乙肝相关性肾炎的病理诊断及治疗进展.ppt

1、b型肝相关肾炎病理诊断和治疗进展，1970年，Gocke等报道，乙型肝炎病毒感染首先会引起结节性多动脉炎(PAN)，并引起肾脏损伤。1971年，Combes等报道了输血后肝炎患者1例，16个月后发生肾病综合征，病理确认为膜性肾病，在新邵区内发现HBsAg沉积。提示HBV抗原与肾小球肾炎相关的1989年十月国内相关专家举行乙型肝炎相关肾炎专题研讨会，被命名为乙型肝炎病毒相关肾炎。流行病学，全世界约有4.0亿人感染了HBV，这些感染者中约有16%的人在进行肝外表达，其中肾小球肾炎占3%。我国HBV携带者达10%到15%，同时伴有肾小球肾炎的发生率为6.8%到20%。慢性HBV感染具有明显的地理分布

2、特征。我国、东南亚、热带非洲等地区是固有行区。发病机制，循环免疫复合物，原位免疫复合物沉积-HBV-GN的主要发病机制。1)循环免疫复合物沉积：人体感染HBV后，机体会在循环中依次发生抗HBC抗体、抗HBE抗体、抗HBS抗体等，形成与肾脏组织对应的免疫复合物，激活补体和免疫球蛋白，引起肾脏损伤。2)现场免疫复合物沉积：lay等报道HBV-GN中皮下沉积的主要发病抗原为HBeAg。因此，以牙齿抗原成分为主的现场免疫复合物的沉积被推测参与了HBV-GN的发病。病毒直接感染肾脏造成的损伤，HBV-GN的肾小球内皮细胞、系膜细胞、肾小管上皮细胞都能检测到HBV-DNA，阳性率为66.7。据悉，HBcA

3、g没有出现在血液循环中，但由于HBcAg在学者发现肾脏组织中的阳性率高，HBcAg和HBV-DNA的存在被认为是密切相关的，因此研究结果表明，HBV DNA在肾单位和肾脏间质中的存在时间越长，HBV-GN患者的临床表现重量就越大。病毒变异和肾组织损伤之间的关系病毒抗原变异不能识别身体的免疫系统，使感染持续，最近的学者报道也可能与HBV S基因突变HBV-GN的发病有关。据报道，遗传因素国内外学者均认为HBV-GN与人类白细胞抗原有一定的联系，HBV-GN患者肾组织HLA-抗原阳性细胞数远高于原发性肾小球肾炎及健康对照组。肾脏组织HLA-强表达者HBV-GN park等学者研究表明，其他HLA-

4、DR2等位基因、其他HBV-GN病理亚型、DRB1*1502与膜性肾小肾炎、DRB1*1501与膜性肾病有关。DQB1*0601度B型肝相关性膜增生性肾小球肾炎相关的Bhimma等提示HLA-类抗原中DQB1* 0603基因可能是黑人儿童HBV-MN的易感基因，免疫系统调节障碍Lin等发现B型肝相关性肾病(HBV-MN)患者CTL前者的IL-2，IFN-水平也低于HBV携带者，但IL-10水平高于后者，指示HBV-MN患者消除免疫复合物的障碍。高于儿童HBV-GN发病率成人可能与儿童免疫消除系统发育不良有关，随着免疫系统功能的发展，一些儿童的肾脏疾病可以自发缓解，这也证明了免疫系统功能缺陷可能

5、是HBV-GN的发病机制之一。自身免疫反应可以在40%以上的狼疮肾炎肾脏组织中找到HBV抗原，与HBV-相关。临床表现、儿童和青少年很常见，男性比女性多得多，约为3.8: 1。临床表现可伴有肾综合征或蛋白尿，镜下血尿。高血压发生率低于25。多数职传播，活动性肝炎的病史很少。成人血尿明显，约40个高血压，20个肾功能衰竭，经常是肝炎感染史，感染后6个月至几年内发病。15-64血液补体减少。血清免疫学检查，几乎所有HBsAg和抗HBC阳性，60-80HBeAg阳性。东亚地区HBV-GN的临床特征与世界其他地区不同。泰国HBV-GN以无症状血尿为主要临床表现、水肿和高血压顺序。预后，B型肝相关膜性肾

