肾上腺皮质激素-12.11.30.ppt

1、,肾上腺皮质激素类药物 Adrenocortical Hormone Agents,肾上腺结构与功能示意图,皮 质,肾上腺,肾上腺皮质激素类药物(Adrenocortical Hormone Agent),球状带：盐皮质激素 (Mineralocorticoids) 醛固酮 (aldosterone); 影响水盐代谢 受肾素-血管紧张素(Renine-Angiotensin)调节 束状带：糖皮质激素 (Glucocorticoids) 皮质醇 (cortisol); 影响糖、脂肪、蛋白质代谢 受ACTH (Adrenocorticotropic Hormone)调节 网状带：性激素 (Sex

2、Hormones),Regulation of corticosteroid secretion,构效关系 皮质激素的基本结构为类固醇 (甾 体，Steroids), 由三个六元环与一个五元环组成， 分别称为A、B、C、D环。 活性基团：C3酮基、C45双键、C20羰基。,构效关系糖皮质激素与盐皮质激素比较： 可的松 (cotisone)、氢化可的松 (hydrocortisone)： C17羟基，C11有氧或羟基,构效关系 * C12双键：糖代谢及抗炎作用增加、水盐代谢减弱（泼尼松，prednisone; 泼尼松龙，prednisolone)； * C9引入氟，C16甲基或羟基，使糖代谢及抗

3、炎作用更强、水盐代谢更弱 （地塞米松，dexamathasone);,Pharmacologic effects and duration of action of some commonly used natural and synthetic corticosteroids. Activities are all relative to that of hydrocortisone, which is considered to be 1.,吸收：口服、注射均易吸收；局部大量用药可致全身作用.,分布：90%与血浆蛋白结合（80%与皮质激素转运球蛋白，（transcortin, cortic

4、osteroid binding globulin, CBG)结合，10%与白蛋白结合），10%为游离型；,代谢：肝脏内还原代谢。某些药物须经过肝脏转化才有活性。,体内过程,糖皮质激素 glucocorticoids，GC,体内过程,排泄：90%以上在48小时内出现于尿中，尿中代谢产物为17-羟皮质素、17-羟酮皮质素。,根据作用时间长短GC分为： （等效口服剂量） 短效 36h 地塞米松 0.75,*思考题： 1. 肝脏疾病时，游离型GC增加，Why? 2. 合用苯妥英钠使糖皮质激素代谢加速，Why? 3. 肝功能不全时是否可以使用可的松？,作用,生理时影响正常代谢，维持机体自身稳定；,超生

5、理剂量时，可产生抗炎、免疫抑制等药理作用。,1. 糖代谢：肝糖元、肌糖原、血糖 促进糖异生 使葡萄糖分解减慢 减少机体对葡萄糖的利用,2. 蛋白质代谢：促进分解，抑制合成,3. 脂肪代谢： 促进分解，抑制合成 使脂肪重新分布向心性肥胖,生理效应,4. 核酸代谢：影响RNA及酶蛋白的合成 5. 水盐代谢：弱 (1)保钠排钾高血压、水肿 (2)排钙增加、肠钙吸收减少骨质疏松 6. 允许作用 增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性, 提高血管张力、维持血压,生理效应,药理作用 超生理剂量时 1.抗炎作用： 抗各种原因引起的炎症，增加机体耐受力及降低炎症的血管反应性及细胞反应性.,注意：在减轻症状的同时，也

6、降低了防御功能， 也使炎症后期组织的修复功能降低，易使病灶扩散， 伤口愈合障碍。,作用机制 与GCs受体（GCR）结合后发挥作用,GCs作用机制示意图,GCGC-R 结合,HSP90等蛋白脱离,GCGC-R 复合物（活化的GC-R）,（1）GCR的活化： GCR广泛存在于许多组织的细胞浆中，处于非激活状态，和几种蛋白（HSP90、HSP70、亲免疫蛋白等）结合成为复合体。,与特异性 DNA位点（promoter)结合 (glucocorticoid response element, GRE; negative glucocorticoid response element, nGRE),进入

7、细胞核内,基因转录增加或减少,mRNA水平改变,生物学效应,改变相关蛋白的水平,活化的GC-R,（2）活化的GC-R与其他转录因子的相互作用同样调节GCs发挥作用,转录中介因子 (transcriptional intermediary factors, TIF),共调因子 (co-regulators),或,相互作用,促进靶基因表达,抑制转录因子活性蛋白表达 (activator protein-1, AP-1),减少IL-2、IL-4、IL5等表达,抑制核因子-kB (NF-kB)表达,减少炎细胞因子、趋化因子、粘附因子等表达,抗炎、抗免疫等效应,抗炎作用机制： 抑制炎性介质及调节多种细胞

8、因子的产生与释放。 （1）抑制炎性介质的产生与释放： 诱导脂皮素1的生成 抑制PLA2 AA PGE2、 PGI2、LT生成 抗炎； 诱导ACE (angiotensin converting enzyme) 促进缓激肽 降解 血管扩张与疼痛 抗炎； 粘附分子及趋化因子的表达,白细胞与血管内皮细胞的粘附 向炎症部位的游走与渗出,抗炎作用机制： （）调节细胞因子的产生： 致炎因子：白细胞介素 (interleukin, IL)-1-6、11-13, 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)等；抑制致炎因子的基因转录； 抗炎因子：IL-10和IL-1受体拮抗剂 (IL-

