白血病化疗讲座2004.ppt

1、白血病的化学治疗,一八零医院内三科,陈少谊,2,造血与血液系统,造血器官：骨髓、脾、淋巴结（淋巴组织）、单核-巨噬细胞系统 血液有形成份：红细胞、白细胞、血小板,3,造血干细胞 ,人体内所有血细胞的种子,4,白血病(1eukemia) 原发于造血系统的恶性肿瘤 由于造血细胞异常增生、不能分化成熟所致 病变主要在骨髓，白血病细胞亦可浸润肝、脾、淋巴结及其它组织器官和进入外周血 导致贫血、感染、发热、出血/骨关节痛、肝脾淋巴结肿大等临床表现,5,造血干细胞,造血干细胞,6,是我国十大高发恶性肿瘤之一 我国白血病发病率为2.7610万 在我国各年龄组恶性肿瘤死亡率中，白血病占第6位（男性）和第8位（

2、女性） 在儿童和35岁以下成人中则居第1位,流 行 病 学,7,白血病的发病率,类型 年发病率（发病数/10万人） 西方国家*中国*(构成比%） CML120.3613.4 CLL230.051.7 AML231.6058.9 ALL12 0.6724.6 总计 5102.71（0.38-5.82),*1990, Black RJ et al. Eur J Cancer. 1997;33:1075-1107.,*1986-1988, 医科院血研所，全国22省市46个调查点 邓家栋临床血液学，2001，pp960.,8,遗传物质的变化，染色体断裂、易位,抑癌基因失活 或 癌基因激活,病因和发病机

3、制,毒病,学化,理物,传遗,根据异常增生 的细胞类型 淋巴细胞白血病 髓细胞白血病 粒细胞白血病 单核细胞白血病 红白血病 巨核细胞白血病,根据病程及白血病细胞成熟程度 急性白血病 (acute leukemia) 慢性白血病 (chronic leukemia),白血病的分类与分型,10,白血病分类与分型FAB分型急性髓细胞白血病,AML-M1 急性粒细胞白血病未分化型 AML-M2 急性粒细胞白血病部分分化型 AML-M3 急性早幼粒细胞白血病 AML-M4 急性粒单核细胞白血病 AML-M5 急性单核细胞白血病 AML-M6 红白血病 AML-M7 巨核细胞白血病,11,ALL 分型,L

4、1：原始或幼稚淋巴细胞以小细胞为主 L2：原始或幼稚淋巴细胞以大细胞为主 ， 大小不等 L3：原始或幼稚淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致,12,急性白血病MIC(M)分型,细胞形态学 Morphology 细胞免疫学 Immunology 细胞遗传学 Cytogenetics 分子生物学 Molecular biology,13,白血病临床表现,急性白血病细胞异常增生，弥漫性地浸润各种组织器官 骨髓：正常造血受抑，正常血细胞减少 红细胞减少：贫血 白血病减少：免疫功能受损，感染、发热 巨核细胞减少：血小板减少，出血 骨骼：骨关节疼痛，胸骨压痛 肝、脾、淋巴结：肝、脾、淋巴结肿大,14,临床表现

5、,表现：苍白、乏力、心悸、气促及水肿等,原因： 幼红细胞的代谢被异常增生的白血病细胞所干扰 红细胞无效生存、原位溶血、 化疗药物对骨髓的抑制,15,临床表现,贫血,感染,出血,浸润,部位 常见是呼吸道， 其次为肛周、皮肤、泌尿生殖道等。 常有发热而无明显感染灶。,16,临床表现,贫血,感染,出血,浸润,病原体 主要为细菌，如绿脓杆菌、大肠杆菌、 肺炎克雷白杆菌、金葡菌等。 其次为真菌感染，常见的有白色念珠菌、 曲菌、隐球菌等。 此外病毒：如巨细胞病毒 寄生虫：如卡氏肺囊虫等。,17,临床表现,贫血,感染,出血,浸润,原因 主要是正常粒细胞减少及质量异常； 白血病细胞广泛浸润、 组织出血及皮肤粘

