心脏疾病用药和血脂调节药.ppt

1、,第十一章 心脏疾病用药和血脂调节药,心脏疾病的临床表现 心力衰竭 心肌收缩力降低导致 心律失常 心肌细胞的兴奋和传导异常 导致 心绞痛 心肌细胞氧供需平衡失调导致,第 一 节 强 心 药 Cardiac Agents,强心药的概念,临床上主要用于充血性心力衰竭的治疗（Congestive heart failure ，CHF） 充血性心力衰竭：心脏不能将血泵至外周部位，无法满足机体代谢需要，这种心力衰竭称之。,能选择性增强心肌收缩力的药物,心力衰竭 临床表现 心输出量明显不足，心脏血容量有所增加 引发症状 血压和肾血流降低 发展成下肢水肿、肺水肿、肾衰竭和休克,强心药：可以加强心肌收缩的药物

2、，又称正性肌力药。,药物按作用途径分类,强心苷类 Na+-K+-ATP酶抑制剂 非强心甙类 磷酸二酯酶抑制剂 选择性1 受体激动剂 钙敏化药,强心苷类,百余年来，强心苷类仍是治疗心衰的重要药物。 临床应用种类：紫花洋地黄强心苷类；毛花洋地黄强心苷类；毒毛旋花子强心苷类；羊角拗强心苷类；夹竹桃强心苷类；铃兰强心苷类。 主要品种：洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷C、毒毛花苷K、铃兰毒苷,这类药物的相同点：性质基本相似 不同点：起效速度、作用强度、作用持续时间不同。 缺点：安全范围小，强度不够大。,作用机理： Na+-K+-ATP酶（钠泵）存在于细胞膜上，维持细胞内外离子梯度，能力用水解释放能量，使3个N

3、a+离子逆浓度梯度主动转运出细胞外，同时2个K+主动转运进入细胞内。 强心苷能抑制Na+-K+-ATP酶，胞浆内游离的Ca2+浓度升高，平行提高时相和动作电位的改变和收缩张力，强心。,强心苷类药物组成：糖苷基 + 配糖基 配糖基多为甾体环，代表性结构为：,糖苷基的糖有： 糖的连接方式：多为 -1，4-苷键，少量 -1，4-苷键。 糖苷基不具强心作用，但可影响配糖基的作用强度，3位羟基上的糖越少，强心作用越强，糖苷基与配糖基相连的键为-体或 -体对活性物影响。,Haworth中，端基碳原子的构型，看才-OH与C5(或C4）上取代基之间的关系。在同侧的为-型，在异侧的为-型。 1，4-苷键:第一个

4、糖的1位羟基与第二个糖的4位羟基相接,地高辛Digoxin,异羟基洋地黄毒甙,结构和化学名,3-（O-2，6-二脱氧-D-核-己吡喃糖基-（14）-O-2，6-二脱氧- -D-核-己吡喃糖基-（14）-2，6-二脱氧- -D-核-己吡喃糖基）-氧代-12，14 -二羟基-5 -心甾-20（22）烯内酯,结构特点,来源,从毛花洋地黄的叶中提取得到,作用与用途,为中时作用的强心药 空腹口服后约0.51小时起效 适用于病情不很紧急的心力衰竭患者,洋地黄毒甙,同类药物,磷酸二酯酶抑制剂 选择性地抑制心肌细胞环腺苷磷酸二酯酶， 使cAMP的降解过程受阻，相对增加细胞内 cAMP的水平，促进Ca+内流的药

5、物,氨力农 Amrinone,5-氨基-3,4双吡啶-6(1H)-酮,氨利酮,临床用途,洋地黄无效的急性重症心力衰竭 心肌梗死引起的顽固性心力衰竭,米力农 Milrinone,2-甲基-6-氧-1，6-二氢-3，4双吡啶-5甲腈,甲氰利酮,本品的作用为氨力农的1030倍 对血压和心率均无明显的影响 对血小板影响小且耐受性较好,作用特点,临床用途,用于其它药物治疗无效的心力衰竭,结构比较,甲氰利酮,氨利酮,抗 心 律 失 常 药 Antiarrhythmic Agents,第二节,心律失常:心动规律和频率异常，心房心室异常激活，运动顺序发生障碍。 心律失常的类型： 心动过速型 心动过缓型 本节只

6、介绍用于心动过速型疾病的抗心律失常药,心律失常由冲动形成障碍、冲动传导障碍或二者兼有引起。 心肌细胞生物电产生的基础：心肌细胞跨膜电位取决于离子的跨膜电-化学梯度和膜对离子的选择性通透。 心室肌细胞跨膜电位及其产生机理： 1静息电位：心室肌细胞在静息时，细胞膜处于内负外正的极化状态，其主要由K+ 外流形成。 2动作电位：心室肌动作电位的全过程包括除极过程的0期和复极过程的1、2、3、4等四个时期。,0期：心室肌细胞兴奋时，膜内电位由静息状态时的-90mV上升到+30mV左右，构成了动作电位的上升支，称为除极过程（0期）。它主要由Na+内流形成。 1期：在复极初期，心室肌细胞内电位由+30mV迅