9、1 receptor antagonist); 促进抗炎因子的表达。,（）抑制NOS的活性： NO能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等。,抑制淋巴组织的作用：诱导淋巴细胞DNA的降解；诱导淋巴细胞凋亡。,2. 免疫抑制作用 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理,治疗量抑制细胞免疫，从而抑制迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应，也减轻一些自身免疫性疾病的症状；,大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少；,3. 抗毒作用 提高机体对细菌内毒素的耐受力。 （1）稳定溶酶体膜，减少内源性致热源的释放 （2）抑制下丘脑体温调节中枢对致热原的反应性。,4. 抗休克 抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也与以下

10、因素有关： （1）维持糖皮质激素对儿茶酚胺的“允许作用”，维持血压 （2）减少NO的过量生成，促进循环恢复和稳定； （3）升血糖，满足机体代谢需要。,5.血液、造血系统 刺激骨髓造血机能。 * 增高：红细胞、血红蛋白、中性粒细胞 ； 大剂量增多血小板、纤维蛋白原，凝血时间缩短。 * 降低：淋巴细胞、单核细胞、 嗜酸和嗜碱白细胞。,6. 中枢神经 兴奋性提高， 可诱发精神失常， 儿童致惊厥。,其他作用 增加胃酸与胃蛋白酶分泌， 提高食欲，促进消化； 大剂量诱发或加重溃疡。,应用 1.替代疗法 适用于治疗肾上腺皮质功能不全症（肾上腺危象和Addisons病） 、脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除

11、术后。,2.严重感染 原则上用于严重感染伴有毒血症者， 必须指出：GC无抗菌作用，且降低机体的防御功能，必 须伍用足量的抗生素； 病毒感染一般不用，无抗病毒作用，用后感染易扩散； 防止某些炎症的后遗症，避免粘连影响功能。,3.自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官移植排斥反应。 自身免疫性疾病：缓解症状，不宜单用 过敏性疾病：缓解症状，辅助治疗,4.抗休克 感染中毒性休克为首选。有效的抗菌药物治疗 下，及早、短时间突击使用大剂量糖皮质激素。,5.血液病 急性淋巴细胞性白血病，再障，粒细胞减少， 血小板减少症等。,6.局部应用 皮肤，眼, 呼吸道。,不良反应 1.长期大量应用引起： (1) 类肾上

12、腺皮质功能亢进综合征（ 柯兴氏征，cushing syndrome） (2) 诱发或加重感染 (3) 诱发或加重溃疡、穿孔 (4) 心血管系统：高血压、动脉粥样硬化 (5) 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合慢， 发育障碍，致畸胎 (6) 精神失常,2. 停药反应 (1) 医源性肾上腺皮质功能不全,* 长期应用GCs 下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统抑制ACTH 分泌 肾上腺皮质功能 * 注意：不要突然停药，尽量降低每日维持量或采用隔日给药，停药数月后遇应激情况要给予足量的GC。,反跳现象：长期用药因减量太快或是突然停药所致原 发病复发或加重。 停药症状：出现原来没有的症状肌痛、乏力、发 热、情绪低沉等

13、。,(2) 反跳现象及停药症状,疗程与用法,大剂量突击疗法：危重病人的抢救；,一般剂量长程疗法：慢性疾病反复发作，肾病综合征、 支气管哮喘、结缔组织病等；,局部应用：用于皮肤病 眼病，可用氢化考的松及泼尼松龙等,小剂量替代疗法：用于垂体前叶功能减退，阿狄森氏病等,隔日疗法：根据肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律性，将一 日或两日的总药量在隔日早晨一次给予。,盐皮质激素 (Mineralocorticoids),醛固酮 (aldosterone) 影响水盐代谢，保Na+排K+的作用。 受肾素-血管紧张素(Renine-Angiotensin)调节 临床与氢化可的松合用作为替代疗法，治疗慢性肾上腺皮质功

14、能减退症。,【不良反应】,糖皮质激素的不良反应有两大类： 1. 长期大量应用所引起的不良反应 医源性肾上腺皮质功能亢进（柯兴综合症） 诱发或加重溃疡 并发感染 骨质疏松及骨坏死 抑制创口愈合及儿童生长发育 其他 精神症状、过敏反应,【不良反应】,【不良反应】,2.停药反应 (1) 医源性肾上腺皮质功能不全 在机体处于应激状态时更易出现。 注意：不要突然停药；应用ATCH；停药数月后遇应激情况要给予足量的GC。 (2) 反跳现象 长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发或加重“反跳现象”。 （3）停药综合症 短期内大剂量应用激素，突然停药后出现一些原来没有的症状。 下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统功能紊乱。,【不良反应】,【疗程与用法】,大剂量突击疗法：危重病人的抢救； 一般剂量长程疗法：慢性疾病反复发作； 隔日疗法：根据昼夜节律性，早晨给药； 小剂量替代疗法：垂体前叶功能减退，阿狄森氏病； 局部应用：用于皮肤病、眼病等。,盐皮质激素 (Mineralocorticoids),醛固酮 (aldosterone)： 调节转录，影响通道活性，影响水盐代谢。受肾素-血管紧张素(Renine-Angiotensin)调节。用于慢性肾上腺皮质功能减退。,促