6、膜损伤； 免疫功能低下 化疗对免疫的进一步抑制,18,临床表现,贫血,感染,出血,浸润,最多见部位：皮肤、口腔及鼻腔粘膜 常见部位：颅内、消化道或呼吸道 大出血是致死原因 颅内出血多见于高白细胞性白血病、 伴发DIC及血小板明显减少者,19,临床表现,贫血,感染,出血,浸润,原因 主要是血小板质和量的异常； 其它的原因包括DIC、 白血病细胞在血管内的淤滞、 感染以及凝血因子如II、V、VII、X及XIII减低等。,20,DIC,21,临床表现,贫血,感染,出血,浸润,肝、脾肿大 淋巴结肿大 骨骼和关节疼痛 胸骨中下段压痛最为常见 绿色瘤 皮肤斑丘疹、结节、肿块 齿龈增生肿胀 睾丸,22,临床

7、表现,贫血,感染,出血,浸润,中枢神经系统白血病 颅内压增高 头痛、呕吐、视乳头水肿 侵犯颅神经 如视力障碍、瞳孔改变及 面神经瘫痪,23,骨髓白血病细胞大量增生,骨髓造血功能受抑制,全身各组织、器官,RBC,Plt,WBC,贫血,感染,出血,浸润,24,遗传学,实验室检查,血象,骨髓象,细胞化学染色,免疫学,白细胞量和质的变化及红细胞、血小板减少 白细胞 总数增高、正常或减低， 出现原始和（或）幼稚细胞。 红细胞 正细胞正色素性贫血 血小板 下降,25,遗传学,实验室检查,血象,骨髓象,细胞化学染色,免疫学,骨髓象具有确诊价值 骨髓多为增生明显至极度活跃 骨髓活检病理（干抽患者） 电镜,26

8、,遗传学,实验室检查,血象,骨髓象,细胞化学染色,免疫学,过氧化物酶（POX） 非特异性酯酶（NSE） 糖原染色（PAS）,27,遗传学,实验室检查,血象,骨髓象,细胞化学染色,免疫学,常用细胞化学染色鉴别意义,- 类型 POX NSE PAS - 急淋 （-） （-） （+） 急粒 （+） （-）（+） （-）（+） 急单 （+） （+ ） （-）（+） -,28,遗传学,实验室检查,血象,骨髓象,细胞化学染色,免疫学,常用白血病免疫表型,CD10 CD19 CD22 CD3 CD7 CD13 CD33 MPO B-急淋 + + + - - - - - T-急淋 - - - + + - -

9、- 急非淋 - - - - - + + +,29,遗传学,实验室检查,血象,骨髓象,细胞化学染色,免疫学,白血病常见的染色体和基因特异改变,类型 染色体改变 基因改变 M2 t（ 8；21）（q22；q22） AML1/ETO M3 t（15；17）（q22；q21） PML/RAR M4Eo inv/del（16）（q22） CBFB/MYH11 ALL(5%20%) t（9；22）（q34；q11） BCR/ABL,30,贫 血 出 血 感 染 浸 润,血常规,骨髓象,化学染色,遗传学检查 免疫学检查,诊断：临床症状、体征、实验室检查,31,白血病疗效标准,完全缓解（Complete Re

10、mission, CR） 部分缓解（Partial Remission, PR） 未缓解（No Response, NR） 复发（Relapse）,32,白血病疗效标准,持续完全缓解（Continuous Complete Remission, CCR） 长期存活 (Long term survival) 无病生存 (Disease free survival) 临床治愈 (clinically cured),33,白血病的治疗,对症支持治疗 化学治疗 诱导分化和诱导凋亡治疗 放射治疗 生物治疗 造血干细胞移植,34,治 疗,移 植,对症支持,化 疗, 防治感染 注意消毒隔离 及时有效的抗感染

11、治疗 造血生长因子 纠正贫血 控制出血 减少化疗并发症 维持营养,35,治 疗,移 植,化 疗, 目的：达到完全缓解、延长生存期 原则：早期、足量，联合，个体化， “庇护所”的治疗 诱导缓解、巩固强化、维持 不同的白血病类型化疗方案不同 ALL的化疗 AML的化疗 CNS-L的化疗,对症支持,36,化学治疗,成人急性白血病 完全缓解 6080% 长期生存 2040 % 儿童急淋 完全缓解 90%以上 长期生存 7080% 可以说，白血病已经不是不治之症,37,白血病治疗阶段示意图,诱导 缓解,强化巩固治疗,长期生存,1012,109,106,103,残 留 白 血 病,（治愈）,复发,复发,复

