质子泵抑制剂的研究历程.ppt

1、质子泵抑制剂的研究历程,李晓博 药物化学专业 天津医科大学,Background,消化性溃疡主要是指胃及十二指肠溃疡,Background,兴奋胃酸分泌包括神经和激素两种途径，在胃粘膜壁细胞底膜表面存在组胺（H2）、乙酰胆碱（M）和胃泌素（G）受体,Background,目前抗溃疡药物主要有：组胺（H2）受体拮抗剂、乙酰胆碱（M）受体拮抗剂、胃泌素（G）受体拮抗剂、质子泵抑制剂和前列腺素等。,H2-Receptor Inhibitor,早期，人们用中和胃酸的方法来治疗胃酸过多 后来发现组胺是胃内壁的主要成分，从而表明组胺参与胃酸分泌的生理过程,H2-Receptor Inhibitor,从化学

2、的角度出发，当对组胺的结构进行修饰时，哪怕是细微的改变，也会引起其化学性质的变化目的：分开激动和拮抗二种活性,MilestoneDiscoveried Lead structure,H2-Receptor Inhibitor,胍基是一个碱性较强的基团，在体内容易质子化形成电荷。这时的考虑是用也具有极性但不带电荷的非碱性基团取代强碱性胍基，这些无碱性基团虽然是极性的，但并不是电性的。得到第一个没有部分激动作用，但有微弱拮抗作用的硫脲化合物（SK&F91851）。,Burimamide,H2-Receptor Inhibitor,增加布立马胺的拮抗活性，对其化学结构进行分析，布立马胺在水溶液中可能

3、存在处于平衡状态的许多物种的混合物。通过研究体内PH，可以推论布立马胺侧链是中等程度的给电子性。则其咪唑环占优势的互变异构体为,Burimamide,H2-Receptor Inhibitor,若在硫代布立马胺的4(5)位引入一个给电子甲基，使分子更利于（a）互变异构体存在，而又不干扰与受体相互作用，,Thiaburimamide,H2-Receptor Inhibitor,甲硫米特是在布立马胺结构的基础上改进后得到的，其体外抑制胃酸分泌的作用比布立马胺大10倍，是一个有效的抑制剂然而所幸的是甲硫米特所产生的粒细胞减少的原因最终归结于分子结构中硫脲基团,甲硫米特,H2-Receptor Inh

4、ibitor,根据这些事实，合成了甲硫米特的硝基胍和氰基胍的衍生物，发现它们均具有很强拮抗活性，其中，氰基胍活性比甲硫味特强，人们把它命名为西咪替丁,Cimetidine,H2-Receptor Inhibitor,利用Mannich反应在呋喃环上引入（CH3）2NCH2-基团，得到化合物AH18665。该化合物的活性和甲硫米特几乎相当雷尼替丁对人体胃酸分泌的抑制作用比西咪替丁强约4-5倍，而且选择性比较高,Ranitidine,H2-Receptor Inhibitor,从硫替丁的作用可以看出胍基噻唑似乎和H2受体有较高的亲和力。日本的Yamanouchi公司在此基础上研究得到硫酰胺乙脒衍生

5、物即法莫替丁（Famotidine）。法莫替丁活性比西咪替丁强30倍，是目前作用最强选择性最高的H2受体拮抗剂药物。,Famotidine,H2-Receptor Inhibitor,尼扎替丁（Nizatidine）为用雷尼替丁的侧链和法莫替丁的母核拼合而成，其药理作用和毒副反应与法莫替丁和雷尼替丁相似，活性为西咪替丁的4.8-18倍，口服持续时间长达8h，分子亲脂性较强，生物利用度很高。对心血管、中枢神经系统和内分泌无不良反应。,Nizatidine,Thank you,I would like to express my gratitude to all those who helped me during the writing of this thesis. I gratefully acknowledge the help of Google.co.uk, who has