第03章药物效应动力学

1、受体理论与药物效应动力学,第3章,第一节 药物的基本作用,药物作用（drug actions）: 药物对机体组织发挥的原发作用，是产生效应的动因。 药理效应（drug effects）：是药物作用的结果，是机体反应的表现。 如阿司匹林：抑制环氧化酶-作用 解热、镇痛、抗炎-效应 两者意义接近，并不严加区分，但两者并用时，应体现先后顺序！,1. 药理效应的基本表现,兴奋（Excitation)：使机体的生理、生化功能加强的药物作用。 抑制（Inhibition）：功能降低。,兴奋,抑制,正常功能水平,2. 药物作用的方式： 1. 局部作用：药物被吸收入血液前在用药部位直接产生作用。如局部麻醉药引

2、起局麻作用。 2. 吸收作用（全身作用）：药物被吸收入血循环后分布到机体各部位而产生的作用，也称为吸收作用。,3. 药物作用的特异性,由于化学反应的专一性，使药物作用具有特异性（specificity) 如：阿托品M受体 阿斯匹林环氧化酶 物质基础：药物的化学结构的特异性。,4. 药物作用的选择性(Selectivity),有些药物可影响机体的多种功能，有些只影响一种功能。 产生选择性的机制：药物分布不均匀、组织细胞的结构不同、生化功能差异等。,选择性高，针对性强，应用范围小。 选择性低，针对性差，应用范围广，副作用多。,1. 治疗作用（therapeutic action）,对因治疗（eti

3、ological treatment）治本，针对病因治疗。青霉素用于脑膜炎，目的在于消灭脑膜炎双球菌。 对症治疗（symptomatic treatment）治标，用药物改善症状。阿司匹林用于发热，只能解除症状，不能消除病因。,5. 药物作用的概念,2.不良反应 (Adverse reaction),不符合用药目的，并给病人带来不适或痛苦的反应 副反应(side reaction) 毒性反应(toxic reaction ) 过敏反应（allergic drug reaction） 继发性反应（secondary reaction） 后遗效应(residual effect) 特异质反应(id

4、iosyncrasy),副反应（副作用）( side reaction),在治疗剂量时，出现与治疗目的无关的不适反应 产生原因：药物的选择性低。 一般较轻微，危害不大，是可以自行恢复的功能性变化。 可预料，采取一定措施可减轻或避免。,毒性反应 (toxic reaction) 用药剂量过大或蓄积过多发生的危害性反应。 表现为对神经、消化、血液、循环系统及肝肾等功能性或器质性损害，甚至可危及生命。 一般较严重，但可预知，也可避免。,后遗效应 (residual effect) 停药以后血药浓度已降至阈浓度以下时仍存在的药理效应。 继发性反应（secondary reaction） 由于药物治疗作

5、用引起的不良后果。,变态反应(过敏反应）(allergic reaction) 少数人对某些药物产生的不正常免疫反应。 只发生在少数过敏体质的病人，与原药理作用、 使用剂量和疗程无关。 表现：皮疹、药热、骨髓抑制、肝肾损害休克。 过敏源：药物本身或其代谢物，或药剂中的杂质。 避免办法：皮试，但仍有假阳性或假阴性。,致畸作用 （teratogenesis） 药物能影响胚胎的正常发育而发生畸胎。 典型例子：沙利度胺,谷氨酸衍生物，在生理ph条件下有二种旋光异构体R（右旋）和S（左旋），R构型有镇静作用，S构型致畸有关。,沙利度胺在世界药品发展中曾经臭名昭著！只要学过药的人都知道“海豹胎事件”，同时

6、海豹胎事件也促成了世界药品史上最著名、最重要的法案科夫沃哈里斯修正案。 1953年瑞士诺华制药的前身ciba药厂首先合成了沙利度胺，他们本来打算开发一种新型抗菌药物，但是药理试验显示，沙利度胺没有任何抑菌活性，ciba便放弃了对它的进一步研究。在Ciba放弃沙利度胺的同时，联邦德国药厂Chemie Grnenthal（格兰泰）开始投入人力物力研究沙利度胺对中枢神经系统的作用，并且发现该化合物具有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制孕妇的妊娠反应（止吐等反应），1957年10月反应停（沙利度胺，只要服用了妊娠反应就停了，所以叫做反应停）正式投放欧洲市场，不久进入市场，在此后的不到一年内，反应停风靡

7、欧洲、非洲、澳大利亚和拉丁美洲，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，成为“孕妇的理想选择”。,在进入美国时，却遇到了麻烦。美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请。当时刚到FDA任职的弗兰西斯凯尔西负责审批该项申请。她注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢？有关该药的安全性评估几乎都来自动物试验，是不是靠不住呢？凯尔西注意到，有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者会感到手指刺痛。她因此怀疑该药会对孕妇有副作用，影响胎儿发育。梅里尔公

