搞好生产管理确保药品质量

1、搞好生产管理确保药品质量,一、GMP不仅是中国的，更是世界的,药品是特殊商品，必须依法生产。 在我国，药品生产和质量管理的基本准则是：药品生产质量管理规范（1998年），也就是大家常说的其英文缩写GMP。 GMP的核心是在药品生产的全过程中，把发生差错、混淆及各种污染的可能性降到最低程度。,一、GMP不仅是中国的，更是世界的,在国际，GMP也是药品生产的通行准则。是最低的，起码的要求。 比如：美国的cGMP早于1962年便作为FDA法令的一部分予以颁布。 WHO的GMP第一版于1967年递交世界卫生大会通过，目前推行的是92版GMP。 英、法、德等国均有本国的GMP，92年开始推行欧共体医药产

2、品GMP。 东南亚国家联盟GMP准则于1988年问世。,二、影响药品生产和质量的主要因素,人：人是药品生产中最积极活跃的关键因素 机：机械设备是贯彻生产工艺，完成生产任务必不可少的 料：物料是生产的对象和源头，其质量决定最终产品的质量 法：法规、方法，即整个文件管理系统，一切生产行为的标准 环：环境，即厂区环境、厂房环境、洁净度、卫生管理等,三、GMP对各影响因素的要求,1人员：健康、资质、持续不断的培训,1.1 健康 1.1.1 GMP对健康的要求（5601） 直接接触药品的生产人员每年至少体检一次。 患有传染病（呼吸系、消化系为主）、皮肤病和体表有伤口的人员不得从事直接接触药品的生产。 药

3、品生产人员必须建立健康档案。,1人员：健康、资质、持续不断的培训,1.1.2 我们的作法 概念：直接接触药品的生产人员不是仅指生产岗位的人员，也应包含QA、QC人员、相关管理人员、物料采购、保管人员、维修人员、制水人员等都应在体检范围内。 制定人员健康管理规程：明确责任部门或责任人、体检对象、体检项目、体检单位资质、不合格人员处理、登记、建档。 执行每年一次的体检。 建立健康档案。 不合格人员及时调岗。 病愈复岗的手续。 每次体检后的小结。,1人员：健康、资质、持续不断的培训,1.2 人员资质符合要求 1.2.1 资质要求 操作人员和检验人员没有明确的学历要求，但一般的企业最低要求是操作人员初

4、中以上文化程度；检验人员高中或中专以上文化程度。 生产和质量管理的部门负责人以及主管生产和质量管理的企业负责人。（0401、0501） 专业：医药或相关专业； 学历：大专以上 经验：药品生产和质量管理的实践经验 中药制剂生产企业主管药品生产和质量管理的负责人应具有中药专业知识（0403）,1人员：健康、资质、持续不断的培训,1.2.2 我们的做法 配备符合专业、学历要求，并具有生产和质量管理实践经验的人员。 经验：不仅仅是从药的年限，更重要的是解决问题和实际管理的能力。 企业需要的人才：学历+经验能力+意愿人才,1人员：健康、资质、持续不断的培训,1.3 持续不断的培训 1.3.1 培训时机

5、新员工入厂培训 岗位培训 转岗培训 引进新工艺，新技术 新产品投产 文件修订后 验证前 周期性再培训 在岗持续培训,1人员：健康、资质、持续不断的培训,1.3.2 培训内容 法规类（药品管理法、实施条例、GMP、认证检查条款、质量法、计量法等） 专业技术类（中药学、药剂学、中药炮制、鉴定、药品检验、植物化学等） 卫生管理和微生物知识（培训对象不要遗漏辅助人员、维修人员） 安全管理、逃生须知 文件培训（编制前、下发后、执行中） 特殊专业培训（中药、原料药、生物制品） 验证培训（编制前、实施前）,1人员：健康、资质、持续不断的培训,1.3.3 培训对象和方式 全员培训：专题讲座授课方式 分层次培训

6、：专题授课与讨论相结合 部门、岗位培训：专题学习与讨论相结合；专题学习与现场操作结合 请进来，送出去的方式,1人员：健康、资质、持续不断的培训,1.3.4 培训要求 培训管理规程 经批准的年度培训计划（内容、对象、方法、职责、时间等） 培训记录（单位、个人） 培训考核（每一培训单元结束） 培训档案 缺席者补课 培训总结（半年或一年一次） 培训教材归档（讲义、教案、参考书籍、法规文本等）,1人员：健康、资质、持续不断的培训,1.3.5 注重实实在在的培训效果 培训不到位是发生一切问题的根源之一。 针对对企业实际，制定培训计划，查缺补漏。 培训不是作秀，要强化、细化、有针对性、有可操作性。 培训效

