(中文)全球MDR细菌感染趋势及治疗策略-Kollef(终稿).ppt

1、全球MDR细菌感染趋势及治疗策略,Marin H. Kollef, MD 医药教授 华盛顿大学医学院 危重医学研究科主任 呼吸护理服务科主任 Barnes-Jewish医院 圣路易斯,密苏里州,利益冲突,感染管理研究院 阿斯利康制药有限公司 巴塞利亚药业有限公司 梅里埃公司 卡德斯制药有限公司 卡比斯特制药公司 森林制药公司 赫士睿公司 医学免疫公司 默克公司 赛诺菲-巴斯德公司 治疗先锋公司,多重耐药/广泛耐药感染问题,首先了解您当地的MDR/XDR问题!,错用导致无药可用 抗生素研发停滞 公共健康危机酝酿,美国传染病协会 2004年07月,耐第三代头孢菌素类抗生素的 肺炎克雷伯氏菌的比例,

2、耐碳青霉烯类抗生素的 铜绿假单胞菌的比例,欧洲疾控中心监测数据- 2012,耐药性百分比,耐药性百分比,没有数据报告或10个分离株,没有数据报告或10个分离株,未列入,未列入,耐亚胺培南肺炎克雷伯菌分离株的抗菌交叉耐药性的流行率,耐药率（%）,交叉耐药率（%）,美国肺炎克雷伯菌抗菌药的耐药率 19982010,亚洲HAP/VAP主要G-比较,Chung DR, et al. AJRCCM 2011;184:1409-1417.,2008-2009年2554例成人感染HAP/VAP 1897个病例中发现2445个细菌分离株 死亡率总计达39%,HAP 不动杆菌27.2% 肺炎克雷伯氏菌22.1%

3、 铜绿假单胞菌20.2% 金黄色葡萄球菌13.6%,HAP 不动杆菌16.2% 金黄色葡萄球菌16.0% 铜绿假单胞菌15.8% 肺炎克雷伯氏菌8.3%,VAP 金黄色葡萄球菌26.6% 不动杆菌15.6% 铜绿假单胞菌14.1% 肺炎克雷伯氏菌9.4%,VAP 不动杆菌49.8% 铜绿假单胞菌28.6% 肺炎克雷伯氏菌17.7% 金黄色葡萄球菌8.2%,VAP 不动杆菌35.7% 铜绿假单胞菌28.1% 金黄色葡萄球菌24.3% 肺炎克雷伯氏菌11.9%,HAP 金黄色葡萄球菌30.7% 铜绿假单胞菌14.3% 不动杆菌10.0% 肺炎克雷伯氏菌9.6%,HAP 铜绿假单胞菌10.0% 不动

4、杆菌5.6% 肺炎克雷伯氏菌4.4% 金黄色葡萄球菌3.3%,VAP 不动杆菌21.8% 肺炎克雷伯氏菌17.8% 铜绿假单胞菌14.9% 金黄色葡萄球菌9.9%,HAP 铜绿假单胞菌21.9% 肺炎克雷伯氏菌15.1% 不动杆菌13.7% 嗜麦芽窄食单孢菌8.2%,VAP 不动杆菌37.8% 铜绿假单胞菌11.8% 肺炎克雷伯氏菌8.9%,HAP 金黄色葡萄球菌26.7% 肺炎克雷伯氏菌13.3% 铜绿假单胞菌6.7% 不动杆菌6.7%,VAP 肺炎克雷伯氏菌47.4% 铜绿假单胞菌26.3% 金黄色葡萄球菌21.1% 不动杆菌10.5%,HAP 肺炎克雷伯氏菌30.6% 肠杆菌属27.8%

5、 不动杆菌6.7% 大肠杆菌13.9%,VAP 肠杆菌属36.8% 肺炎克雷伯氏菌31.6% 不动杆菌28.9% 铜绿假单胞菌23.7%,HAP 铜绿假单胞菌15.6% 金黄色葡萄球菌14.2% 流感嗜血杆菌9.6% 肺炎克雷伯氏菌8.9%,VAP 铜绿假单胞菌24.6% 肺炎克雷伯氏菌16.4% 不动杆菌9.8% 金黄色葡萄球菌6.6%,HAP 肺炎克雷伯氏菌25.0% 铜绿假单胞菌13.6% 肠杆菌属12.5% 不动杆菌5.7%,VAP 铜绿假单胞菌28.0% 嗜麦芽窄食单孢菌27.0% 肺炎克雷伯氏菌20.0% 金黄色葡萄球菌8.2% 不动杆菌16.0%,中国,韩国,台湾,香港,泰国,菲

