B-内酰胺类抗生素(药学院)资料.ppt

1、,-内酰胺类抗生素 （-lactam antibiotics）,1. 掌握青霉素G的理化性质、体内过程特点、抗菌作用及作用机制、临床应用、不良反应及其防治措施。 2. 熟悉-内酰胺类抗生素的抗菌作用机制、耐药性；耐酶青霉素类、广谱青霉素类及头孢菌素类的抗菌作用特点，临床应用、头孢菌素类的主要不良反应。 3. 了解其它-内酰胺类抗生素的抗菌作用特点和临床应用。,目的要求,一、 概述 二、青霉素类抗生素 三、头孢菌素类抗生素 四、非典型-内酰胺类抗生素,主要内容,-内酰胺类抗生素（-Lactam antibiotics） 系指化学结构中具有-内酰胺环的一大类抗生素，为 临床最为常用的药物： 典型：

2、青霉素类、头孢菌素类 非典型：头霉素类、碳青霉烯类、单环内酰胺类、 氧头孢烯类及-内酰胺酶抑制药,-内酰胺类抗生素的共性,（一）化学结构相似,头孢菌素的基本结构 为7-氨基头孢烷酸,青霉素类的基本结构 为6-氨基青霉烷酸,头 孢菌素化构和酶 解部位图,（二） 有交叉过敏反应,半合成青霉素,（三） 抗菌机制相同,（1） 通过抑制细菌的黏肽合成酶，即青霉素结合蛋白 （penicillin binding proteins，PBPs），阻碍细胞壁的 黏肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌 体内，使细菌肿胀、破裂、死亡； （2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。,抑制胞壁黏肽合成酶（PBPS) N

3、-乙酰葡萄糖胺 N-乙酰胞壁酸,交联 黏肽合成酶,黏肽 其他成分,胞壁,-内酰胺类,抑制,药物通过G+菌胞壁、G-菌外膜穿透屏障的难易度； 对-内酰胺酶的稳定性； 与靶位的亲和力不同。,影响-内酰胺类抗菌作用的因素,G+与G-菌的细胞壁、细胞膜、外膜与内膜的结构示意图,-内酰胺类药物作用六种类型：,I 类：窄谱抗生素如青霉素G及青霉素V，容易透过G+菌的黏肽层，但不能透过G-菌的外膜屏障，属于仅对G+有效而对G-杆菌无效的窄谱抗生素； II 类：广谱-内酰胺类如氨苄西林、羧苄西林、阿洛 西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素，既能 适度透过G+菌的黏肽层，又能很好的透过G-菌的外膜，因而具有广

4、谱抗菌作用，但对G+菌的作用不如青霉素G, 类：对G+产酶菌耐药如青霉素G，能被G+ 球菌细胞外的_内酰胺酶灭活，不能到达PBPS 部位，因此产酶菌株对其产生明显的耐药性； IV 类：对G+产酶菌有效如苯唑西林、氯唑西林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等，不被细胞外酶灭活，但对染色体突变而改变 PBPS结构者无效；,V 类：对G-球菌胞膜外间隙少量的酶有效，大量酶 时则被水解失活如羧苄西林、阿洛西林、美洛 西林及一、二代头孢菌素 VI 类：对G-球菌产生大量的酶有效，但对因染色 体突变改变了PBPS结构的细菌则失去抗菌作用 -如三、四代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等， 对酶十分稳定。,1. 产生水解

5、酶 2. 酶与药物牢固结合（牵制机制） 3. 靶位结构改变 4. 胞壁外膜通透性改变（G-） 5. 自溶酶缺少,（四） 细菌产生耐药性的机制相同,1. 产生水解酶 最常见的机制 金葡菌、大肠杆菌 青霉素酶 青霉素 绿 脓 杆 菌 头孢菌素酶 2. 酶与药物牢固结合 牵制机制（非水解） 广谱青霉素 -内酰胺酶 23代头孢菌素 形成屏障作用 药物滞留膜外间隙 不能与PBPs结合,头孢菌素,+,结合,3. 靶位结构改变 PBP的质：甲氧西林耐药金葡菌 PBP2 高度耐药 PBP的量：增加或亲和力降低 低、中度耐药 4. 胞壁或外膜通透性改变 -内酰胺类 OmpF外膜孔道蛋白 进入菌体（杀菌） 铜绿、