6、炎有可能自发缓解。尤其是在儿童和青少年中。有报道称，约50名儿童患者在6个月内自愿缓解。Gilbert报道，70名儿童B型肝相关膜性肾炎患者中，平均蛋白尿时间30个月、4年内64可以缓解，10年内84可以缓解，2.5发展为肾衰竭。诊断、B型肝相关肾炎诊断应具备以下三种：(1)血清学HBV抗原阳性，(2)肾小球肾炎表现，狼疮性肾炎等继发性肾小球疾病排除，(3)肾组织病理HBV抗原发现等。第3条是必要条件。病理，肾脏病理形态多样。膜性肾病(MN)，膜增生性肾小球肾炎(MPGN)，系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)，IgA肾病(IgAN)，病灶段肾小口径化病(FSGS)，局部节段性系膜增生性肾炎SG

7、N、MPGN肾内小动脉病变发生率最高，程度也较重。继FSGS、IgAN、MN牙齿后，其他类型也可以看到血管病变，但发生率和程度都很轻，没有治疗，目前没有特效药抗病毒治疗免疫抑制剂中药。中国、欧洲、美国、亚太肝病协会制定的指南都将ALT水平上升和/或肝组织炎症坏死列为慢性乙型肝炎患者开始抗病毒治疗的关键因素。HBV-GN的抗病毒治疗也应参考和遵循牙齿原则。但是要长期使用糖皮质激素等免疫抑制剂，相当多的患者会进行HBV康复，严重的人会导致肝功能衰竭，甚至死亡。因此，这种患者无论血清HBV-DNA水平如何，都需要抗病毒治疗。目前被公认为两种茄子类型的抗病毒治疗剂。第一，持续反应和缓解器官的短程治疗，

8、这种药物以干扰素为代表。第二，器官维持治疗，不要用核苷(酸)药物消灭代表、干扰素、直接病毒，而是通过受体激活细胞的抗病毒和免疫调节作用。建议的治疗量：500万U，每周3次，皮下注射，治疗过程46月。副作用包括流感样症状、骨髓抑制、抑郁症、自身免疫性疾病等。优点：对HBV感染有抗病毒和免疫调节双重作用。HBeAg血清转化率高、持续HBV-DNA低于检查水平的患者可能出现HBsAg的负电缺点。发烧、白细胞减少、精神抑制等不良反应发生率高，免疫增强作用不适合自身免疫性疾病治疗，干扰素限制在HBV-GN治疗。核苷(酸)药物在临床上应用于5种，拉米夫定，恩替卡韦，特比布定的核苷类似物。阿代波威和特诺波威

9、是核苷酸相似链，其中特诺波威还没有批准在我国进行抗HBV治疗的上市。拉米夫定、泰比定、阿德福韦曾应用于临床。因为其DNA聚合酶如果12个基因点变异，就可能发生病毒复制。作为低-中耐药基因障碍药物，目前指南推荐作为第二次抗HBV药物。恩特卡韦，特诺波威因DNA聚合酶累积3个基因点变异才能发生病毒复制，作为高度耐药基因屏障药物，目前世界大部分指南都推荐这是一线抗HBV药物。拉米夫定主要适用于治疗前ALT水平高、HBV DNA水平低的患者，可在使用糖皮质激素或其他细胞毒药24周前使用。推荐使用方法：100毫克，每天一次，治疗过程至少一年。无不良反应可能在HBeAg抗HBE血清转换、斑点杂交法HBV

10、-DNA语音(或PCR法病毒负载低于105辐射ml)延长后持续6个月。腺嘌呤，腺胞杆菌耐药发生率略低于拉米夫定，特维斯普定。病毒抑制能力相对弱，疗效相对慢，使用大量剂量时有肾毒性作用，适用于拉米夫定、泰比定、恩替卡韦内药的替代或联合治疗。在治疗过程中要注意肾功能的观察，肾功能衰竭患者的药量也要根据肾小球滤过率适当调整。恩特卡韦，2005年获得FDA批准治疗慢性乙型肝炎，恩特卡韦是强力抑制乙型肝炎病毒复制的核苷类抗病毒药物。2009年第四板块慢性乙型肝炎临床指南推荐恩特卡韦作为治疗HBV的一线药物。在1例学者中，HBV-MN成人患者干扰素治疗没有好转后，改为恩特卡韦单一治疗，两年后完全缓解。恩替

