紫杉醇制剂相关研究.ppt

1、紫杉醇制剂及其制备方法,报告人：zy,1,2,III 紫杉醇制剂及其制备方法,II 紫杉醇抗癌机理,I 紫杉醇基本情况概论,提纲,紫杉醇基本信息,3,2.基本结构： 分子式47H51014N，分子质量8539,1.来源：紫杉醇(Paclitaxel，TAX)是从红豆杉属植物紫杉的树干和树皮中提取开发得到的天然抗癌新药。,3.化学性质：具有高度亲脂性，不溶于水，血浆蛋白结合率89-98，半衰期为53-174 h，主要经肝脏代谢，肾脏清除仅5 1,1元英进抗癌新药紫杉醇和多烯紫杉醇M北京：化学工业出版社，2002：2-5,1856年Lucas就从浆果红豆杉(Taxus baccata L)的叶片中

2、提取出粉末状碱性部分，即紫杉碱(Taxine)。之后日本、美国分别进行了多方面的研究。 Wall及其合作者于1971年首次从短叶红豆杉的树皮中分离到紫杉醇并确定了其结构。 1982年紫杉醇开始在临床上进行试验，1989年完成II期临床，1990年进行III期临床，1992年12月29日美国FDA正式批准用于晚期卵巢癌、肺癌、子宫癌的治疗。它是目前经FDA认证的天然抗癌药物之一，是治卵巢癌、乳腺癌的首选药物，对白血病、肺癌、脑癌、直肠癌等疗效也显著，并且毒性试验表明它的毒副作用很小2。,紫杉醇研究历史,2KohlerDRGoldspielBRPaclitaxel(taxol)JPharmacot

3、herapy1994，14(1)：3-34,紫杉醇是一种有效治疗多种癌症的天然植物提取物，其独特的抗癌机制使之 成为全球抗癌药物研究热点。抗癌新秀紫杉醇自投放市场后，其市场销售额每年 以两位数增长并高居抗肿瘤药之首，1996年紫杉醇的全球销售额已达8亿美元 (其中美国本土为5亿美元)。1998已超过12亿美元年。合成的紫杉醇销售额 大约在9000万美元。目前已有50多个国家已批准销售合成紫杉醇。2003年全 球紫杉醇销售额已经超过20亿美元，并且还在以每年20的速度递增。据美国 国家癌症研究所(NCI)预测，在今后1015年内紫杉醇将成为抗癌首选药物之,销售现状,6,III 紫杉醇制剂及其制备

4、方法,II 紫杉醇抗癌机理,I 紫杉醇基本情况概论,提纲,作用机理,紫杉醇的作用机理3，主要通过抑制微管解聚而使肿瘤细胞的有丝分裂终 止，使肿瘤细胞死亡，是唯一能促微管形成而抑制微管蛋白解聚的植物次生代谢 产物。微管是真核细胞的一种组成部分，其功能为构成细胞的网状支架，维持细 胞形态，参与细胞的收缩伪足运动，参加细胞器的位移及胞内物质运输等，其中 尤为重要的染色体的分裂和位移，需在微管的帮助下进行。正常情况下，微管和 微管蛋白二聚体之间存在动态平稳，微管在钙离子的作用下解聚，有丝分裂时形 成纺缍体和纺缍丝，牵引染色体向两极移动。紫杉醇依赖性地、可逆地结合在微 管下，诱导和促进微管蛋白的聚合，稳

5、定微管、防止解聚导致染色体断裂并抑制 细胞复制和移行，而阻碍肿瘤细胞复制。此外，Manthey等认为紫杉醇有明显的 细胞周期非依赖性作用，与细菌性脂多糖(LPS)一样，有激活鼠巨噬细胞杀灭 肿瘤的作用。Ding等发现紫杉醇可调节体内免疫功能。因此我们认为紫杉醇的 抗癌作用可能是各种作用或相互作用的结果。,7,3 Ehrlich A Booher S，Becerra Y et a1Micellar paclitaxel improves severe psoriasis in aprospective phase II pilot studyJJ Am Acad Dermatol2004，50(