12、发,诊断,完全 缓解,微小 残留病,体内白血病细胞负荷,时间,38,白血病 化疗药物分类按药物的性质, 抗代谢类：如抗叶酸（氨甲蝶呤，MTX）、抗嘌呤（6巯鸟嘌呤，6TG）、抗嘧啶（阿糖胞苷，Ara-C）等； 烷化剂：如环磷酰胺（CTX）、环已亚硝脲（CCNU）； 植物碱类：如长春新碱（VCR）、长春地辛(VDS)、Har；表鬼乙叉甙（VP16）、表鬼噻吩苷（VM26）； 抗生素类：如柔红霉素（DNR）、阿霉素（ADM）、去甲氧柔红霉素（IDA） 酶类：左旋门冬酰胺酶（L-ASP）； 激素：强的松（Pred）、地塞米松（Dex）； 诱导分化类：全反式维甲酸（ATRA）、砷剂等。,39,白血病

13、化疗药物分类按细胞周期动力学, 细胞周期非特异性药物 细胞周期特异性药物,细胞周期,按细胞内DNA含量变化 可将增殖细胞群中生长 繁殖周期分为4个周期 G1DNA合成前期 SDNA合成期 G2DNA合成后期 M细胞有丝分裂期 G0休止期,42,白血病 化疗药物分类按作用机制,直接与DNA发生共价结合的药物：如烷化剂环磷酰胺（CTX）； 干扰DNA生物合成的药物：如氨甲喋呤（MTX）、6巯鸟嘌呤（6TG）、阿糖胞苷（Ara-C）； 插入DNA双螺旋，与其形成非共价结合物：如柔红霉素（DNR）、阿霉素（ADM）； 抑制有丝分裂的药物：如长春新碱（VCR）。,（一）干扰核酸（RNA和DNA）合成的药

14、物 二氢叶酸还原酶抑制药， 如MTX 阻止嘧啶类核苷酸生成药，如5-FU 阻止嘌呤类核苷酸生成药，如6-MP 抑制核苷酸还原酶药 如羟基脲 抑制DNA多聚酶药 如Ara-C,44,（二）破坏DNA结构和功能的药物 如烷化剂 （三）嵌入DNA干扰转录RNA的药物 如DNR、阿霉素 （四）干扰蛋白质合成的药物 影响纺锤丝形成个功能的药物 如VCR、鬼臼毒素类 干扰核蛋白体功能的药物如Har 影响氨基酸供应的药物 如L-Asp,45,白血病 治疗急性淋巴细胞白血病,（1）诱导缓解：基础方案： VP方案： 长春新碱（VCR，1.4mg/m2/w） 泼尼松（Pred，3040 mg/m2/d） 8595

15、%的儿童急淋可在46周内获完全缓解率， 成人急淋CR率也达50%以上。,46,白血病 治疗急性淋巴细胞白血病,VPL方案： 长春新碱（VCR，1.4mg/m2/w） 泼尼松（Pred，3040 mg/m2/d） 左旋门冬酰胺酶（L-ASP（6000IU/m2/d10） 可使儿童ALL的CR率达85100%，成人ALL的CR率达7085%,47,白血病 治疗急性淋巴细胞白血病,VDP方案： 长春新碱（VCR，1.4mg/m2/w） 柔红霉素（DNR，3045 mg/m2/d3） 泼尼松 （Pred，3040 mg/m2/d） 儿童ALL的CR率达85100% 成人ALL的CR率达7085% 5年

16、无病生存率42%,48,白血病 治疗急性淋巴细胞白血病,V D C P方案： VCR（1.4mg/m2/w，d1,d7,d15,d21） DNR（3045mg/m2/d,d1-3） CTX（600mg/m2,d1,d15) Pred（3040 mg/m2/d, d1-15,其后缓 慢减量，直至第28天停药）,49,白血病 治疗急性淋巴细胞白血病,(2)缓解后治疗巩固强化： ALL诱导化疗达CR后，可应用原方案巩固12疗程，然后选用阿糖胞苷（Ara-C）与VP16、VM26或米托蒽醌等组成方案及大剂量MTX进行交替强化治疗。每月一次，至少6个疗程，然后适当延长强化疗间歇期。每2-4月1次，共3年

17、。,50,白血病 治疗急性淋巴细胞白血病,(2)缓解后治疗维持治疗： 在强化疗的间歇期可考虑每月选用6MP (75mg/m2/d7天，休3天)、MTX（10mg/m2, 休9天）、CTX(100mg/m2/d7，休3天)，交替进行维持治疗，有助于延长缓解期。,51,白血病 治疗急性淋巴细胞白血病,（3）中枢神经系统白血病的防治： 常用鞘内注射： MTX 812mg/m2 和/或 Ara-C 20-30mg/m2 Dex 5mg/次 预防：每疗程一次及每次强化时一次。 治疗：隔日1次或每周3次，直到脑脊液正常，然后每次强化治疗或每46周重复1次,52,白血病 治疗急性髓系白血病,(1) 诱导缓解

