肿瘤免疫治疗的临床应用.ppt

1、,肿瘤免疫治疗 -照亮生命之光,癌症“特征”,The Hallmarks of Cancer(2000). Cell The Hallmarks of Cancer: next genaration(2010). Cell,2000年：六个标志性功能,2010年：十 “大”标志性功能,免疫逃逸是新近发现的肿瘤生物学的十大特征之一，在肿瘤的发生和发展中发挥关键作用。,免疫系统：最理想的抗癌“武器”,Diverse attack 多样性攻击 T cells, antibodies,natural killers,etc. Precise targeting 精确靶向性 Can distinguis

2、h minute chemical alterrations Recall 持久性 After effective priming immunity last,Diverse attack 多样性 T cells, antibodies,natural killers,etc. Precise targeting 精确性 Can distinguish minute chemical alterrations Recall 持久性 After effective priming immunity last,免疫系统存在，为何仍会“患癌”？,免疫系统减弱或不能正常工作,癌细胞逃脱免疫监视,免疫系

3、统缺陷,“狡猾”的癌细胞,建立防御网络对抗免疫系统,防御免疫细胞接触肿瘤,抑制T细胞的功能,自身抵抗：表达PD1/CTLA4,自身抵抗：分泌蛋白质或细胞因子,寻找帮手：驯化T细胞(Treg细胞),肿瘤与免疫治疗,两员“大将” ：T细胞和NK细胞,其它“小将” ：巨噬细胞、DC细胞等,肿瘤免疫循环中的潜在治疗靶点,肿瘤免疫治疗的现状,J Clin Oncol 2015 Feb 9.pii:2014.56.2736,首个免疫检查点抑制剂： 伊匹木单抗于2011年上市,黑色素瘤,黑色素瘤,特瑞普利单抗(国产)联合阿昔替尼用于转移性黏膜黑色素瘤患者的Ib期研究的总生存期和生物标志物分析 (NCT030

4、86174),转移性粘膜恶性黑色素瘤预后极差。经特瑞普利单抗联合靶向药治疗，客观缓解率为48.5，疗效持久。其中29例初治患者中，中位生存时间达20.7个月，生存获益显著。,晚期肺癌(KEYNOTE-001),PD-1 抑制剂帕博利珠单抗单药治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的5年疗效及安全性数据,肺癌是癌症死亡的首要原因之一！免疫治疗之前，非小细胞肺癌患者的5年生存率仅约为5，帕博利珠单抗用于初治患者的5年生存率上升至23.2；60例接受帕博利珠单抗治疗2年或以上的患者中，初治患者的5年OS高至78.6%，经治患者为75.8%。,非小细胞肺癌(CheckMate227),O+Y一线治疗驱动基

5、因阴性的晚期NSCLC患者，OS获益！,对于PDL11%，O+Y双免对比标准化疗，OS 为17.1月vs 14.9月，降低了21%的死亡风险。PFS为5.1:5.6月ORR为36.4%：30.2%。,对于PDL11%，O+Y双免对比标准化疗，OS 为17.2月vs 12.2月，降低了36%的死亡风险。PFS为5.1:4.7月，ORR为27.3%：23.1%,肠癌(KEYNOTE-177),帕博利珠单抗（pembro）对比标准治疗（化疗贝伐珠单抗或西妥昔单抗）一线治疗高度微卫星不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）的转移性结直肠癌（mCRC）患者的疗效和安全性（ NCT02563002 ）

6、,帕博利珠单抗组PFS优于化疗组，mPFS 16.5 个月 vs 8.2 个月，ORR为 43.8% vs 33.1%,免疫治疗时未来肿瘤治疗的方向,“专治”各种不服： 1.晚期难治性直肠癌； 2.不可手术肝癌； 3.晚期三阴性乳腺癌； 4.复发难治性经典型霍奇金淋巴瘤 ,结直肠癌,PD-L1单抗Durvaluamb（D药）联合CTLA-4单抗tremelimumab（T药）治疗晚期结直肠癌,肝癌(HIMALAYA study),PD-L1单抗Durvaluamb（德瓦鲁单抗,D药）联合CTLA-4单抗tremelimumab（T药）治疗晚期肝细胞癌的疗效、耐受性和生物学活性 (NCT0329