6、4)：533-540,作用机理图？,9,III 紫杉醇制剂及其制备方法,II 紫杉醇抗癌机理,I 紫杉醇基本情况概论,提纲,紫杉醇制剂分类,131紫杉醇注射液 紫杉醇注射液是目前临床上最常用的产品，商品名为泰素(Tax01)。此注 射液是将紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油(Cremphor EL)与无水乙醇1：1的混合液 中，浓度为7 mmolL，给药前用生理盐水或5葡萄糖液稀释到浓度为035。14 mmolL。在用药时需要使用一系列过滤器，以防止将一些小颗粒注入体内。现 行的紫杉醇制剂虽然已得到了广泛的应用，但其仍存在很多不足。紫杉醇注射剂 (泰素，Tax01)稀释后的药物稳定性较差，在24 h后可

7、观察到有少量小颗粒析 出。该制剂中聚氧乙烯蓖麻油含量很高(527 mgm1)，具有很大的不良反应， 患者使用后会产生严重的过敏反应如面红、心跳过速、呼吸困难、皮疹等5。治疗前应用地塞米松，苯海拉明和H2受体拮抗剂进行预处理。 5 Dordunoo SK, Jackson JK, Arsenault A, et al. Taxol encap sulati on in poly(c -caprolactone)microspheresJ. Cancer Chemother Pharmacol.1995, 36(4): 279-282.,纳米紫杉醇,11,纳米粒目前多采用生物可降解的新型共聚物作为

8、制备材料，用聚乙二醇 (PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚维酮、肝素、人血白蛋白、唾液酸及神经节苷酯等进行修饰，达到长循环目的。由美国生物科学公司研制的新型紫杉醇制剂 ABI-007 (Abraxane, Capxol)，以人血白蛋白作为共聚物形成的紫杉醇白蛋白纳米悬浮液，是目前紫杉醇新制剂研究中较为成功的范例。自2005年1月在美国 批准上市以来，己在加拿大、欧盟等30多个国家和地区上市。ABI-007将紫衫 醇和人血白蛋白经高压振动技术制成纳米微粒紫杉醇冻干粉剂，使用时只需向瓶 内注射15 ml生理盐水，即形成直径120-150 nm的纳米粒紫杉醇悬浮液，可直 接用于静脉滴注。由于无助溶剂C

9、remophor EL，滴注时间缩短，并且在用药前 不需要考虑做预防过敏反应的预处理治疗6,脂质体(Liposome )是指将药物包封于由磷脂、胆固醇等类脂质为膜材形成 的双分子层薄膜中间所制成的超微型球状体，体积大小一般在几百纳米到几十微 米之间。脂质体是一种定向药物载体，属于靶向给药系统的一种新剂型。由于磷 脂是一种二亲物质，因此脂质体既可以作为脂溶性药物载体，也可以作为水溶性药物载体。紫杉醇脂质体改变了紫衫醇的溶媒，避免聚氧乙基代蓖麻油复合溶媒 带来的毒副作用.据Straubinger等7l报道，紫杉醇脂质体静脉给药最大耐受量 可达200mg/kg，而紫杉醇注射液最大耐受量仅30mg/k

10、g，紫杉醇脂质体在动物 体内毒性明显小于紫杉醇注射液。Cabanes等I8以相同剂量(32.Smg/kg)连续3 天静脉给药，结果紫杉醇注射液组小鼠100%死亡，紫杉醇脂质组无死亡，相等 剂量赋形剂Cremophor EL组死亡率为30%。结果显示，两种剂型对小鼠具有近 似的抗瘤活性，但脂质体毒性明显小于紫杉醇注射液。Sharma等9-11曾经报道三 个不同的有关紫杉醇脂质体的体内试验，均证实紫杉醇脂质体的最大耐受剂 ( MTD)比传统紫杉醇高2-7倍。,脂质体,13,这类微粒主要包含控释载药和靶向定位载药(TDD)微粒和毫微粒。聚合物 载体包裹药物形成微粒、毫微粒可以达到减轻患者的痛苦和靶向

