第四十五章-抗恶性肿瘤药(new).ppt

1、1,第四十五章抗恶性肿瘤药,2,一、概述,（一）发病概况： WHO： 全球：每年死于癌症患者达600万； 我国：现有癌症病人200万以上 死于癌症者约有130万 我国城市恶性肿瘤死亡率为126.52/10万 占总死亡人数的21.75%， 每死亡5人中就有1人是恶性肿瘤患者,3,癌细胞的特性,1、失去控制：生长速度大于死亡速度。 2、生长迅速：按指数分裂，2n进行分裂，30代 1kg 3、侵袭性：到处播种、开花、结果、生根转移。,4,癌症发生的原因,有关： 1、环境因素：工业污染、化学污染、病毒感染等 2、体内因素：长期的精神紧张平衡失调 作用人体基因造成人体基因结构或功能上错乱。,5,治疗,手

2、术 放疗 化疗 生物治疗,6,生物治疗（80年代以后） 1、生物反应调节剂； 2、单克隆抗体及其偶联物； 3、重组的细胞因子； 4、过继转移的免疫细胞 5、肿瘤疫苗； 6、基因治疗：两种形式 7、肿瘤血管生长抑制剂：肿瘤的生长需要大呈的血和氧的供应断粮、饿死。,7,6、基因治疗：两种形式（1）,（1）体外导入基因后再输入体内首先从人体内取出细胞，将外源性基因（即具有治疗价值的基因）导入细胞（如淋巴细胞），然后将这种细胞扩增输入体内，从而纠正病的某种基因缺陷。,8,如1990年9月14日美国一4岁小女孩，患有严重免疫缺陷症，由于缺乏一种先天性基因腺嘌呤脱胺酶（ADA）基因。将ADA基因导入患儿自

3、身的淋巴细胞，扩增后输入患儿体内，从而纠正了病儿体内的ADA基因的缺陷。这种治疗风险小，但是扩大规模实行工业化较难最适合于遗传病的治疗和用于基因工程疫苗。,9,6、基因治疗：两种形式（2）,（2）体内导入将外源性基因直接导入体内。常用的是将基因组装入病毒中，或用脂质体包裹基因，然后再将这种含外源性基因的载体直接注入人体。这种治疗技术难度高，但适用于工业化生产,10,一、抗肿瘤药按作用机制分类,1、干扰核酸合成 （1）抗嘌药呤药：抑制嘌呤核苷酸的合成6-MP、硫鸟嘌呤； （2）抗嘧啶药：抑制嘧啶的生物合成5-Fu； （3）抗叶酸药：抑制二氢叶酸还原酶MTX； （4）核酸还原酶抑制剂：羟基脲； （

4、5）DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷；,11,2、破坏DNA结构和功能：CTX、丝裂霉素、顺铂等； 3、干扰RNA转录的药物：放线菌素、柔红霉素、阿霉素； 4、影响蛋白质合成的药物：门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春碱等； 5、影响体内激素平衡的药物：肾上腺皮质激素、性激素等。,12,二、肿瘤的增殖周期和药物治疗的关系,13,（一）增殖细胞群：不断按指数进行分裂,1、分期：四期 （1）G1期（DNA合成前期）主要是合成mRNA和蛋白质，为DNA合成作好准备，约占1/2； （2）S期（DNA合成期）主要是合成DNA，同时也合成RNA和蛋白质，约占1/4；,14,（3）G2期（有丝分裂前期）DNA合成

5、结束，继续合成RNA和蛋白质，约占1/5； （4）M期（有丝分裂期）蛋白质合成减少，RNA停止，细胞核和细胞浆一分为二，一个母细胞分化成两个子细胞，约占1/20。,15,2、特点,（1）肿瘤生长旺盛； （2）对药物敏感性高，疗效好。,16,3、生长比率,增殖细胞在肿瘤组织中所占的比率（GF） GF高增长迅速的肿瘤如急性白血病，对药物的敏感性高，疗效较好； GF低增长慢的肿瘤，如多数的实体癌，对药物敏感性低，疗效差。,17,（二）非增殖细胞群（G0期，静止期）,特点： （1）该群细胞处于暂时不分裂增殖的静止状态； （2）对药物敏感性低，疗效差，成为肿瘤治疗的主要障碍； （3）肿瘤的复发根源，当增

6、殖细胞被大量杀灭后或免疫功能下降时，此期细胞可重新进入增殖周期而导致肿瘤的复发。,18,（三）无增殖力细胞群（与药物治疗关系不大）,特点： （1）永远不分裂增殖； （2）衰老、死亡。,19,三、药物的分类（1）,（一）周期特异性药物（cell cycle specific agents,CCSA） 1、S期：抗代谢药MTX、6-MP、5-Fu、Ara-c 2、M期：抑制有丝分裂药长春碱、长春新碱、秋水仙碱等,20,三、药物的分类（2）,（二）周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents , CCNSA） 1、烷化剂CTX、氮介、马利兰、塞替哌等烷化作用干扰破坏

