实验室_OOS_OOE_OOT_向杰.ppt

1、OOS/OOE/OOT,山德士制药（中国）有限公司 向杰,2009-02,2,FDA : 21 CFR part 211 section 160 chapter 6-8,.所有失败的调查须在问题发生后20个工作日内完成并且在书面的失败调查报告中记录,EU: The Rules Governing medicinal products in the European Union Volume 4: Good Manufacturing Practice, chapter 1.3 vi; 1.4 iv b.物料或产品的自然性状及历史; c. 试验方法; d.其他试验项目结果， e.中间体结果; f

2、. 试验方法，分析的原因; g.第二个化验员进行复验; h.两个化验员分别独立复验，对照样品的分析; f. 第二个实验室的参与,复验,2009-02,15,复验规程的执行分为两个或多个步骤，每一步骤完成后应伴随审核。如果第一次复验的结果与最初的OOS/OOE结果一致，则复验可以结束； 反之如果第一次复验结果是在质量标准之内或是典型性的，则要进行进一步的复验。 当规定的复验完成后，不再进行更多的复验，补充的复验实施前其计划应文件化并批准。 所有的样品、样品的制备、试剂、溶液应该安全的保留至调查研究完成。 所有的复验数据必须保存在实验室记录中,复验,2009-02,16,取样原则： 在调查研究证明

3、取样过程有误或决定复验而没有足够量的先样品进行复验的情况下，应考虑重新取样。 伴随复验将要在重新取样的样品上实施的实验项目的设计和数量应是明确的并且基于科学的判断。 所有实施重新取样的样品试验所获得的数据应该保存在实验室记录中。,重新取样,2009-02,17,结论： 在扩大范围调查研究后，所得到结论应是明确的并且基于对获得的信息的科学的判断。除非有合理的科学理由否定原OOS/OOE结果，原始结果和扩大范围调查研究的结果都将上报。 如果复验给出的结果是OOS/OOE的应评估发生该事件的潜在影响，如果调查研究能确定问题的原因，调查研究应该继续进行直到尽可能找到合理的实际的确定原因。并考虑以下方面

4、： 1、 物料或产品的处理； 2、试验批次物料或产品回收的整改计划（包括回制和再加工）； 3、预防事件再发生的整改计划； 4、对相同物料或产品的其他批次和其他物料或产品的批次的潜在影响。,调查结论,2009-02,18,如果结论是某批次产品不合格，则应采取必要整改行动防止此类事件的再次发生，并对相同物料或产品的其他批次进行评估。 得出的结论和采取的行动应该文件化并被批准，除非有合理的科学的理由以否定源于最初实验的OOS/OOE结果，所有的最初结果和扩大范围的调查研究过程中获得的结果都将上报 失败调查研究：当扩大范围调查研究表明商业批次产品是失败时应进行失败调查研究，包括以下内容 1、造成失败的

5、原因； 2、确定防止事件再次发生的整改行动； 3、评估对相同物料或产品其他批次的潜在影响。,调查结论,2009-02,19,失败调查研究应依据规定程序进行，使其文件化并批准。 任何调查研究的最终目的是确定问题所在和实施一个永久的解决措施。 必须明确： 在所有的步骤中，基本点在于结论是基于事实或合理的科学的判断，任意武断的对结果的否决、复验和重新取样（3R问题即：REJECTION OF RESULTS，RESAMPLING， RETESTING） 是不应该发生的； 所有调查研究、所下的决定、所采取的行动必须经批准并文件化。,调查结论,2009-02,20,通常，OOT稳定性数据是指在给定典型分

6、析和取样变化，以及标准特性随时间正常变化的情况下，产生的在质量规格限度内，但是超出预期期望的一个结果或一系列结果（比如稳定性降解产物的增加）。 公司需编写SOP来对OOT结果进行审核和调查。以下五个SOP主题是公司意图致力的领域。 如何设置警戒限度：SOP应指定科学合理的方法，用相关的限度来对稳定性试验属性，如含量和降解产物等规定每一种OOT警戒的鉴定程序。一旦指定了方法，SOP应包含以下潜在内容：数据要求，负责设定限度的人员，用来测定每种OOT警戒的方法。对于新产品，可以得到的稳定性数据有限。既定产品的通常有足够的历史数据。确定OOT结果的方法可以根据OOT警戒类型的不同而有所不同。理想地认

