由国家科学委员会颁布药品非临床研究质量管理规范(试行)，2003年8月6日由国家食品药品管理

5、局再次修改颁布。glp的主要内容、软件建设：解决试验过程以培养运行管理者素质为核心的制度控制和文件管理标准操作计程仪方案(sop )验证规程。 硬件建设：运行软件所需的环境和设施饲料的营养标准，安全标准水质的卫生标准实验设施的环境条件。 全身药的毒性研究，急性毒性试验长期毒性试验制剂的全身毒性试验血管刺激试验体外溶血试验过敏试验。 一般药理学研究、次生药效学是不可期待的，是与治疗目的无关的效果和作用机制。 安全药理学(safety pharmacology )治疗范围内或以上的接触剂量，潜在不良影响。开展glp规范、神经中枢、心血管系统和呼吸系统、局部用药毒性研究、皮肤刺激性试验、皮肤光易感性

6、试验、肌肉刺激试验、血管刺激试验、特殊毒性研究、突然变异作用ames试验。 大肠菌群恢复突然变异试验； 哺乳动物体外细胞遗传试验微小核试验哺乳动物体内骨髓细胞遗传试验哺乳动物体外细胞遗传子变异试验； 果蝇合并性隐性致死试验啮齿动物显性致死试验培养细胞球恶性感受态试验彗星的实验哺乳动物的短期致癌试验哺乳动物的长期致癌试验、特殊毒性研究、生殖毒性和发育毒性试验之类的生殖毒性试验畸形敏感期毒性试验(畸形试验) 围生期毒性试验药物依赖性评价躯体依赖性试验精神依赖性试验，第三节新药临床前药物毒理学评价面临的问题，一、采用新技术和新方法的药物二、免疫毒理学评价问题三、替代法的研究四、中药饮片的安全性五、生

7、物/基因系药物的安全性六、药用纳米材料的安全性，一、 新技术和新方法检测药物从整体做评估试验到体外试验的发展分子水平与人体志愿者试验结合的传统材料显示，基因工程的动物和细胞球取代了传统的发病率和死亡率，而观察了dna芯片观察基因的上调和下调基因的多说唱乐， 代表差异分析研究了化学致畸机制外周血中生化标志物为神经系统损伤的替代标志物微核试验与24周药物代谢动力学试验结合评价，二、免疫毒理学评价问题、试验重复性差异有明显免疫应答复杂性和差异研究方法的复杂影响因素，三、替代法研究、 “三r”:提高置换预测价值的保护动物学科的自我发展，四、中药饮片的安全性、研究对象特定性理论体系特定性研究难度特定性研

8、究过程体系、雷公藤、木通、益母草、大黄、草乌、苍耳子、苦楠皮和花粉。 由于广防己、关木通和青木香的肾脏毒性，2005年版药典未见这些个三种中药饮片。aristolochic acid nephropathy、renal interstitial fibrosis、b、photomicrographsofrenalcortex (x 200 )、a : b 336035 daysofhighdosing j.am.soc.nephrol.1:431-436、2002、fibrosis normal kidney slide、5、生物/基因类药物安全性、生物系药物：生物化学药物、生物技术药物和生物制品生物药物物的特殊性构造确认-不完全性属专一性多功能性免疫原性， 生物制品临床前安全评价要点，合理性适应症药效学体内模型选择药物代谢动力学一般毒性、特殊毒性、生物制品安全评价考虑因素，微生物学安全性免疫学安全性、药理学安全性、安全性生物分布致癌性一般安全性问题，6，药用纳米材料的安全性，纳米特罗尔系统：药物(粉末/溶液)包埋纳米级(1010 000 nm )分布； 消除纳米材料毒理学(toxi