11、给药2个目的。 目前研究所用的聚合物主要有:聚乳酸(PLA)、聚轻基乙酸(PGA)、甲氧基聚乙二醇(MePEG )、聚己内酷(PCL)等。聚合物载体具备在缓冲液及血浆中 沉降速度小、分数性好、可生物降解、无生理活性等特性，从而达到增强药物疗 效、减少全身不良反应的目的。Dordunoo等12采用溶剂蒸发法制备了PCL包裹 的紫杉醇微粒，粒径在30-100 um之间，对肿瘤的栓塞有一定的靶向作用。与 其他聚酯，如聚乳酸和聚乙醇酸相比，聚己内酯作为载体具有一定的优势，因其 降解速率非常慢，对药物的扩散速率没有影响，因此聚己内酯微乳是种很好的缓 释给药制剂。,聚合物微粒,聚合物胶束,近年来由两亲嵌段

12、共聚物制备的聚合物胶束给药系统受到了广泛的关注，并 成为紫杉醇药物输送领域最重要的发展方向之一。该剂型具有如聚合物胶束小粒 径(一般小于200 nm )，在人体血液中的长循环和肿瘤组织血管内皮具有高渗 透性和高滞留性及被动靶向作用等优点。其中Genexol-PM是一个比较典型的新的紫杉醇剂型。Genexol-PM应用了生物降解的聚合物胶束(micelle polymer)制 剂专利技术，它可以溶解疏水性的化合物，在提高剂量时不会增加毒性，不含聚 乙烯蓖麻油成分，因此应用时不需进行预治疗。临床前的动物模型试验13显示， Genexol-PM的最大耐受剂量是传统紫杉醇的40倍，具有向肿瘤部位给予更

13、大剂 量药物的潜力。,环糊精(Cyclodextrins, CD)可选择性键合各种有机、无机以及生物分子形 成超分子复合物，不仅可以改变药物的物理化学特性，最主要是其能提高药物的 稳定性、水溶性、生物相容性和耐药性，减少药物的对正常细胞的不良反应，因 此，环糊精被广泛用来包合药物以期增加药物的水溶性和稳定性。 刘育等14采用双环糊精包合紫杉醇制得水溶性抗癌药紫杉醇复合物。含有2 个环糊精空腔的水溶性紫杉醇固态复合物可迅速溶于水，使紫杉醇原有溶解度增 溶8000倍，至质量浓度2.0 mg/ml，可对紫杉醇起到增溶和缓释的作用，进而延 长药效，并对抗癌药物紫杉醇的临床应用提供了一种新的可行的途径。

14、Dordunoo 等15.16研究了轻丙基-环糊精负载紫杉醇。经丙基-环糊精包合能很好的提高 紫杉醇的水溶性，qiang丙基-环糊精能与药物形成配合物，起到增溶和阻止药物析 出而聚集的作用，形成的环糊精包合物相对其他环糊精包合物稳定性好得多。当然，环糊精包合也存在一定的缺陷，如溶液稀释时常会有紫杉醇沉淀析出。解决 这一问题，可采取增加环糊精的浓度的方法。但必须控制其浓度在一定范围内， 防止在高浓度时环糊相会导致不良反应，如红血球溶解等。,环糊精包合物,注射用乳剂,难溶性药物通常具有一定的亲脂性，将其用适当的油性溶剂溶解后，乳化制 成。O/W型静脉注射用乳剂已成为制备难溶性药物静脉注射剂的有效途