7、8451),T300+D方案的中位生存时间达到了18.7个月。这一数字远高D药的13.6个月mOS数据，也高于T单药的15.1个月mOS数据。,复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤,替雷利珠单抗获批用于复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤（NCT03209973）,特雷利珠单抗用药后12周，大量患者疗效客观缓解（ 61例，87.1%），甚至完全缓解（44例，62.9%）,三阴性乳腺癌(IMpassion130),Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇与安慰剂联合白蛋白紫杉醇，治疗此前未接受过全身治疗的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的疗效和安全性,免疫治疗联合紫杉醇提高了7个月总生存时间，超过一半（51%）的P

8、D-L1阳性晚期TNBC患者在2年时存活。,免疫相关不良反应(irAEs),脱发 恶心 腹泻 无力 肌痛 中性粒减少 周围神经病变 外周感觉神经病变 发热性中性粒减少 食欲下降 吞咽困难 发热 关节痛 失眠症 骨骼痛 肺炎 甲状腺功能减退,免疫治疗,化疗,皮肤毒性,J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95,皮肤毒性的发生率,皮肤常见SAEs的发生率,皮肤毒性是ICIs治疗最常见的不良反应。大多数皮肤irAEs是低级别可控的，少数可能会出现危及生命的剥脱性皮肤反应。斑丘疹和瘙痒是ICIs的常见不良反应，而苔藓病、湿疹以及大疱性皮炎和牛皮癣发生率较低。白癜风

9、常见于黑色素瘤的患者(8%)。,发生时间： 治疗开始后的几天/几周,发生率:,皮肤毛细血管增生症（CCEP）,国内报道SHR-1210单药治疗导致的反应性CCEP的发生率77.1%，可分为5型，以“红痣型”和“珍珠型”最为多见。 SHR-1210联合化疗或阿帕替尼能够降低CCEP发生率。 所有报道的CCEP都是G1G2，绝大部是G1（80%）；大部分CCEP出现在ICIs治疗的第一个周期内（73.1%）。,内分泌毒性,甲减,甲亢,垂体炎,原发性肾上腺功能减退,高血糖,临床症状轻微 必要时激素替代治疗,诊断困难 多见于 Ipilimumab,1型糖尿病 胰岛素替代治疗,临床症状轻微 大部分转化为

10、甲减 多数无需治疗,诊断困难 易被忽视 老年患者需重视,CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南. 2019,肝脏毒性,主要表现为转氨酶升高，伴或不伴有胆红素升高。一般无特征性的临床表现，有时伴有发热、疲乏、食欲下降、早饱等非特异性症状。预后相对较好，较少发生肝衰竭和死亡。应高度警惕肝细胞损伤合并胆系损伤，毛细胆管炎，预后差,发生时间：,发生率：,CTLA-4抑制剂 : 可引起任何级别的转氨酶升高，4%(ipilimumab 3mg/kg)；15%(ipilimumab 10mg/kg) PD-1/PD-L1抑制剂 : 5% 抗CTLA-4/抗PD-1联合治疗：30%,出现转氨酶升高的中位时

11、间为免疫治疗后6-14周,CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南. 2019,胃肠毒性（腹泻 / 结肠炎）,发生时间： 腹泻一般发生在平均三次治疗之后，也可能发生在紧随第一次治疗之后。此外，腹泻和/或结肠炎可在免疫治疗中止后的数月后出现，临床表现类似于慢性炎症性肠病。,主要表现为腹泻 / 结肠炎，是 ICIs 治疗最常见的毒性之一，34 级毒性是导致治疗中断的常见原因。大部分 ICIs 治疗引起的胃肠毒性均能够得到很好控制。,发生率: CTLA-4抑制剂 : 23-33% PD-1/L1抑制剂 : 19% 抗CTLA-4/ 抗PD-1联合治疗：44%,接受免疫联合治疗的患者中，3/4级腹泻

12、发生的风险要高于单药治疗；使用ipilimumab单抗的患者较使用PD-1或PD-L1抗体的患者更容易出现高级别的腹泻反应。,CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南. 2019,肺毒性（肺炎）,非小细胞肺癌：中位2.1个月(0.2-27.4个月) 恶性黑色素瘤：中位5.2个月(0.218.1月),是一种罕见但有致命威胁的严重不良事件。在所有肺炎病例中，72%的患者为 12 级。与甲状腺炎和肝炎等自限性免疫反应不同，大部分的免疫相关性肺炎需要激素或免疫抑制剂的治疗。,抗ICIs治疗相关肺炎总体发生率5%，高级别(3级)肺炎发生率1-2% PD-1抑制剂：总体3.6%，高等级1.1% PD-L1抑制剂：总体1.3%，高等级0.4% 抗CTLA-4和抗PD