7、为，应指定每一种OOT的确定方法。,OOT,2009-02,21,如何使用限度：本SOP可以包含关于如何应用OOT警戒限的部分，以及什么人负责将新的稳定性数据和OOT警戒标准进行对比和及时进行审核。 调查研究：调查要求应包括人员职责， 并指定时间，文件要求以及适当的内部通知要求。每个OOT警戒调查的程度取决于对产品质量的潜在风险。SOP不应是过分说明性的，因为OOT结果调查所采取的步骤取决于最初发现和调查发现的性质。虽然如此，SOP应该提供进行调查的基本标准。此外，OOT结果调查所采取的步骤应科学有理有据，调查程度的原理应有文件记录。尽管，OOT结果一旦确定就应该尽快对其展开调查，也可以在年度

8、产品审核时对其进行广泛处理。通知要求和负责执行年度审核的部门也要包括在SOP中。,OOT,2009-02,22,数据约分的界限：SOP应明确说明数据约分，如对于降解产物，但是因为数据约分，本文章中讨论的方法可能不适用。数据约分的一个例子就是低于ICH报告限而未报道的数据。降解产物的结果在不同的时间点可能会高于或低于ICH的报告限。另外，可能只有后面时间点的结果是可报告的，因为水平由于约分的位数（ICH报告限）而增加。 在这种情况下，不可能设置数据驱动的OOT警戒线。为了方便进行数据的定量评估，建议降解产物和杂质结果至少保存两位小数。 限度的周期审核：SOP可以规定OOT警戒限的一个周期性审核程

9、序。SOP应指定审核的频率和负责完成审核的人员。这个评估包括识别一个以前的结果，该结果曾经符合趋势，但现在是OOT。或是发现以前是OOT的结果，现在符合趋势。早期的结论根据新的标准被修订是很自然的事情，因为OOT警戒标准的开发是一个主动持续的过程。,OOT,2009-02,23,OOT警戒可以分为三种类型，用来确定调查的适当程度。本文所说的OOT稳定性数据是指分析，工艺控制和符合性警戒。因为警戒水平从分析到工艺控制再到符合性警戒逐步增加，调查的程度也应该增加。 调查的程度 这一点很重要，就是用检测非期望事件或降解方式的方法提出警戒，不是证明讨论批有背离趋势。警戒只是启动调查的一个信号。警戒不是

10、要做出什么结论。只有接下来对OOT稳定性数据进行调查以后才可以做出结论。 调查的程度取决于数据的性质，产品历史和所检测的特性，对产品质量的潜在风险以及对有关安全性和有效性的潜在影响。法规要求对药品稳定性做出评估，要求质量控制部门对不明原因的差异进行调查。,OOT分析警戒,2009-02,24,OOT警戒需要用历史数据来确定。当某单一结果异常，但还在质量规格内时，属于分析警戒。（例如在常规分析或取样变化以及随时间的正常变化之外） 如果观察到的是分析警戒，应进行实验室调查。如果实验室调查没有结论，主管人当时可以不采取进一步措施，但是要密切检测后面的时间点。有关检测属性的结果审核也有助于调查。根据产

11、品，历史和分析警戒数据的性质，在确定不是实验室误差的情况下，公司可以决定调查是否存在生产误差。可能需要更多的数据（如下一次稳定性测试点的数据）来说明该结果是否是长期趋势（工艺控制警戒）的一部分或者仅仅是一个孤立结果。如果该研究以后的结果和其他的横向结果都没有超出趋势，那么最初的分析警戒有可能就是一个孤立事件，没必要对其做进一步的调查。,OOT分析警戒,2009-02,25,当一连串的数据点显示可能由实验室或生产工艺变化引起了非典型模式时，表示出现了流程控制警戒。数据点可能来自同一稳定性研究或来自近期内的多重研究（几周内）。问题批的趋势变化明显与对照批不同。尽管背离了趋势，没有产生潜在的OOS。

12、 流程控制警戒可能预示产品或分析性能的意外变化。有着不同寻常趋势的稳定性研究可能显示某一特性的稳定情况发生了改变，而多重分析警戒可能暗示测量过程不再受控。当工艺控制警戒很明显时，调查通常从评估实验室工艺可能存在的变化的影响开始（例如仪器的变化，色谱柱的变化，标准的变化等 ）。也可延伸到生产工艺（人员，设备和工艺有无变化）。,OOT流程控制警戒,2009-02,26,最后符合性警戒是指，同一产品的同一（或其他）稳定性研究产生的OOT结果显示，在有效期内有产生OOS的潜在性或可能性的情况。 因为符合性警戒是指某一特定研究（或一些相关研究）在有效期内可能不符合质量标准限度，因此需要进行全面彻底的调查。通常这种调查从实验室流程开始，如果不能最终确定根本原因，进一步扩大到生产工艺。生产调查可能会包