6、大 肠 OmpF丢失 耐药 5. 缺少自溶酶 有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药,突变,生成,青霉素类抗生素 （Penicillin Antibiotics）,青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物， 母核中的_内酰胺环是抗菌活性所必需， 已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。 分类 天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成， 有F、G、K、X 及双氢F 等成分，其中 以青霉素G 性质稳定，抗菌作用强，产 量高，用于临床； 半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素 母核上的侧链而获得。,一、天然青霉素 青霉素 G（Penicillin G）,第一

7、个用于临床的抗生素（1940） 结构：侧链为苄基，故又名苄青霉素 性质：不稳定 （1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制； （2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 特点：不耐酸、不耐酶、窄谱,英国细菌学家 Alexander Fleming,澳大利亚病理学家 Howard Florey,德国-英国生物化学家 Chain，Ernst Boris,1945年的诺贝尔医学奖,【体内过程】 1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴； 2、分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、浆膜腔、 间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过 血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度； 3、消除：不被代

8、谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90% 经肾小管分泌。 因此，合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的消除延长作用时间。,延长青霉素有效血浓度的措施,（1）减慢吸收（改进剂型） 普鲁卡因青霉素油剂（溶解度小） 苄星青霉素（长效西林） 1次/15d 不用于急性或重症感染（血浓度低） （2）减慢排泄：合用丙磺舒（提高血药浓度）,【抗菌作用】 青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用； 敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋体，属窄谱抗生素。 1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌 （除产酶金葡菌以外）等 G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风 杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸 杆菌、

9、真杆菌、乳酸杆菌等 2、G-菌： 脑膜炎双球菌、淋球菌高敏（流感杆菌与百 日咳杆菌中敏） 3、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等 4、放线菌 但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的_内酰胺酶不稳定,根据抗菌机制理解下述问题,1.机制决定其抗菌谱：对G+菌作用强，而对G-杆菌基本无效？ 2. PNCG为杀菌作用？ 3.对急性感染疗效好？ 4.对人体毒性小,难于通过G-杆菌外膜,作用于细胞壁,大量合成细胞壁,无细胞壁,【临床应用】 首选用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体所致的感染，但须病 人对青霉素不过敏。 1、G+菌：A组溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、 猩红热、 蜂窝组织炎、化脓性

10、关节炎、产褥热及败血症等； 草绿色链球菌引起的心内膜炎； 肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎； G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清 以中和外毒素； 2、G-球菌：脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶 淋球菌引起的淋病； 3、钩端螺旋体病、梅毒、回归热； 4、放线菌病,【不良反应】 1. 过敏反应 主要不良反应 （1）轻型：药热、皮疹、关节痛，12周发生，停药可恢复。 （2）过敏性休克（5%6），多在20分钟内发生。,肾上腺素救治过敏性休克,升压 1 外阻 BP 1 CO 改善呼吸困难 抑制肥大细胞（ 2）释放组胺、白三烯等过敏介质,2 支气管平滑肌松弛 1 支气管粘膜下血

11、管收缩,粘膜水肿,支气管分 泌,过敏性休克防治措施： 详问病史（用药史、过敏史），住院病人核对（床位、 姓名、性别、药物） 皮试： A .15-20min出现红晕、丘肿1cm（） B. 停药3d以上重作皮试 C .不同厂家、不同批号重作皮试 专用注射器，药物新鲜配制 避免饥饿时注射或局部用药，注射后观察30min 必备急救药物：肾上腺素、氢化可的松、氨茶碱；输 液、输氧、人工呼吸,赫氏反应 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机制 ：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应 （2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解 释放内毒素 预防：初次小剂量给药 3