6、律宾,马来西亚,新加坡,印尼,Chung DR, et al. AJRCCM 2011;184:1409-1417.,亚洲HAP/VAP主要G-比较,不动杆菌 铜绿假单胞菌 耐亚胺培南 67.6% 27.2% 耐头孢吡肟 78.2% 27.7% 耐派拉西林 他唑巴坦 76.7% 36.9% MDR 82.0% 42.8% XDR 51.1% 4.9% 肺炎克雷伯氏菌MDR 44.7% MRSA 82.1%,MDR: 对超过3类抗生素，每类抗生素超过1种药物不敏感 XDR: 只对不超过2类抗生素敏感，其他所有类别抗生素都有超过1种 PDR: 对所有列出的抗微生物药不敏感,产ESBLs菌成为中国M

7、DR现状最主要的问题,2012年CHINET数据显示，产ESBLs菌占中国MDR比例最大,ESBL占有率(%),汪复 等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.,抗生素使用,抗生素 耐药,违反常规,Johnson MT, et al. Crit Care Med 2011;39:1859-1865.,N = 754,重度脓毒症和先前使用抗生素,Total,先前抗生素暴露,先前没有抗生素暴露,医院死亡率（%）,分值,抗微生物药物管理的目标,Lawrence KL, Kollef MH. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:434-438.,

8、应对耐药性的出现,控制成本,改善临床 结果,抗菌药管理,1. Kollef MH et al. Chest. 1999;115:462-74; 2. Peralta G et al. J Antimicrob Chemother. 2007;60:855-63; 3. Kuti EL et al. J Crit Care. 2008;23:91-100; 4. Micek ST, Antimicrob Agents Chemother. 2010;54:1742-8; 5. Muscedere G et al. J Crit Care. 2012;27:322.e7-322.e14.,初始抗生

9、素治疗（IAT）对死亡率的影响,MDR G-VAP感染的目前治疗选择,Pop-Vicas A, Opal SM. Virulence 2014;5:17,*基于有限的临床数据,G-的经验性治疗方法,基于指南治疗 联合治疗/降阶梯治疗 充分给药 PK/PD优化 延长输注时间 增强诊断 信息学 新药,所有抗生素都是相同吗？指南治疗,HAP治疗推荐：最新国际指南纵览,File TM . Clinical Infectious Diseases 2010; 51(S1):S42S47,所有抗生素都是相同吗？ 联合治疗,Kumar A, et al. Crit Care Med 2010;38 epub

10、 ahead of print,存活率%,联合治疗 单药治疗,对数秩p值：0.0002,联合治疗 单药治疗,天数,风险人数,细菌感染性休克的单药治疗和联合治疗包括G-和G+抗生素,Fishbain J , et al. Clin Infect Dis 2010;51:79-84.,治疗不动杆菌感染的抗菌药物,MDR鲍氏不动杆菌引起严重感染治疗的 出院率比较,Durante-Mangoni E et al. Clin Infect Dis 2013;57:349-358.,出院概率,黏菌素,黏菌素+利福平,对数秩检验(P=.56),天数,风险人数,Gillis LM, et al. AAC 20

11、13 Nov 18. Epub ahead of print,Control Carbapenem Colistin Sulbactam Carb + Col Carb + Sul Col + Sul Carb + Col + Sul,碳青霉烯类 + 黏菌素 + 舒巴坦,Prior,Following,分离纳入9例由鲍氏不动杆菌（AB）诱发的复发性呼吸道感染患者的菌株。在静脉给予黏菌素+碳青霉烯类的63次治疗前后收集AB菌株，44% （4/9）还接受64次吸入用黏菌素治疗。,前,后,对照 碳青霉烯类 黏菌素 舒巴坦 碳青霉烯类+黏菌素 碳青霉烯类+舒巴坦 黏菌素+舒巴坦 碳青霉烯类+黏菌素+舒

12、巴坦,Logcfu/ml的平均值变化,Logcfu/ml的平均值变化,抗生素降阶梯疗法,抗菌谱 窄 广,抗生素数量多 少,开始,D,D,D,E,E,E,E,D,1. 基于特定单位抗菌谱的联合治疗,2. 基于微生物数据在 48小时内调整治疗,3. 治疗持续时间的标准确定,怀疑为VAP,Ibrahim EH, et al. Crit Care Med 2001;29:1109-1115.,VAP的治疗方案,亚胺培南 +黏菌素+舒巴坦,Ibrahim EH, et al. Crit Care Med 2001;29:1109-1115.,P0.001,适当的初始治疗,Ibrahim EH, et a