15、径17 静脉乳与脂质体相比，具有便于大规模生产、稳定性好等优点，并且具有类似脂 质体的靶向性和体内分布特征。因而，选择适宜的油性溶剂，制备紫杉醇注射用 乳剂的研究十分活跃。Kan等18将紫杉醇溶于油、卵磷脂、吐温-80及甘油的混 合溶液，制成的微乳包封率为95%，平均粒径约150 nm，在4下至少保持稳定3个月。阎家麒19等将紫杉醇、PEG, PEG-DSPE用氯仿溶解，制成溶液后在 氮气流中减压成膜，加入经水化超声处理的玉米油，进一步超声处理后用微流化 器制得微乳，平均粒径为50-100 nm。以Taxol(美国BMS公司)注射剂作为对 照，家兔静脉注射给药后绝对生物利用度为107.7%。何

16、蕾20等制备的紫衫醇纳 米乳平均粒径为172 nm.该纳米乳剂无急性过敏反应，大鼠静注后的药-时曲线 符合二室模型。结果说明紫杉醇纳米乳剂较紫杉醇注射液毒性降低，可在一定程 度上延长药物在大鼠体内的循环时间。,口服紫杉醇制剂,紫杉醇口服生物利用度低，但与P-糖蛋白抑制剂如环抱素A联合用药能显 著提高其生物利用度。Yang等21用10%脱氧胆酸钠(DOC-Na )、20%丙二醇 和各种比例的维生素E、维生素E-聚丁二酸乙二醇( TPGS)和Cremophor RH40 制备了紫杉醇自乳化药物传递体系(SMEDDS )。TPGS具有自乳化的能力，稀 释10倍能保持至少6小时的稳定，没有紫杉醇沉淀出

17、来。各种剂量的SMEDDS 能将紫杉醇的生物利用度从28.6%提高到52.7 % o Lee等22将低分子壳聚糖用于 口服紫杉醇的载药系统，水溶性1mg/ml，给予5 mg/kg，生物利用度可达42 %,大分子结合物给药系统,大分子与紫杉醇相结合的研究已成为目前紫杉醇新剂型研究的热点之一。研 究大分子与紫杉醇结合，以提高紫杉醇的疗效和水溶性并克服患者的抗药性。此 类大分子包括十六烷基壳聚搪、白蛋白、球蛋白等。壳聚糖(chitosan, CS )具有良好的生物相容性以及可降解性，因此近年来逐渐成为生物医学工程以及药物载 体等领域研究较多的材料之一，尤其是在药物的控释、缓释、靶向以及智能释药 系统

18、中的应用受到了广泛的关注。代昭等23研究了壳聚糖衍生物负载紫杉醇。 壳聚糖是一种水溶性高分子，经烷基改性后制得了拥有两亲结构的壳聚搪烷基衍 生物，由于烷基的疏水作用导致这种壳聚糖链在水中能发生自凝聚，形成纳米微 球，并且疏水性烷基的引入可以提高体系对于油溶性药物如紫杉醇的负载性能。 因此随着烷基取代度的增加，烷基壳聚糖纳米微球与紫杉醇之间的亲和作用增 强，在延长了紫杉醇在体外的释放时间，降低平衡释放浓度的同时，也提高了对 于紫杉醇的包封率和载药量。,磁性微球制剂,磁靶向给药系统(magnetic targeted drugs delivery system, MTDS )是近年来 研究的一种新的靶向给药系统，目前国内外研究尚处于起步阶段。MTDS是将药 物与适当的磁活性成分配制在药物稳定系统中，在足够强的外磁场作用下，将载 体定向于靶区，使其所含药物定位释放，集中在病变部发挥作用，从而达到高效、 速效和低毒的新型给药系统。MTDS是近年来国内外大力研究的一种新的靶向制 剂，具有原料易得、制作容易、外磁场导向定位效果好、不易被网状内皮细胞系统所清除、无毒等优点。MTDS在药物靶向应用方面提供了一个新的途径，尤其 对于治疗离表皮较近的肿瘤如乳腺癌、口腔颇面癌、食管癌等。目前，MTDS 的研究大多数处