12、. 其他 局部刺激、高血钾、高血钠等 （曾加苯甲醇减轻疼痛臀肌挛缩症）,二、半合成青霉素,（一）耐酸青霉素类 （二）耐酶青霉素类 （三）广谱青霉素类 （四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 （五）主要作用于G-菌的青霉素,（一） 耐酸青霉素类苯氧青霉素类 青霉素V（penicillin V） 非奈西林（phenethicillin） 特点： 耐酸不耐酶 可口服 抗菌谱与青霉素同用于轻症感染,（二） 耐酶青霉素类 异恶唑类青霉素和甲氧西林 双氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin） 氯唑西林 （cloxacillin ） 氟氯西林（flucloxacillin） 特点： 耐酸耐

13、酶（甲氧不耐酸） 抗菌活性：双氯氟氯氯唑、苯唑 主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,（三） 广谱青霉素类-侧链增加氨基 药物：氨苄西林（Ampicillin ) 、阿莫西林、匹氨西林等 耐酸可口服， 不耐酶对耐药金葡菌感染无效； 对G-杆菌有效可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的 呼吸道感染、尿路感染。 匹氨西林、海他西林水解释放氨苄,（四） 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 羧苄西林 （Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺苄西林（sulbenicillin）、阿洛西林（azlocillin）、美洛西林（mezlocillin）及哌拉西林（piperacillin)等 特

14、点： 不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效； 对大多数G-菌有效可用于G-杆菌所致的呼吸道、 胆道及泌尿道感染； 对铜绿假单胞菌作用强主要用于铜绿假单胞菌所 致的感染如烧伤创面感染 抗菌活性：哌拉、呋布、阿洛美洛磺苄替卡、羧苄,（五）主要作用于G-菌的青霉素类 美西林（mecillinam） 匹美西林（pivmecillinam） 替莫西林（temocillin） 特点： 1. 对G-菌产生的-内酰胺酶稳定 2. 匹美西林水解为美西林发挥作用 3. 应用：G-菌感染（尿路、软组织）； 产酶G-菌感染,小 结,各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性 天然青霉素： 耐酸青霉素类： 耐酶青霉素类：

15、广谱青霉素类： 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素： 主要作用于G-菌青霉素类：,不耐酸不耐酶,耐酸不耐酶,耐酸耐酶,耐酸不耐酶,不耐酸不耐酶,耐酶,半合成,头孢菌素类抗生素,头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个_内酰胺环，与青霉素相比它有如下特点： 1、抗菌谱广，作用强 2、对-内酰胺酶稳定 3、过敏反应发生率低（与PNC部分交叉）,常用头孢菌素的分类,第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 等 第二代：头孢呋辛 cefuroxi

16、me 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等 第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone等 第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢利定 cefolidin 头孢噻利 cefoselis,（一）体内过程 1. 吸收：一般口服吸收差，需注射给药 头孢氨苄、拉定、克洛、克肟可口服 2. 分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广， 可透过血脑屏障 3. 排泄：主要经肾脏排泄 头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄,（二

17、）抗菌作用 抗菌谱：1. 第一代和第二代对G+菌作用较强，对 G-菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱 或无效； 2. 第三代和第四代对G-菌作用较强，对 G+菌作用弱（三代） 作用机制：与青霉素类抗生素相同 与细菌细胞膜上的PBPs结合 黏肽的形成 阻碍细胞壁合成 杀菌药,(-),（三）临床应用 第一代：主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏 感菌所致的轻、中度感染 第二代：主要用于产酶耐药阴性杆菌感染以及 敏感菌所致感染，一般革兰阴性杆菌 感染可作首选药 第三、四代：主要用于重症耐药G-杆菌感染及免疫功能 低下的严重感染（四代对耐药G+球菌高敏） 铜绿假单胞菌感染 厌氧菌混合感染（可合用甲硝唑）,（四