7、果的评价：查看培训记录和档案。更重要的是看人员素质是否得到提高；现场管理是否井然有序；GMP是否真正成为员工的生产生活方式。 培训工作是重要的、艰苦的、长期的。,1人员：健康、资质、持续不断的培训,1.3.6 机构设置与职责 机构设置要有利于药品生产质量管理 部门职责和人员职责要明确 常见问题是：职责上有空白，造成推逶扯皮，管理漏洞。如：计量、培训、验证、文件、工艺技术管理等方面的工作易产生职责空白或职责不清现象。质量部门人员数量和能力达不到要求，不能承担起应有的职责。 1.3.7 人员是GMP三大要素中最为至关重要的要素，被称为“湿件”。（湿件的概念）在人力资源方面的投入是企业应高度重视的，

8、应解决“又多又少”的矛盾。,1人员：健康、资质、持续不断的培训,1.3.8 留住人才和培养人才： 精神：企业文化 愿景 个人成长发展的平台 有序的管理 信任、友善、沟通与理解 学习、进步的良好氛围；越来越多的管理者从亲身的实践中意识到，高额薪酬不再是保持一个团队的凝聚力，留住人才的唯一手段。工作不顺心、合作不愉快、能力得不到发挥等等，已成为员工跳槽的主要原因。只有那些最缺乏人本管理思想的管理者才恪守“重赏之下必有勇夫”的遗训。 物质：企业振兴与个人回报；具有激励机制的个人回报； 培训：内部培训要制度化，持之以恒，不要放弃有效的外部培训。 培养: 不仅着眼于选择和配备人才，更重要的是对人才的培养

9、。要对人才进行评估，发现高潜力的人才要进行培养。 人才流动: 控制人才流动在合理的范围 1.3.9 充分发挥人的主观能动性：（创造性、创意、理解感知能力等更本原的东西）让每个员工都参与对话，让每个员工头脑激活。,2机械设备,机械设备管理的好坏可直接反映出企业执行GMP的水平。 2.1 制定系统的设备管理规程、操作规程 2.2 按管理规定选型购置 材质（3201、3205） 与药品直接接触的设备表面平整、光洁、易清洗、消毒、耐腐蚀、不与药品发生化学变化或吸附药品；过滤器材不得吸附药液组分和释放异物； 性能：先进，符合工艺要求 厂房、公用工程等配套设施可满足 生产能力应满足生产需要 售后服务好 维

10、修便捷 价格：质量价格比合理 必备的文件：调研报告，购置申请和批准，购买合同,2机械设备,2.3 设备的前期管理,2机械设备,2.4 设备的后期管理,2机械设备,2.5 其它要求 管路标识 设备标识 灭菌器验证 干燥设备进风和出风 洁净区设备保温层 模具和筛网的管理 润滑剂、气体等不得对药品造成污染 注射用水系统 纯化水系统,2机械设备,2.6 设备验证 预确认 安装确认 运行确认 性能确认 验证类别：前验证和再验证,2机械设备,2.7 我们的做法 如果当初我们是为认证而认证，为验证而验证，只是突击材料，没有很好地去做，没有建好设备档案，没有执行验证方案，那么应当寻找时机补上这一课，或者认真做

11、好再验证。 特别要注重设备的后期管理，延长设备使用寿命。,3料：物料,3.1 物料分类 3.1.1 原料：有生理活性的药品（化学原料药、中药材、中药饮片） 3.1.2 辅料：无生理活性的赋型剂、添加剂、矫味剂等。,3料：物料,3.1.3 包装材料： 按使用性能分 内包材：生产厂家需有药用包装材料注册证，类、类 外包材：生产厂家需有商标、条码印刷许可 按保管类型分 标签类包材 非标签类包材,3料：物料,3.2 制定系统的物料管理文件和各物料质量标准 3.3 物料管理流程 3.4 成品管理流程 3.5 退货的流程,物料管理流程,成品管理流程,退货的流程,4法：生产质量管理文件（广义）,4.1 文件

12、系统图,接上页,4法：生产质量管理文件（广义）,4.2 生产管理文件 4.2.1 生产部部门职责和生产部人员职责 4.2.2 管理标准：生产计划、生产指令、生产过程、批号、限额领料、物料平衡、偏差处理、零头、结退料、批记录、模具、筛网、中间站、重新加工、状态标记、清场等管理规程。 4.2.3 技术标准：各品种的工艺规程（依据产品国家标准） 4.2.4 工作标准：各岗位（工序）SOP 4.2.5 记录：批生产记录及其它相关记录 完整的批生产记录应包含：批审核、批指令、各岗位操作记录、清场记录、物料平衡记录、监控记录以及凭证、样张（如：中间体、成品报告书、标签类包材样张等）。,4法：生产质量管理文

