药物研发有关的专利及其策略 - 副本.ppt

1、药物研发有关的专利及策略,周伟澄 上海医药工业研究院,目 录,前言 专利保护的对象，条件和限制 中华人民共和国专利法 专利的申请和授权程序 有关的国际协议 专利策略,目录：专利策略,在研项目何时申请专利 模仿性创新 me-too 同一公司产品的推陈出新 交叉许可 强制许可 药物用途与疾病诊断治疗方法 仿制药 专利文献的合理利用 如何读（写）专利,知识产权,专利权 发明专利：药物研发 实用新型：制药设备 外观设计：药品包装 版权：新药注册资料，注册商标,新药研发历程,发现活性 化合物,药效学,毒理学 药代动力学,I 期临床,II 期临床,III 期临床,上 市,临床前研究,临床研究,1015年，

2、515亿美元,中华人民共和国专利法,第一条：为了保护专利权人的合法权益，鼓励发明创造，推动发明创造的应用，提高创新能力，促进科学技术进步和经济社会发展 第十一条：授权后，任何单位或者个人未经专利权人许可，不得为生产经营目的制造、使用、许诺销售、销售、进口其专利产品，或者使用其专利方法以及使用、许诺销售、销售、进口依照该专利方法直接获得的产品,专利的重要性,项目开发：是否拥有专利已成为吸引投资的重要条件 制药公司：专利拥有量及其“含金量”已成为评价该公司资产和股票价值的重要指标 林肯：专利制度是往智慧之火浇利益之油,专利保护的对象,新化合物（19851992年，中国不保护） 新的药物制剂及复方

3、新的制药工艺 已知药物（或化合物）的新用途等,专利保护的条件：三要素,新颖性：是指该发明不属于现有技术；也没有任何单位或者个人就同样的发明在申请日以前向国务院专利行政部门提出过申请，并记载在申请日以后公布的专利申请文件或者公告的专利文件中 优先权日：第一次申请日 优先权：一年 创造性：与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步 实用性：能够制造或者使用，并且能够产生积极效果 现有技术:申请日以前在国内外为公众所知的技术,新颖性6个月(美国12个月)的宽限期,专利法二十四条 在中国政府主办或者承认的国际展览会上首次展出 在规定的学术会议或者技术会议上首次发表 他人未经申请人同意而泄露

4、其内容 应在提交申请时声明,专利保护的限制,地域限制性：只有在某一国家申请并授权后，才能取得这一国家法律保护。同一发明有必要在世界多个国家申请专利 时间限制性 世界惯例：申请日起保护20年 美国 原：授权起保护17年， 95年6月8日：与国际接轨 中国 1993年前申请日起保护15年 93年后与国际接轨,美国专利期的延长,Waxman-Hatch Art药品价格竞争和专利期恢复法 可就产品、用途和工艺三种专利中选择一种延长，申请条件：产品专利未到期；所有专利未延期 延长期=临床试验时间x1/2+FDA评审时间，但最长不超过5年，并从上市算起，延长后整个保护期不超过14年 事实上，仅药物的核心专

5、利可延长，后续专利不能延长 中国专利期不延长,中华人民共和国专利法,原版：1985年4月1日实施 一修：93年1月1日实施，扩大保护对象（工艺到化合物），延长保护期限（15到20年） 二修：2001年7月1日实施 01年12月11日有效的专利，延长为20年 三修：自2009年10月1日起施行,青蒿素,上世纪70年代发现 屠呦呦2011年9月获拉斯克临床医学奖 没有专利 中国上市产品有青蒿素、蒿甲醚 外国蒿乙醚,专利的申请和授权程序,申请 (申请号),公开 (公开号CN),授权 (授权号ZL),18个月,审查,12个月内,申请PCT,进入国家阶段,30个月内,国内：,国际：,有关的国际协议,保护

6、工业产权的巴黎公约 专利合作条约 欧洲专利公约,保护工业产权的巴黎公约,1883年3月20日诞生 160多个国家和地区签字 各国专利法的基本指导性文件,专利合作条约(PCT),在全世界同时申请同一专利的便捷平台 中国在1994年1月1日加入 有30个月的时间决定是否进入指定国 30个月内必须进入国家阶段 仅仅是申请，不授权 PCT=WIPO=WO，PCT国际专利，WO世界专利,专利的申请和授权程序,申请 (申请号),公开 (公开号CN),授权 (授权号ZL),18个月,审查,12个月内,申请PCT,进入国家阶段,30个月内,国内：,国际：,欧洲专利公约（EPC）,30个签约国，两种地位 与PC