8、司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。但是凯尔西坚持要有更多的研究数据，这引起了梅里尔公司的不满，对她横加指责和施加压力。,正当双方扯皮时，澳大利亚产科医生威廉麦克布里德在英国柳叶刀杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。在麦克布里德接生的产妇中，有许多人产下的婴儿患有一种以前很罕见的畸形症状海豹肢症，四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足。这些产妇都曾经服用过“反应停”。实际上，这时候在欧洲和加拿大已经发现了8000多名海豹肢症婴儿，麦克布里德第一个把他们和“反应停”联系起来，之后的毒理学研究显示，沙利度胺对灵长类动物有很强的致畸性，大鼠和人不一样，体内缺少一种把“反应停”转

9、化成有害异构体的酶，不会引起畸胎。“反应停”的副作用则发生于怀孕初期（怀孕前三个月），即婴儿四肢形成的时期。从1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回，梅里尔公司也撤回了申请。经过长时间的法律较量，研发“反应停”的德国公司Chemie Grnenthal支付了1.1亿西德马克的赔偿，被迫倒闭。,反应停事件是药物史上的悲剧，因服用反应停而导致的畸形婴儿据保守估计大约有8000人，还导致大约5000到7000个婴儿在出生前就已经因畸形死亡。而美国，因为FDA尤其是负责对反应停审评的凯尔西医生的坚持，美国免受其害。肯尼迪总统给凯尔西颁发了“杰出联邦公民服务奖章”。因为反应停，公众要求国

10、会加强立法。1962年10月10日，国会通过了科夫沃哈里斯修正案。FDA由此也逐渐成为世界食品药品检验最权威的机构。 后来因发现沙利度胺对麻风结节性红斑患者有快速的抗炎作用以及疗效，此结论也随之被证实对90%麻风结节性红斑患者有效。在1998年沙利度胺通过了美国FDA审查并推荐应用于麻风结节性红斑。在2006年，美国FDA又审查并且通过了沙利度胺可以治疗Multiple myeloma（简称MM，又叫多发性骨髓瘤或骨髓瘤）。,震惊世界的化学药物中毒 “反应停(thalidomide )事件”,9,2006年12月26日，郑筱萸被中纪委“双规”。据称，郑筱萸被“双规”是因为此前已经被调查的前国家

11、药监局药品注册司司长曹文庄的举报。2007年1月24日，国务院总理温家宝召开国务院常务会议，要求彻查郑筱萸的严重违法违纪问题，依法严肃处理。3月1日，中央纪委、监察部宣布郑筱萸因严重违纪受开除党籍、行政开除处分，对其涉嫌犯罪问题移送司法机关依法处理。5月16日，郑筱萸一案在北京市第一中级人民法院开庭审理。法院指控郑筱萸在1997年中至2006年年底担任国家药监局局长等职务期间，审批八家药厂的药品和医疗器械过程中，直接或者透过妻子和儿子，受贿649万多元人民币。2001年到2003年，擅自降低审批药品标准，其后被揭发部分药厂虚报药品资料，其中六种是假药。2006年齐齐哈尔第二制药有限公司（齐二药

12、）亮菌甲素注射液事件（详见“二甘醇”条目），以及安徽华源生物药业有限公司“欣弗”注射液事件，导致十人死亡，多名病人出现肾功能衰竭。,第二节 药物与受体 受体(receptor) 能够与药物结合产生相互作用，发动细胞反应的大分子或大分子复合物。,配体（ligand） 能与受体特异性结合的物质称配体。是指内源性递质、激素、自身活性物质或结构特异的药物。,受体的特性,灵敏性：药物易与之结合，少量引起明显效应 特异性：只能与特定配体结合 饱和性：说明受体数量有限 可逆性：解离成受体和原药 多样性：同一受体分布到不同的细胞产生不同 效应,受体与药物的相互作用,经典的受体学说占领学说 药物与受体结合才能激

13、动受体产生效应，效应强度与被占领的受体数目成正比 药物与受体结合不仅需要亲和力，还需内在活性才能激动受体产生效应,亲和力 (affinity) 药物与受体结合的能力 内在活性 (intrinsic activity) 药物与受体结合后，产生效应的能力,受体类型,2 配体门控离子通道受体 如N型Ach受体、GABA受体、甘氨酸受体,1 G蛋白偶联受体 如肾上腺素、多巴胺、5-HT、M型Ach受体,3 酪氨酸激酶受体 如胰岛素受体,细胞内受体 如激素受体 其它酶类受体,Receptor Proteins,Types of receptor-effector linkage. (R, recepto