13、件（广义）,4.3 生产相关文件 4.3.1 管理标准：卫生管理规程 4.3.2 工作标准：设备操作SOP、设备维护保养SOP、设备清洁SOP、清洁规程,4法：生产质量管理文件（广义）,4.4 文件的培训与执行 文件是“写我所做”，执行是“做我所写”。 文件编制不是目的，编制好的文件不应束之高阁，而应当通过对员工（责任者）的培训，使之理解记忆，并按文件要求去做执行，在执行中养成习惯，在执行中不断提高。 企业管理的最大黑洞没有执行力 没有执行力就没有竞争力 执行力是一切的“关键”： 使用有执行力的人，防止执行力的衰减,4法：生产质量管理文件（广义）,4.5 文件的修订 4.5.1 编制好的文件在

14、执行过程中会被发现有这样那样的问题，如：不够规范；程序过于烦杂；缺少可操作性；验证的指标、方法需改进，因此在一段时间内（认证后一至二年）文件修订的工作是经常的、繁重的。 4.5.2 确定文件修订的责任部门和责任人,4法：生产质量管理文件（广义）,4.5.3 即将步入2005年，国家药典将修订为2005版，届时我们的技术标准将随之加以修订。 2005版药典将扩大收载中药材和中成药品种；将首次单列中药饮片；规范实验方法和实验条件（如：不允许手工薄板做薄层等）；增加和完善中药质量标准安全性指标（污染类：残留的农药、重金属、杂质、微生物、黄曲霉素等；毒性类：除国务院公布的28种外，还有近年来发现的马兜

15、玲酸等等）。加强中药检测方法的专属性，提高中药质量标准的可控性；加大仪器分析的比重；建立符合中医药特色的质量标准体系，逐步由指标成分向活性成分的测定过渡；则单一成份向多成份测定和批纹图谱整体控制模式的转化。 应对国家药典的修订，应对国家全面提高药品质量标准的要求，我们不仅要有修订文件的思想准备；还要有配备和培养较高水平科技人才、检验人员的准备；要有仪器适应检验需要的准备,5环：生产环境,5.1 环境的概念 厂区环境 厂区布局 厂房设施条件 生产工艺布局、功能间设置、防污染、防虫鼠、与生产规模相适应 厂房洁净度、验证 工艺用水、验证 仓储设施条件 检验设施条件 环境卫生,5环：生产环境,5.2

16、生产环境符合要求之后应注意的问题 环境的维护（保养、清洁、修缮） 5S活动：是对生产现场各生产要素（主要是物的要素）所处状态不断进行整理、整顿、清扫、清洁和提高素养的活动。 环境的监测 消防安全 环保评估 三废现状,6生产管理,在影响生产的人、机、料、法、环诸因素均达到了GMP要求的前提下，药品生产管理的规范化应当水到渠成。,6生产管理,6.1 品种工艺验证 1）工艺验证前提条件 厂房设施验证合格，洁净度监测符合要求 工艺用水系统验证合格，注射用水、纯化水监测合格 关键设备验证合格，可投入生产使用 人员健康、培训符合要求，有上岗证 物料采购符合要求，检验合格，均有合格报告书 清洁验证合格（或与

17、工艺验证同步进行）,6生产管理,2）工艺验证 每个品种按生产批量验证三批。 成立验证小组，制定验证方案，批准和实施验证方案 验证产品工艺规程、SOP、批记录的适用性，确认工艺参数、工艺条件、过程控制可行，重现性好。 验证确能生产出符合质量标准的产品。 验证产品收率稳定。 分析验证数据，得出验证结论，形成验证报告，批准验证报告。,6生产管理,6.2 药品生产管理的要素 批准的药品标准 规范的工艺流程 完整的质量标准（原料、辅料、包材、中间体、成品、工艺用水） 健全的内控标准 适宜的储存条件 准确的处方投料 明确的操作要求 合理的工序收率 有序的异常处理 完整的生产记录,6生产管理,6.3 药品生

18、产管理流程,6生产管理,6.4 生产现场管理 6.4.1 现场形式：输入转化输出(物料制造成品) 6.4.2 流程顺畅有序 要达到流程顺畅有序需使管理系统化，生产计划和生产组织严密，周密。也就是GMP所要求的生产前确认及其延伸。,6生产管理,6.4.3 规范化 药品生产的GMP文件是规范化管理的基础 生产组织规范，如：工序时间、搁置时间、检验时间的控制；岗位定员的设置；物料数量、人员数量和设备能力的匹配等。 人员行为规范，严格执行标准操作规程，工衣穿着整齐规范，仪容仪表得体，工作热情饱满，正确使用物料标示和状态标示，物品用具定置摆放，保持现场整洁，及时规范记录等。,6生产管理,6.4.4 动态性 生产现场既有其规范化标准化的一面，又有其动态化的一面。不能用不变的管理应对可变的现场。因此现场管理中应具有动态性（柔性），对变化有快速反应能力和处理能力。GMP也有这方面的要求：异常情况处理规程、异常清洁程序、偏差处理程序等。要做到动而不乱，忙而不乱。,6生产管理,6.4.5 协调