18、：标准诱导缓解方案 DA3+7方案：DNR，40-60mg/m2，d1-3 Ara-C，100-200mg/m2，d1-7 CR率为55%80% HA7+7方案：可取代DA方案，疗效相似 三尖杉酯碱 4mg,d1-7 阿糖胞苷 100-200mg/m2，d1-7,53,白血病 治疗急性髓系白血病,去甲氧柔红霉素（IDA，1213mg/m2）取代DNR与Ara-C组成的3+7方案 二线化疗药物：米托蒽醌、阿克拉霉素、AMSA、VP16和VM26与DNR的疗效（CR率）相似或稍优,54,白血病 治疗急性髓系白血病,（2）缓解后治疗： DA HD-Ara-C VM26+Ara-C 序贯交替强化，共6

19、次，至少2疗程的HD-Ara-C（23g/m2，q12h，共36天，主要用于60岁的AML） 其后不再进行维持治疗,55,白血病 治疗急性髓系白血病,（3）诱导分化治疗： 全反式维甲酸（ATRA）维生素A衍生物。 维甲酸衍生物有1500多种，统称为维甲酸类。 ATRA治疗M3的CR率高达80%以上，其中PML/RAR阳性的M3病人CR率可达95%,56,AML-M3,维甲酸,正常 细胞,化疗 药物,DIC,57,全反式维甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）,剂量 3060 mg/日，口服至CR 总量1200mg5280 mg 需时20-60天，平均一个月 无骨髓抑制

20、，不促发DIC,缓解后治疗 巩固/强化与其它AML相同,副作用 皮肤、黏膜干燥、恶心、骨痛、肝功异常等 高白细胞综合征 维甲酸综合症,58,CML临床表现,常见症状和体征 乏力 体重下降/食欲减退 腹胀 脾肿大 实验室检查（慢性期） 白细胞增多（10200109/L或更高） 分类以中性粒细胞为主，伴嗜碱及嗜酸粒细胞增多 血小板增多 贫血（早期无）,59,慢性髓细胞白血病实验室检查,白细胞增多和/或者脾大而疑诊CML者，应进一步作以下检查： 全血细胞计数，细胞分类和血小板计数。 骨髓涂片和骨髓活检（明显或极度增生，以髓系为主，粒红比：1520:1，AKP积分明显减弱或为0） 细胞遗传学分析（Ph

21、染色体） 分子生物学检查（bcr-abl融合基因）,60,CML分期,慢性期 可稳定3-5年（中位数）,加速期 中位持续时间6-9个月,急变期 中位生存期 3-6个月,进展期,61,CML的细胞遗传学异常 : Ph 染色体,1,2,3,4,5,6,7,8,10,11,9,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,x,Y,9,62,Ph 染色体: t(9;22) 易位,22,bcr,abl,Ph ( or 22q-),bcr-abl,具有酪氨酸激酶活性的融合蛋白,9,9 q+,63,bcr-abl 基因具有酪氨酸激酶活性的融合蛋白,Melo JV. Blood. 1996

22、;88:2375-2384.,外显子 内含子 CML 断裂点 ALL 断裂点,64,CML的治疗反应类型,血液学反应：外周血细胞计数正常，监测病情不够敏感 细胞遗传学反应：Ph染色体减少或消失。监测病情较敏感 分子生物学反应：bcr-abl基因的减少或消失。监测病情最为敏感,65,慢性期CML的治疗目标,缓解症状，提高生存质量 使升高的白细胞数恢复正常 缩小肿大的脾脏，缓解其伴随的临床症状 缓解并发症，如骨髓过度增殖所致的痛风 遗传学缓解 Ph染色体转阴 bcr/abl转阴 延长生存时间，临床治愈,66,CML的治疗选择,化疗 羟基脲与白消安 联合化疗 干扰素- 甲磺酸伊马替尼 (格列卫，STI571) 异基因造血干细胞移植 (Allo-HSCT),67,伊马替尼的作用机制,CML,68,Hughes TP,et al: N Engl J Med 2003;349:1423-32.,PROBABILITY, %,100,0,20,40,60,80,0,YEARS,1,2,3,4,6,P = 0.0001,HLA-identical sibling, 1y (N = 2,876),HLA-identical sibling, 1y (N = 1,391),Unrel