7、T不同，在某一指定国或欧洲专利局申请并获得授权，即可在所有签约国中产生同等的法律效果，但必须落地,专利策略,在研项目何时申请专利 模仿性创新 me-too 同一公司产品的推陈出新 交叉许可 强制许可 药物用途与疾病诊断治疗方法 仿制药 专利文献的合理利用 如何读（写）专利,在研项目何时申请专利,发现活性 化合物,药效学,毒理学 药代动力学,I 期临床,II 期临床,III 期临床,上 市,临床前研究,临床研究,1015年，投资过程,越接近上市时才申请专利，所获得的实际保护时间越长,投资回报,专利保护的条件：三要素,新颖性：申请日前没有同样的发明公开发表、使用过或者以其他方式为公众所知，也没有申

8、请并且记载在其后公布的专利文件中 优先权日：第一次申请日 优先权：一年 创造性：有突出的实质性特点和显著进步 实用性：能制造或使用，并产生积极效果,影响新颖性的因素,吸引资助和投资需要披露项目的信息 新药研发是多学科合作的系统工程，涉及多个单位 临床研究的审评必须提供技术细节 与临床受试者签署知情同意书 科研人员“跳槽”,申请优先与发明优先,课题“撞车” ：A和B有相同项目，A立题早，进展比B成熟，但A过于强调保密，而B率先申请专利 中国（申请优先）专利权属于B 美国(发明优先)，繁琐漫长的法律程序来判定谁是该项目的最先发明者,在研项目何时申请专利,发现活性 化合物,药效学,毒理学 药代动力学

9、,I 期临床,II 期临床,III 期临床,上 市,化合物专利 (核心专利),成盐，晶型专利 组合物专利,新工艺专利 新制剂专利,后续专利 全方位覆盖 滚动式保护,模仿性创新 me-too,原始创新药物的出现代表一种新的作用机制及结构类型，有关结构的保护范围不可能包罗万象。为me-too提供发展空间 界定他人现有专利的保护范围，以现有药物为先导化合物，绕开专利，进行结构优化，发现新的活性类似物 me-too成功率高，投资少，有时还可能后来居上,模仿性创新的实例,抗溃疡药H2受体阻断剂 西咪替丁1977年上市 雷尼替丁(1981年上市)和法莫替丁(1985年上市)疗效和安全性优于西咪替丁，雷尼替

10、丁于1988-1995年为全球最畅销药物 氟喹诺酮抗菌药 杏林发现诺氟沙星(1984年上市)，构效关系认为1位为乙基最好 在杏林的基础上，拜耳发现1位为环丙基更好，1986年上市的环丙沙星销售一直优于诺氟沙星,模仿性创新的实例,降血脂药物HMG CoA还原酶抑制剂 1987年，Merck的洛伐他汀上市，第一个HMG CoA还原酶抑制剂,源自微生物 Merck半合成药物辛伐他汀1988年上市，BMS的普伐他汀钠(源自微生物)1989年上市 全合成药物氟伐他汀钠(诺华，1994)，阿托伐他汀钙(辉瑞，1997)，瑞舒伐他汀钙(阿斯特拉，2003)和匹伐他汀钙(Nissan,2003)疗效优于天然药

11、物,上市的他汀药物,阿托伐他汀(辉瑞Lipitor)市场销售额,同一公司产品的推陈出新,新药的研究中，会发现很多候选药物 同一公司同时推出相同适应症的两个产品是不明智的 根据老产品的专利保护期限，适时地推出新产品,在不丢失市场的前提下，顺利完成新老产品的更替,产品的推陈出新,先灵保雅的抗过敏药氯雷他定在2001年销售27亿美元，其专利(EP 1980,42544)在2001年到期 2001年，先灵保雅的地氯雷他定(US 1987, 4659716, US 1994, 5595997)上市,产品的推陈出新:手性药物的开发,Astra-Geneca的质子泵抑制剂奥美拉唑在1996-2000年是全球

12、最畅销药物，2000年销售62亿美元，其专利(US 1978,4255431)在2001年到期 2001年Esomeperazole上市(US 1986,4738974) 宣传重点：S型(40mg/d)比消旋体(20mg/d)更安全,Esomeperazole(Nexium)专利,化合物：1994年申请 重大工艺：1995年申请 镁盐三水合物;1998年申请,Esomeperazole(Nexium)市场销售,交叉许可:再创新,授权后，他人实施该专利,商业目的，禁止,科学目的，允许,新的发明，可申请专利 二次创新,交叉许可,X公司有某一产品的核心专利，Y公司有更先进的组合物专利或新工艺专利 谈