7、速下降到0mV左右，主要由K+ 外流形成。 2期：1期复极到0mV左右，此时的膜电位下降非常缓慢它主要由Ca2+内流和K+ 外流共同形成。,3期：此期心室肌细胞膜复极速度加快，膜电位由0mV左右快速下降到-90mV，历时约100150ms。主要由K+的外向离子流（Ik1和Ik、Ik也称Ix）形成。 4期：4期是3期复极完毕，膜电位基本上稳定于静息电位水平，心肌细胞已处于静息状态，故又称静息期。Na+、 Ca2+ 、K+的转运主要与Na+-K+泵和Ca2+泵活动有关。关于Ca2+的主动转运形式目前多数学者认为：Ca2+的逆浓度梯度的外运与Na+顺浓度的内流相耦合进行的，形成Na+- Ca2+交换

8、。,心肌细胞按解剖生理特点分为：工作细胞（非自律细胞）和自律细胞 自律细胞 快反应自律细胞：如蒲肯野氏细胞 慢反应自律细胞：窦房结和房室交界区（房结区，结希区）细胞 非自律细胞 快反应非自律细胞：心房肌、心室肌细胞 慢反应非自律细胞：结区细胞,抗心律失常药的作用机理： 通过影响心肌细胞膜的离子通道，改变粒子流而改变心肌细胞的电生理特征。 作用途径： 1.降低自律性 药物抑制快反应细胞4相Na+内流，促进K+外流。 2.减少后除极与触发活动 Ca2+内流增多，发生早后除极。用钙拮抗剂； Ca2+过多和短暂的Na+内流，发生迟后除极，用钙拮抗剂和Na+通道阻滞剂。,3.增强膜反应性改善传导（苯妥英

9、钠）或减弱膜反应性而减弱传导（奎尼丁），取消折返激动。 4.改变有效不应期及动作电位时程，减少折返。,药物分类,钠通道阻滞剂：奎尼丁、盐酸美西律 钾通道阻滞剂（延长动作电位时程）：盐酸氨碘酮 钙离子拮抗剂：维拉帕米 受体拮抗剂：普萘洛尔、阿替洛尔,硫酸奎尼丁,Quinidine Sulfate,9S)-6-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇 硫酸盐二水合物,来源,从金鸡纳树皮提取得到的生物碱 最早被发现并应用于临床的药物 与抗疟疾药奎宁为非对映异构体,临床用途,阵发性心动过速 心房颤动 早博,盐酸美西律Mexiletine Hydrochloride,慢心律,结构与化学名,1-（2，6-二甲基苯氧基）

10、-2-丙胺盐酸盐 1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-propanamine hydrochloride,结构特点,与利多卡因相似,临床应用,用于慢性室性心律失常的治疗 室性早搏、室性心动过速 洋地黄过量的中毒性症状 心脏手术所引起心律失常,普罗帕酮（Propafenone),有1个手性中心 R-型和S-型光学异构体均具有钠通道抑制作用 对 受体阻断作用，S型是R型的100倍,特点： 口服吸收完全，肝内代谢迅速 临床应用： 用于室性或室上性异位搏动；心动过速；预激综合症（预激是一种房室传导的异常现象,冲动经附加通道下传,提早兴奋心室的一部分或全部,引起部分心室肌提前激动；有预激

11、现象者称为预激综合征 ）。,普罗帕酮合成路线,盐酸胺碘酮Amiodarone Hydrochloride,胺碘达隆,结构和命名,（2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-（二乙氨基） 乙氧基-3，5-二碘苯基甲酮盐酸盐,作用特点,作用广泛 为钾通道阻滞剂，兼有钠、钙通道阻滞作用 对受体也有一定的阻断作用 起效缓慢 口服吸收较慢、蛋白结合率高 药效持久 体内半衰期平均为25天左右 体内分布广 可积蓄在多种器官和组织中,临床应用,广谱的抗心律失常药 对多种原因引起的心律失常均有效 伴有心绞痛和心力衰竭的患者 其它药物治疗无效时的替代药 也适宜于儿童,盐酸胺碘酮合成路线,抗 心 绞 痛 药,Antiang

12、inal drugs,第三节 抗心绞痛药物,心绞痛 冠状动脉供血不足导致的心脏暂时性 缺血、缺氧而发生的疼痛 冠状动脉粥样硬化性心脏病常见症状,心绞痛诱因：氧的供需平衡失调，心肌耗氧量增加、冠脉供氧不足或血携氧能力降低。 治疗途径：1）增加供氧；2)降低耗氧 目前药物主要是通过降低心肌耗氧量而达到缓解和治疗目的。,抗心绞痛药 通过扩张血管或降低心肌耗氧量而缓减心绞痛 的药物,药物分类,硝酸及亚硝酸酯类（本章内容） 钙离子拮抗剂 -受体阻断剂 中药,硝酸及亚硝酸酯类 1857年引入临床，目前临床使用的已超过10种。 此类药物都是醇或多元醇与硝酸或亚硝酸而成的酯。 临床使用品种：硝酸甘油、丁四硝酯