13、l. Crit Care Med. 2001;29:1109-1115.,P0.001.,VAP的抗生素治疗持续时间,Ibrahim EH, et al. Crit Care Med. 2001;29:1109-1115.,P=0.030.,VAP的二次发作,假单胞菌6 MRSA3 其它GNR4 假单胞菌2 MRSA1 其它GNR1,百分比,Chastre J, et al. JAMA. 2003;290(19):2588-2598.,VAP患者的抗生素治疗：缩短给药时间的结果,死亡率 (%),8-Day Regimen,再次肺部感染(%),0,5,10,15,20,25,0,10,20,30

14、,40,26%,29%,17%,19%,90% CI: 3.76.9; P=.41,前瞻、多中心、随机、双盲（法国）,15-Day Regimen,8-Day Regimen,15-Day Regimen,35/204,37/197,90% CI: 3.29.1; P=.16,53/204,57/197,所有患者都接受了恰当的抗生素经验性治疗,Schuetz P, et al. Clin Infect Dis 2012;55:651-662.,抗生素在ICU中的使用 (n = 4221; 14 研究),所有抗生素都是相同吗？剂量,高剂量可增加多利培南暴露 （%TMIC）,红色箭头表示随着剂量从

15、500 mg增加到1000mg，输注超过4小时时，MIC以4 ug/mL增加，增加药物水平最小抑菌浓度时间（%TMIC） 预计高剂量可增加多利培南暴露 （%TMIC）,体重为70 kg 、 CLcr为120 mL/min受试者的模拟PK,时间（小时）,浓度,大剂量亚胺培南增加TMIC,当 MIC=4mg/L时，低剂量T4MIC 时间少于 40%;大剂量亚胺培南T4MIC 时间多于50%,%T4MIC,P0.05,P0.05,P0.05,Jaruratanasirikul S et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2005; 56:116311

16、65,肾清除率增强（ARC）患者的-内酰胺用药剂量不足?,ARC = 超常肾小球过滤 ClCr 130 ml/min/1.73m2 Cockcroft Gault ClCr = （140-年龄） x 体重 x 1.73 （Scr x 72 x BSA） x 0.85 （女性） 重病患者最常见因素： -SIRS/脓毒症 -外伤,350,谷浓度：MIC,1,10,100,50,100,150,200,250,300,350,ClCr （ml/min/1.73m2）,Udy AA et al. Chest 2012;142:30-39.,Baptista JP et al. Crit Care 20

17、11;15:R139.,所有抗生素都是相同吗？ PK/PD优化,头孢他啶MIC（a）与PK/PD指数%fTMIC （b）、fAUC/MIC （c）和fCmax/MIC （d）间的关系和治疗结束时的微生物消灭比率。曲线表示用变量斜率Emax模型的模型拟合。,Muller A E et al. JAC 2013;68:900-906.,头孢他啶的暴露预测了微生物和临床结果，要求%fTMIC导致一个可能有利的结果是45%的给药间隔。,微生物消灭比率,微生物消灭比率,微生物消灭比率,微生物消灭比率,最低点 最高点 Log EC50 斜率 EC50,最低点 最高点 Log EC50 斜率 EC50,最低

18、点 最高点 Log EC50 斜率 EC50,最低点 最高点 Log EC50 斜率 EC50,临床治愈和全因28天死亡率,Kollef, MH, et al. Crit Care 2012;16（6）:R218.,铜绿假单胞菌MITT的CPIS,Kollef, MH, et al. Crit Care 2012;16（6）:R218.,多利培南治疗结束,多利培南 亚胺培南,28天全因死亡率：铜绿假单胞菌,P=0.040，对数秩检验,Kollef, MH, et al. Crit Care 2012;16（6）:R218.,治疗结束,多利培南在CrCl浓度平均值,超常肾功能 n=10 10.7

19、 （33.5） ug/mL 正常肾功能 n=12 18.1 （30.8） ug/mL 轻度肾损伤 n=15 15.1 （46.6） ug/mL 中度肾损伤* n=4 10.5 （10.6） ug/mL 重度肾损伤* n=2 16.3 （10.4） ug/mL,Mean Cmax （%CV）,Note that full dose interval is 8 hours*,* 中度肾功能的受试者 Rx 为500mg q8h；重度的为500mg q12h,男性和女性的PK 相似,多利培南血浆浓度,时间（小时）,注意全部的给药间隔是8小时,所有抗生素都是相同吗？诊断,新方法：分子法、MALDI-TOF质谱、高级显微镜,Darkfield影像， 刻度尺5um。时间：0-60