13、判协商后，可能达成交叉许可 双方都用Y公司的专利方法生产X公司的专利产品 分割市场,强制许可,专利法第四十九条：在国家出现紧急状态或者非常情况时，或者为了公共利益的目的，国务院专利行政部门可以给予实施发明专利或者实用新型专利的强制许可 03年“非典”无有效药物,抗禽流感药物,奥司米韦，罗氏达菲 WO26933,1996, ZL96190133 国内外多家仿制，如禽流感爆发，希望政府强制许可 上海医药和深圳东阳光获罗氏授权 葛兰素史克扎那米韦，授权先声药业,第三次修改的中国专利法,完善强制许可，第四十八条修改为：有下列情形之一的，国务院专利行政部门根据具备实施条件的单位或者个人的申请，可以给予实

14、施发明专利或者实用新型专利的强制许可： 专利权人自专利权被授予之日起满三年，且自提出专利申请之日起满四年，无正当理由未实施或者未充分实施其专利的 专利权人行使专利权的行为被依法认定为垄断行为，为消除或者减少该行为对竞争产生的不利影响的 增加一条：为了公共健康目的，对取得专利权的药品，国务院专利行政部门可以给予制造并将其出口到符合中华人民共和国参加的有关国际条约规定的国家或者地区的强制许可,背景资料:艾滋病疟疾和肺结核等药物,WHO：经济不发达国家使用艾滋病、疟疾和肺结核等药物，不受专利法限制 巴西：仿制了治疗艾滋病的专利药物，使治疗费从1.5万美元/人年降至2百美元 南非：进口艾滋病患者所需的

15、、廉价的、与专利药成分相同的非品牌药 施贵宝、辉瑞、默克等：强烈反对，集体起诉,背景资料：WTO协议 2003.8.30,发展中国家和不发达国家因艾滋病、疟疾和肺结核及其它流行疾病而发生公共健康危机时，可在未经专利权人许可的情况下，在其内部通过实施强制许可制度，生产销售和使用有关的专利药品。具体实施有很多限制 事实上巴西，南非，泰国等已取消艾滋病药物的专利保护,背景资料： 2005年12月,WTO关于实施TRIPS协议与公共健康宣言第6段的决议允许成员为解决缺乏制药能力或者能力不足的其他成员面临的公共健康问题而给予强制许可，制造有关专利药品并将其出口到这些成员 为了与我国拟批准该议定书的立场相

16、一致，帮助缺乏制药能力或者能力不足的发展中国家和最不发达国家解决其面临的公共健康问题，在符合规定条件的情况下可以给予专利强制许可，允许我国制药企业制造有关专利药品并将其出口到这些国家,药物用途与疾病诊断治疗方法,中国：疾病诊断治疗方法不授予专利权，药物用途可授权，有关申请应“某化合物或组合物在制备治疗某疾病的药物中的应用”，或“用于治疗某疾病的某药物”，不能写成“应用某药物的某疾病的治疗方法” 美国：都可授权,实例:地氯雷他定治疗方法美国授权,按美国专利翻译治疗方法中国不能授权,拖十一年修改成药物用途后授权,仿制药物Generic Drugs,背景：专利药价格昂贵，社会医疗保险费用不断增加，必

17、须平衡鼓励竞争与保护垄断的关系 美国国会于1984年通过“药品价格竞争和专利期恢复法”，“Waxman-Hatch Art” BOLAR例外(1984年，Bolar vs Roche):明确用于药品注册而使用他人专利的实验不侵权,美国：简化的新药申请(ANDA),简免注册仿制药的临床前研究 可提早二年注册 临床研究以参照品牌药品为标准的生物等效性（Bioequivelence）试验 节省了仿制药研发的成本，降低专利到期药（品牌和仿制）的市场价格,ANDA挑战原创专利,ANDA需对橙皮书的原创专利提交申明，如将在2年内到期，无效，不侵权等，并在20天内抄送原创专利所有人 无效或不侵权的声明可能引