14、r; G, G-protein; E, enzyme; ACh, acetylcholine.),受体的调节,受体处于不断代谢的动态平衡状态，其数量、亲和力和反应性经常受各种生理及药理因素的影响改变,调节方式,受体脱敏(receptor desensitization)：长期使用一种激动剂后，组织或细胞对其敏感性和反应性下降的现象 受体增敏(receptor hypersensitiza-tion)：与受体脱敏相反的一种现象，可因受体激动剂水平降低或长期使用拮抗剂而造成,(二）临床用药（举例）,（1）用受体激动药治哮喘 肾上腺素 激动 1 2 受体 异丙肾上腺素 1 2 (特异性强)舒喘灵 2

15、 （2）成瘾性较小的镇痛药:镇痛新 (部分激动药) （3）以下不合并用药 激动药+激动药:疗效不增,甚至下降 激动药+竞争性拮抗药:作用抵消（除非解救） 激动药+部分激动药:常抵消（吗啡与镇痛新）,第三节 药物剂量与效应关系,量效关系(dose-effect relationship）药理效应与剂量在一定范围内成正相关关系。,量反应：不同剂量水平的化合物作用于一个有机体（器官、组织、整体）一定时间内所引起的效应变化。,Emax（效能） EC50 效价强度 量效变化速度,效能,效价强度,斜率,EC50,量反应的量-效曲线,Emax(maximum efficacy,效能) 当效应增强到一定程度时

16、，再增加剂量或浓度，效应不再增强，此时的效应称Emax ，也称效能 Emax反映药物内在活性的强弱 半数最大效应浓度（EC50） 引起50%最大效应的药物浓度或剂量,效价强度 (potency),引起一定效应的药物剂量或浓度，一般采用50%效应量 反映药物与受体的亲和力大小，值小强度大 评价一个药物需从效能和效价强度两个方面分析,量效变化速度,以曲线的中央段斜率来表示 斜率大的药物一般作用较强，剂量稍有增减，效应也即有明显变化,累加量效曲线 EDmin ED50 LD50,质反应的量效曲线,质反应：药理效应只能用全或无，阴性或阳性 表示 。 必需用多个动物或多个实验标本，结果以阳性率表示。,半

17、数有效量 ED50 (median effective dose ) 引起50%用药个体出现阳性反应的药物剂量或浓 度。 半数致死量 LD50 (medial lethal dose) 引起50%动物出现死亡的剂量。,药物安全性评价,（1） 治疗指数 TI TI = LD50 / ED50 （2 ）安全范围 LD1 / ED99 或： LD5 与ED95之间的距离,二药ED50和LD50相等，但毒性不等，B药的毒性大于A药,激动药（agonist） 完全激动剂(full agonist) ： 亲和力大，内在活性()=1 部分激动剂(partial agonist)： 亲和力可能大，但内在活性

18、0 1, Emax小 单用表现激动作用，与激动剂合用可能出现竞争性拮抗作用,拮抗药(antagonist) 亲和力强， = 0 竞争性拮抗药： 与受体结合后阻止激动剂与该受体结合，具有可逆性。 非竞争性拮抗药： 与激动剂结合到受体上的结合位点不同，阻止激动剂引起受体激动，具有不可逆性。,第四节 影响药效的因素 （factors influencing drug effect）,一、机体(body)方面的因素 二、药物(drug)方面的因素,43,年龄 (age) 性别 (gender) 病理情况 (pathological condition) 肝功能不全 肾功能不全 心功能不全 胃肠道疾病

19、心理因素 (psychological factor) 个体差异 (individual variation),一、机体因素,44,长期用药引起的机体反应性变化 1、 耐受性 (tolerance) 在连续用药过程中，有的药物的药效会逐渐减弱，需加大剂量才能显效，称耐受性。 2、 耐药性 (drug resistance) 又叫抗药性，在化学治疗中，病原体（即细菌或病毒）或肿瘤细胞对药物的敏感性降低，主要是由于病原体出现基因变异而产生。,45,3、药物依赖性 (1)、躯体依赖性 由于反复用药造成的身体适应状态，一旦中断用药，可出现强烈的戒断综合症，表现为出汗、哈欠、腹泻、背部和肢体疼痛、肌肉抽动等。 (2)、精神依赖性 指用药后产生愉快满足的感觉，造成用药者在精神上渴望周期性或连续用药，以获得舒适感。,46,二、药物因素,1. 剂型 (dose form) 剂型不同，药物吸收速度也不同。 一般情况：注射剂口服剂贴剂 同为口服药： 水溶液散剂片剂,47,2. 剂量 (dosag