7、现成的DNA； 2、抗癌抗生素阿霉素、更生霉素、丝裂霉素、博来霉素、柔红霉素等； 3、其他：强的松、顺铂等。,21,四、药物的作用方式（1）,1、干扰核酸合成 （1）抗嘌药呤药：抑制嘌呤核苷酸的合成6-MP、硫鸟嘌呤； （2）抗嘧啶药：抑制嘧啶的生物合成5-Fu； （3）抗叶酸药：抑制二氢叶酸还原酶MTX； （4）核酸还原酶抑制剂：羟基脲； （5）DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷；,22,四、药物的作用方式（2）,2、破坏DNA结构和功能：CTX、丝裂霉素、顺铂等； 3、干扰RNA转录的药物：放线菌素、柔红霉素、阿霉素； 4、影响蛋白质合成的药物：门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春碱等； 5、影响

8、体内激素平衡的药物：肾上腺皮质激素、性激素等。,23,五、主要抗癌药物的机理和临床用途,（一）干扰核酸合成的药物 1、MTX： （1）机理：抑制二氢叶酸还原酶 （2）用途：儿童“急淋”,24,2、5-氟尿嘧啶,（1）机理：抑制脱氧胸苷酸合成酶 （2）用途：胃肠癌、乳腺癌,25,3、6-巯基嘌呤,（1）机理：干扰嘌呤代谢 （2）用途：白血病,26,4、阿糖胞苷,（1）机理：抑制DNA多聚酶 （2）用途：急性粒细胞性白血病（首选药物）,27,（二）直接破坏DNA结构与功能药物,1、环磷酰胺： （1）机理：与DNA发生交联，抑制合成 （2）用途：广泛，主要是恶性淋巴瘤,28,2、氮介（恩比兴）,（1

9、）机理：与DNA碱基形成共价结合 （2）用途：纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤的半身化疗（压迫主动脉阻断下身循环），速效为其特点。,29,3、丝裂霉素C（MMC）,（1）机理：与DNA双链交叉链结，DNA单链断裂，抑制DNA复制 （2）用途：各种实体癌,30,4、顺铂（DDP）,（1）机理：引起DNA之间功链内交叉联结，抑制DNA复制与转录 （2）用途：睾丸肿瘤最为有效的药物。,31,（三）干扰转录过程的药物,1、放线菌素D（DACT） （1）机理：与DNA双螺旋结合，阻断DNA转录 （2）用途：绒癌，恶性葡萄胎,32,2、阿霉素和柔红霉素,（1）机理：嵌入DNA双链中，阻止复制与转录 （2）用途

10、：急慢性白血病（最常用的药物之一） 急性白血病（柔红霉素）,33,（四）干扰蛋白质合成的药物,1、门冬酰胺酶： （1）机理：催化门冬胺酸分解，阻止原料供应 （2）用途：急性淋巴细胞性白血病 要与抗癌药联合应用,34,2、长春新碱（VCR）、长春碱（VLB）、秋水仙碱,（1）机理：干扰微管蛋白的形成，变性，阻碍其聚合成纺锤丝，终止有丝分裂，导致细胞死亡 （2）用途：A、乳腺、宫颈、皮肤等癌秋水仙碱 B、播散性非精腺细胞睾丸癌为首选（长春碱，长春新碱）,35,3、三尖杉酯碱（HRT）,（1）机理：抑制蛋白质起步阶段，使核蛋白体分解，释放出新肽，抑制有丝分裂 （2）用途：各类白血病,36,（五）影响

11、体内激素功能的药物,1、强的松： （1）机理：淋巴细胞溶解解体，抑制淋巴组织生长； （2）用途：对“急淋”和恶性淋巴瘤较好、快，但不持久；,37,2、雄激素（如丙酸睾丸素）,（1）机理：通过负反馈使FSH（卵泡激素）和LH（黄体生成素）分泌 雌激素和催乳素 癌生长 肿瘤退化 （2）用途：对晚期乳癌，绝经期前后5年内的病人效好。,38,3、雌激素（如乙烯雌酚、可乙底酚）,（1）机理：抑制垂体分泌间质细胞激素，睾丸酮下降；直接对抗雄激素的促前列腺癌组织的生长。 （2）用途：对前列腺癌效果好。,39,六、主要不良反应,本类药物选择性低，毒性大，对更新率高的组织、器官、系统如骨髓、胃肠道粘膜、生殖系统等受累明显。 WBC13天； 血小板9.6天； 消化道上皮细胞数天。,40,（一）骨髓造血功能抑制,WBC下降，血小板下降，全血象下降MTX、氮介、丝裂霉素、阿霉素等；,41,（二）胃肠道粘膜损害及胃肠反应,口炎、结肠溃疡、腹泻、出血 5-