18、起专利诉讼，原创公司必须在45天内决定是否起诉 30月遏止期：原创专利的变相延期 180天市场专营期：仿制药公司胜诉的奖励，从仿制药上市日起，180天内FDA不批准其它仿制药，同时申请的ANDA例外 仿制药必须在批准后的75天内上市,生物药还没有仿制药竞争,生物药生产条件的复杂性，目前还不存在专利保护过期和仿制药竞争的问题 美FDA还没有生物仿制药的审批体系Biosimilar(NDA) Generic(ANDA),全球畅销药物排行榜(亿美元),中国仿制药可提早二年注册,药品注册管理办法的第十九条：对他人已获得中国专利权的药品，申请人可以在该药品专利期届满前2年内提出注册申请。国家食品药品监督

19、管理局按照本办法予以审查，符合规定的，在专利期满后核发药品批准文号、进口药品注册证或者医药产品注册证,有下列情形之一的，不视为侵犯专利权,为科学研究和实验而使用有关专利 为提供行政审批所需要的信息，制造、使用、进口专利药品或者专利医疗器械的，以及专门为其制造、进口专利药品或者专利医疗器械的 中国专利法第六十九条类似美国的BOLAR例外,仿制药也要回避专利,仿制药仅核心专利到期，还有很多后续专利 阿托伐他汀的核心专利于2011年到期，据不完全统计，届时有效的后续专利将近百篇 每个仿制药的每个专利都要case by case分析,实例：加替沙星,日本杏林专利ZL87100580，化合物结构，核心专

20、利，但1987年中国不保护化合物结构，可视为仿制药 日本杏林专利ZL95196983.8，加替沙星3/2水合物，仿制应回避该专利 国内做加替沙星的各种盐,仿制药大国印度的专利法概况,1970年制定的专利法，仅承认工艺专利 印度产的仿制药不仅销往不发达国家，也直接或间接销往欧美 2005年3月23日，印度通过法案，承认1995年后的新化合物专利，该法案2007年1月1日实施,印度最大制药企业：Ranbaxy,已在40多个国家设分公司 05年销售11.78亿美元，07年20亿 已在美国成功注册了100多个仿制药 02年在美国挑战GSK的头孢夫辛酯获成功 05年开始挑战辉瑞的阿托伐他汀,08年庭外和

21、解 Ranbaxy不再坚持在阿托伐他汀化合物专利到期时就推出仿制药 Pfizer承认Ranbaxy的制剂工艺不侵权 Ranbaxy仿制药推迟5个月上市：2011.11.30 2009年日本第一三共46亿美元收购Ranbaxy50.1%股权,中国案例：罗格列酮,罗格列酮由史克公司开发，新化合物专利EP306228,1987，中国不保护 马来酸罗格列酮，史克选择专利ZL97122519 国内开发其它盐 史克组合物专利ZL98805686，包括罗格列酮各种盐，剂量及其用途，2003年授权，威胁国内的仿制 太极，三维，万马，恒瑞以缺乏新颖性为由提出专利无效宣告请求 2004年8月，史克宣布放弃ZL98

22、805686,在研项目何时申请专利,发现活性 化合物,药效学,毒理学 药代动力学,I 期临床,II 期临床,III 期临床,上 市,化合物专利 (核心专利),成盐，晶型专利 组合物专利,新工艺专利 新制剂专利,后续专利 全方位覆盖 滚动式保护,国内罗格列酮的市场占有率,罗格列酮近况,由于心脏毒性，2010年在欧洲撤市 2011年5月在美国撤市 在中国限制使用,西地那非专利简介,西地那非专利简介,中国案例：西地那非,01年9月，辉瑞的西地那非用途专利在中国授权 01年10月，国内11家企业联合要求撤销其专利权 04年7月国家知识产权局基于“说明书公开不充分”的原因，宣布该专利无效 辉瑞上诉，06

23、年6月，北京中院判该专利有效 国内企业再上诉，07年10月北京高院判该专利有效 该专利国际背景：美国已授权，英国高院判无效 国内有西地那非新药证书的企业：重庆康尔威，吉林恒和，广州白云山，常州天普,专利诉讼，第三次修改的专利法,第六十一条：“专利侵权纠纷涉及新产品制造方法的发明专利的，制造同样产品的单位或者个人应当提供其产品制造方法不同于专利方法的证明。” 第六十二条：“在专利侵权纠纷中，被控侵权人有证据证明其实施的技术或者设计属于现有技术或者现有设计的，不构成侵犯专利权。” 起诉者不需举证，专利权人可先入为主,专利诉讼,第六十七条：为了制止专利侵权行为，在证据可能灭失或者以后难以取得的情况下，专利权人或者利害关系人可以在