18、）不良反应（较少） 1. 过敏反应：发生率与严重程度比青霉素低，与青霉素 有交叉过敏（约510） 2. 肾毒性：第一代第二代 注意：避免与肾毒性的药物合用 如：氨基糖苷类、万古霉素及多黏菌素类抗生素等 3. 静脉炎或出血倾向：头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌酮； 防治：Vit K 4. 高钠血症：大量静脉注射钠盐 5. 其他：二重感染 、“醉酒样”反应等,头孢菌素类药物中的头孢哌酮、头孢曲松、头孢唑林、头孢拉啶、头孢美唑、头孢米诺、拉氧头孢、头孢甲肟、头孢孟多、头孢氨苄、头孢克洛等，如有患者在使用后吃酒心巧克力、服用藿香正气水，甚至仅用酒精处理皮肤也会发生“醉酒样”反应。 原因：是在其母核7 -氨基

19、头孢烷酸（7-ACA）环的3位上有甲硫四氮唑（硫代甲基四唑）取代基，其与辅酶竞争乙醛脱氢酶的活性中心，可阻止乙醛继续氧化，导致乙醛蓄积，从而引起“醉酒样”反应。 头孢噻肟、头孢他啶、头孢磺啶、头孢唑肟、头孢克肟，因不含甲硫四氮唑基团，在应用期间饮酒不会引起“醉酒样”反应。,“醉酒样”反应,（五）各代头孢菌素的特点 第一代头孢菌素 1. 体内过程：组织穿透力差，脑脊液浓度低； 2. 抗菌谱：对G+菌（含耐药金葡菌）作用强 23 代头孢菌素 对G-菌作用弱 对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效 3. 酶稳定性：对青霉素酶稳定，但对_内酰胺酶稳定性24代 4. 不良反应：有肾毒性,第二代头孢菌素 1. 抗菌谱

20、 G+菌：作用与第一代相仿或稍逊； G-菌：比第一代强； 铜绿假单胞菌：无效 厌氧菌：部分药物有效 2. 对多种_内酰胺酶稳定 3. 肾毒性较第一代降低,第三代头孢菌素 1. 分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液； t1/2延长 2. G+菌：作用不及第一代和第二代 G-菌：对肠杆菌科细菌等具有强大抗菌作用 铜绿假单胞菌及厌氧菌：有较强作用 对多种_内酰胺酶高度稳定 4. 对肾脏基本无毒性,第四代头孢菌素 1. 对G+ 、 G-作用均强 2. 对_内酰胺酶尤其是超广谱质粒、染色体介导 的酶稳定 3. 无肾脏毒性,各代头孢菌素的特点比较,药名 抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性 G+ G- 第一

21、代 强 弱 青霉素酶稳定 耐青霉素酶 铜绿假单胞菌 -内酰胺酶差 金葡菌感染 及厌氧菌无效 第二代 强 稍强 -内酰胺酶 产酶耐药G- 铜绿假单胞菌 稳定 杆菌感染； 降低 无效，部分对 敏感G+菌 感染 厌氧菌有效 第三代 弱 强 高度稳定 重症耐药G- 基本无毒 铜绿假单胞菌 杆菌感染 及厌氧菌有效 第四代 强 更强 更稳定 同上 (G+) 无毒,大,非典型-内酰胺类抗生素,化学结构： -内酰胺环 杂环 药物分类： （一）头霉素类 （二）碳青霉烯类 （三）氧头孢烯类 （四）单环-内酰胺类抗生素 （五） -内酰胺酶抑制药,（一）头霉素类 头孢西丁（Cefoxitin） 头孢美唑（Cefmetazole）,1、抗菌谱广，对G-杆菌作用强，对-内酰胺酶高度稳定，对厌氧菌高敏，对MRSA敏感性差，对铜绿假单孢菌无效； 2、用于G-菌和厌氧菌所致的感染,（二）碳青霉烯类 亚胺培南（Imipenem),1、抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效， 对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者 2、不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用 3、易被肾脱氢肽酶降解，需与