13、、戊四硝酯、硝酸异山梨醇酯、单硝酸异山梨醇酯（硝酸异山梨醇酯的代谢物）、甘露六硝酯、吗多明、硝普钠,该类药物通过生物转化形成NO而起作用。 硝酸酯的作用比亚硝酸酯强，原因：硝酸酯较易吸收。 特点：吸收快、起效快,硝酸甘油Nitroglycerin,临床应用,治疗心绞痛 速效、短效的抗心绞痛药物,不良反应,可引起头痛、眩晕和昏厥 严重时出现恶心、呕吐及心动过速 过量时出现口唇青紫、气短、虚脱和抽搐,硝酸异山梨酯 Isosorbide dinitrate,1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol-2,5-dinitrate,1，4：3，6-二脱水-D-山梨醇-2，5-硝酸甘油酯,消

14、心痛,临床应用,长效抗心绞痛药物 心绞痛的预防 冠心病的长期治疗 心肌梗塞后心绞痛症状持续存在时的治疗,单硝酸异山梨醇酯,isosorbide-5 mononitrate,1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇-2-羟基-5-硝酸甘油酯,作用特点,作用等同于硝酸异山梨酯 减轻了头痛的不良反应 水溶性增加所致 可制备成注射剂,第 四 节 血 脂 调 节 药,高脂血症 人体血浆中胆固醇和甘油三酯含量超过正常标准 正常指标值 胆固醇230mg/100ml 甘油三酯140mg/100ml 高脂血症的诊断标准,血脂的分类 乳糜微粒（CM） 含8694%甘油三酯、1%胆固醇 极低密度脂蛋白（VLDL） 含55

15、65%甘油三酯、1214%胆固醇 低密度脂蛋白（LDL） 含812%甘油三酯、510%胆固醇 中密度脂蛋白（IDL） 含510%胆固醇 高密度脂蛋白（HDL） 含35%胆固醇,血脂在血管中的示意图,血脂的来源 外源性血脂 从食物中摄取的脂类物质经消化吸收进入血液 内源性血脂 由肝脏、脂肪细胞及其它组织合成释放入血液,高脂血症的分类 高胆固醇血症 LDL 高甘油三酯血症 VLDL CM 混合型脂血症 VLDL LDL,高脂血症的危害 诱发心脑血管疾病 冠心病 高血压 脑血栓,血脂的危害示意图,血液流动示意图,调节血脂的重要性,调整血液脂蛋白比例 消除动脉粥样硬化 治疗心脑血管疾病的重要手段,药物

16、分类,降低胆固醇和低密度脂蛋白药 他汀类（羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂） 胆汁酸螯合剂（自学） 降低甘油三酯极低密度脂蛋白药 苯氧乙酸类 烟酸及其衍生物,洛伐他丁Lovastatin,(S)-2-甲基丁酸-(1S,3S,7S,8S,8aR)- 1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基-8- 2-(2R,4R)-4-羟基-6氧代-2- 四氢吡喃基-乙基-1-萘酯,结构式和化学名,内源性胆固醇由乙酸在细胞内合成 羟甲戊二酰辅酶A被催化还原为甲羟戊酸 体内合成胆固醇的关键步骤 羟甲戊二酰辅酶A还原酶是合成过程中限速酶,羟甲戊二酰辅酶A还原酶的作用,作用机理,当还原酶被抑制后甲羟戊酸形成受阻 使

17、内源性胆固醇不能合成 细胞内胆固醇浓度降低发生代偿性调节 细胞膜上LDL受体数量增加和活性增强 大量LDL被摄取使血浆总胆固醇浓度降低 肝细胞胆固醇减少使VLDL合成及释放也相应减少,临床用途,用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症 冠心病和脑中风的防治 一日一次20mg，晚餐后服用,半合成他汀类药物,辛伐他汀,普伐他汀,洛伐他汀,氟伐他汀钠,第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂 适应症 饮食调节无效的原发性高胆固醇血症 作为饮食和运动的辅助疗法,氟伐他汀钠的合成,苯氧乙酸类药物,1962年，发现苯氧乙酸类化合物可降低血胆固醇和总血脂。 代表药物：氯贝丁酯；吉非贝齐,氯贝丁酯,为前药，代谢成氯贝丁酸起作用,氯贝丁酯合成,对氯苯酚反应不完，需做限量检查,吉非罗齐 Gemfibrozil,结构与化学名,5-（2，5-二甲基苯氧基）- 2，2-二甲基戊酸 5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2- dimethylpentanoic acid,结构特点,羧基 药物降脂活性作用的必要条件 戊酸的衍生物,利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成 以达到降低胆固醇的目的 最终发现苯氧乙酸衍生物 对动物和人均有降