线粒体自噬.ppt

1、线粒体自噬,张海波 生技1601 36,2018,STUDY,摘自中国细胞生物学学报,线粒体自噬概述,线粒体是真核动物细胞进行生物氧化和能量转换的主要场所, 是细胞的“动力工厂”, 提供细胞生命活动的80%能量。线粒体的氧化磷酸化过程会伴随着活性氧类(reactive oxygen species, ROS)的产生,而线粒体DNA比核DNA更易发生突变, 因此线粒体是一种比较容易受到损伤的细胞器。所以, 适时地清除老化和损伤的线粒体对于细胞的正常生长具有非常重要的作用。 在线粒体自噬过程中,需要清除的线粒体特异性地被自噬泡识别过程是其关键步骤, 而该识别过程涉及到线粒体与自噬泡两种细胞器之间的

2、相互作用。,ATG32介导的酵母线粒体自噬,酵母细胞中的线粒体自噬由线粒体外膜蛋白质ATG32介导, ATG32在强制呼吸诱导的选择性自噬中起作用, 但是在营养缺失的非选择性自噬及过氧化物酶体自噬过程中都不是必需的。 ATG32通过与ATG11相互作用, 再募集含有ATG8的自噬泡。也有研究表明, ATG32还可以直接与ATG8相互作用 互作用, 这种相互作用是通过WxxL样的序列实现。,Nix介导的线粒体自噬,Nix介导的线粒体自噬Nix(也称为BNIP3L)介导的线粒体自噬主要在红细胞成熟过程中起重要作用。在大部分哺乳动物中, 红细胞没有线粒体, 线粒体的清除主要是在网织红细胞成熟的过程通

3、过线粒体自噬完成的。线粒体外膜蛋白质Nix在红细胞成熟的线粒体清除过程中至关重要, Nix基因缺失的小鼠中, 成熟红细胞中仍具有线粒体, 而Nix清除线粒体的过程是受到含有KRAP结构域的锌指蛋白(KRAB-ZFPs)调控的。Nix存在于线粒体外膜上, 其胞质部分也含有WxxL样序列, 通过该序列Nix可以与LC3及其同源蛋白质GABA受体相关蛋白相结合, 并由此介导线粒体自噬的发生。Nix既定位于线粒体, 又定位于内质网, 可以诱导线粒体发生Bak/Bax依赖及非依赖的细胞死亡。,Parkin和PINK介导的线粒体自噬,泛素化是损伤线粒体的重要标签, 而PINK1是泛素的激酶, 可使泛素Se

4、r65磷酸化, 而泛素只有在磷酸化之后才能够促进Parkin(泛素化反应的E3连接酶)的激活, 线粒体外膜蛋白质被泛素化标记后可以募集线粒体自噬受体P62/SQSTM1,促进损坏线粒体与自噬泡的结合。 泛素磷酸化后也可以直接募集自噬受体NDP52和OPT等至线粒体,诱导线粒体自噬。去泛素化酶USP30则可以将泛素化的线粒体去掉标志, 减少线粒体自噬。,Parkin和PINK介导的线粒体自噬,在正常细胞中, 线粒体中的PINK1不断地表达并通过线粒体自噬的特异性受体与自噬泡的识别模式线粒体自噬的转运酶TOM和TIM复合物运送至线粒体中, 转运后PINK1的N-端就被蛋白酶PARL降解, 而其C-

5、端则被转运出线粒体被蛋白酶体降解。 此外, PINK1还可以在线粒体基质中降解, 因此正常细胞的PINK1总是保持一个相对较低的水平。当线粒体损伤后,可能导致线粒体去极化,进而导致PINK1不能进入线粒体降解, 损伤的线粒体外膜上PINK1的水平高, 从而引起线粒体自噬。,Bcl-rambo介导的线粒体自噬,Bcl-rambo是ATG32在哺乳动物中的同源蛋白, 它可以通过WxxI结构域与LC3结合, 并介导线粒体自噬, 而这种自噬是不依赖于泛素化的。 某些神经细胞可以通过Cardiolipin在线粒体内的外转(externalization)来诱导线粒体自噬, 并通过其与LC3的相互作用来识

6、别。 线粒体的损坏会暴露线粒体内膜上的蛋白质Prohibitin2, 而Prohibitin 2上含有LIR结构域, 可以直接与LC3相互作用, 介导自噬泡的结合。,线粒体功能紊乱常常会导致机体的病变, 目前明确与线粒体自噬异常相关的神经退行性疾病主要有阿尔茨海默病(Alzheimers disease, AD)和帕金森病(Parkinsons disease, PD)。,AD即老年痴呆症, 是一种起病隐匿的进行性神经系统退行性疾病, 神经元亚细胞结构中的淀粉样蛋白( amyloid protein, A)大量聚集, 导致线粒体肿胀, 结构紊乱, 线粒体分裂蛋白质Fis1、Drp1的高表达和M

7、FN、OPA1的低表达, 促进线粒体分裂而抑制其融合, 进而引起线粒体碎片化功能障碍。 PD则是一种中枢神经系统变性疾病, 其早期征兆是线粒体功能紊乱。,线粒体自噬与疾病,心肌细胞中含有大量的线粒体, 损伤线粒体的累积会引起心力衰竭(heart failure), 影响心功能的正常行使。 线粒体自噬与肿瘤的发生发展也是密切相关的, 且在肿瘤的不同阶段线粒体自噬所发挥的作用也是不同的: 肿瘤发生早期, 线粒体自噬维持细胞正常的新陈代谢, 抑制肿瘤的发生; 肿瘤发生后期,线粒体自噬的发生则会提高细胞的耐受, 促进肿瘤的发展。,研究意义及展望,作为一种半自主性细胞器, 线粒体自噬在细胞稳态维持中的重要作用越来越受到人们的关注, 尤其是在疾病研究领域。尽管目前的研究已经取得一