11、卡韦强力抑制HBV的DNA聚合酶，快速降低体内HBV复制水平，没有肾毒性，有耐药基因障碍，病毒变异发生率低。恩替卡韦预防非活动HBsAg携带的肾移植患者HBV的康复，对B型肝相关肾炎有良好的肝肾保护作用。对于HBV-GN患者，如果不考虑经济负担，则不管HBV感染的类型如何，都可能成为优先级。teno poway，抗HBV作用比adepoway好得多。比较泰诺波威和阿德波威，HBV-DNA的声速是93: 63。特诺波韦耐药率低，患者的累积治疗5年没有发现地治疗临床耐受性，更不清楚会出现什么样的HBV基因部位变异方式。威廉莎士比亚Northern Exposure(美国电视电视剧)，但有报道说，泰

12、诺波威可能会引起班可尼综合征和肾衰竭。泰诺波威不顾对HBV的抵抗，耐药发生率低。由于潜在的肾毒性，一些专家建议尽量避免HBV相关肾损害患者。单纯抗病毒治疗是普遍认为的有效治疗方法，Fabrizi等对干扰素治疗HBV-GN的疗效和安全性进行了meta分析，结果显示蛋白尿的持续缓解率达50%，停药6个月以上病情稳定。张裕等对病毒治疗HBV-GN的疗效进行了系统评价，结果显示抗病毒IFN-拉米夫定治疗缓解蛋白尿，促进HBeAg血清学转换，抑制HBV复制。激素治疗、HBV-GN治疗中激素的作用目前没有统一的观点。大部分学者认为，激素及其类似物可以减缓对HBV的宿主清除能力，提高B型肝病毒复制，增加肝脏

13、肾脏的损伤。张裕系统地评价了单纯激素治疗HBV-GN的疗效，结果显示治疗组与对照组相比没有统计学意义。一些林爽学者认为，激素或免疫抑制剂可以有效地阻止HBV-GN肾功能衰退。小永正首次对激素或免疫抑制剂和抗病毒联合治疗HBV-GN的疗效进行了meta分析，结果显示蛋白尿的缓解率可达83%，可显着提高血清白蛋白水平。在整个追踪过程中，肝肾功能损害和HBV复制加剧。但是，牙齿研究是基于自己的前后对照研究，可信度低，所以大多数研究中，如果HBeAg阴性、肝功基本正常，或者HBV DNA阴性或举重低，肾脏活检证实为HBV-MN的患者，少量治疗过程短(不到8周)的激素联合免疫抑制剂和/或真菌酚酸酯治疗，

14、真菌酚酸酯(MMF)是新型免疫抑制剂学者研究表明，霉酚酸酯可以抑制HBV复制。但是真菌酚酸酯在治疗乙型肝炎相关肾病方面的病理类型不同，因此疗效也不同。对系膜增殖性及膜性肾病快速有效。继系膜毛细血管性肾炎后，局部的阶段性肾小球硬化不好。目前对HBV -MN治疗机制、适应症、不良反应、预后等的研究较少，需要更多的中心、随机、比较实验探索。，钙神经蛋白抑制剂，主要是环孢素和富勒科福素(FK -506) FK -506免疫抑制作用达到环孢素的32 100倍，肝肾毒性低，有亲肝作用，可以促进肝细胞的再生和恢复。尽管对发现FK506牙齿激素抵抗膜性肾病患者、大细胞毒进行了研究，但HBV -MN是膜性肾病的

15、一种，对福禄考能否取得类似效果还缺乏足够的研究。莱夫米特，莱夫米特是一种具有抗增殖活性的新型二恶四类免疫抑制剂。(阿尔伯特爱因斯坦，Northern Exposure(美国电视电视剧)，在国外学者体外实验中，发现reflumett可能导致B型间病毒复制增加，但在临床试验中的发现、HBV-GN成人患者14例中，联合治疗flumett、frenison、ramibudin仅3个月就有5例(7%)完全缓解，部分缓解7例(50%)。孙熙平用阿德福韦酯治疗糖皮质激素，研究了29例乙肝相关肾炎患者，治疗后12个月随访，总有效效率达86.2%，疗效显著，安全费用低。张文杰等人将63例患者随机分为两组，对照组30例接受拉米夫定口服抗病毒治疗，治疗组33例用中药肝肾合剂治疗，治疗组总效率为90.9%，没有发现明显的不良反应，对照组总效率为70.8%。血清阴性B型肝相关肾炎，血清HBV标志物全音或HBV标志物均为HBsAb阳性，慢性B型肝无病历，HBV-DNA病毒负荷103拷贝ml，在肾小球中HBsAg和HBcAg沉积肾病主要表现为非典型MN，少数表现为IgAN，MPGN，血清