化学药品制剂研发与申报药理毒理要求与问题--程鲁榕+2011.5.ppt

1、,程鲁榕 （仅代表个人观点）,化学药品制剂研发与申报 药理毒理要求与问题,一、概述 二、要求与问题浅析 三、小结,主要内容,制剂类型 国外：10 种以上 我国： 普通制剂 技术含量 附加值 如何通过药物制剂最大程度发挥药物潜能？,制剂研发,制约我国制剂发展关键因素 药剂学队伍 政府支持与引导 企业投入 配套环节 如药用辅料等,制剂研发,新药研发热点 新化学分子实体 长远战略 制剂创新研究 新型药物递送系统 ( drug delivery system，DDS) 当下策略,制剂研发,安全、有效 临床使用的最终产品 服务于临床 关注临床使用的需求,制剂研发目标,药品注册管理办法 第十二条新药申请，

2、是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。 对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。,第四十七条对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请，应当由具备生产条件的企业提出；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。,药品注册管理办法,特殊制剂 - 申报主体：企业、研究单位 - 新药证书：靶向制剂、缓释制剂等 - 监测期：特殊剂型- 3年,鼓励创新,政策 引导,一般制剂 申报主体：生产企业 新药证书、监测期：无 延长审评时限

3、：160日 采用新技术：提高质量、安全 与原剂型比：明显的临床优势,避免简单重复,政策 引导,立 题 依 据,必要性,顺应性,科学性,审评重点,一、概述 二、要求与问题浅析 三、小结,主要内容,1.未在国内外上市销售的药品： 2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。,化药,16、药理毒理研究资料综述。+ 17、主要药效学试验资料及文献资料。+ 18

4、、一般药理研究的试验资料及文献资料。+ 19、急性毒性试验资料及文献资料。+ 20、长期毒性试验资料及文献资料。+ 23、致突变试验资料及文献资料。+ 24、生殖毒性试验资料及文献资料。+ 25、致癌试验资料及文献资料。 + 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。+ 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相 关的特殊安全性试验研究和文献资料。 * 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试 验资料及文献资料。 * 26、依赖性试验资料及文献资料。 *,化药,化学药品 1类：多途径选择 - 2类：原途径的改变

5、 - 3类：仿、创结合 - 5类：途径不改变,侧重介绍,- 制剂类型 研发思路 - 创新药制剂 多途径、多剂型 改途径的制剂 与原途径比较优势 不改途径的制剂 与原剂型比较优势 仿制的制剂 与原剂型一致 -,不同制剂研发思路,化药1类申报要求,创新药制剂,1.未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应

6、症。,化药,化学药品注册分类及申报资料要求 附件2：四、申报资料项目表及说明 5.对用于育龄人群的药物，应当根据其适应症和作用特点等因素报送相应的生殖毒性研究资料。 6.对于临床预期连续用药6个月以上（含6个月）或治疗慢性复发性疾病而需经常间歇使用的药物，均应提供致癌性试验或文献资料；对于下列情况的药物，需根据其适应症和作用特点等因素报送致癌试验或文献资料： （1）新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的结构相似的； （2）在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者对某些脏器、组织细胞生长有异常促进作用的； （3）致突变试验结果为阳性的。,化药,化学药品注册分类及申报资料要求 附件2：四、申报资料项目

7、表及说明 7.作用于中枢神经系统的新药，如镇痛药、抑制药、兴奋药以及人体对其化学结构具有依赖性倾向的新药，应当报送药物依赖性试验资料。 8.属注册分类1的，一般应在重复给药毒性试验过程中进行毒代动力学研究。,化药,化学药品注册分类及申报资料要求 附件2：四、申报资料项目表及说明 10.属注册分类1中“由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物”，如其组份中不含本说明6所述物质，可以免报资料项目2325。 11.属注册分类1中“新的复方制剂”，应当报送资料项目22。 12.属注册分类1中“新的复方制剂”，一般应提供与单药比较的重复给药毒性试验资料，如重复给药毒性试验显示其毒性不增加，毒性靶器官

8、也未改变，可不提供资料项目27。 13.属注册分类1中“新的复方制剂”，如其动物药代动力学研究结果显示无重大改变的，可免报资料项目2325。,化药,化学药品注册分类及申报资料要求 附件2：四、申报资料项目表及说明 17.局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外，应当报送资料项目21，必要时应当进行局部吸收试验。,化药,创新药制剂选择考虑 - 初步药动学研究 配合药剂学研究 创新药制剂的选择依据 根据制剂体内药动学特性,化药1类,选择最佳剂型和途径 例如青霉素在相同剂量下： 静注：瞬间达峰，t1/2 0.1h 肌注：达峰 0.75h，吸收 80 ，t1/2 0.5h 口服（不耐酸）：达峰3.

9、0h，吸收 3， t1/2 7.5h 青霉素V钾：po不被破坏，达峰0.5-1 h 吸收60， t1/2 1.0h,化药1类,择宜 创新性风险 涉及环节多 早期PK/PD 多条路探索,制剂选择原则 理化特性 疾病需求 有效安全 顺应性佳 难易程度,创新药制剂,选择原则 比较不同制剂/剂型（PK）优势 肠道内 肠道外-血管内、肌内、外用 根据目标确定制剂/剂型 疾病特点与需求 - 人群、部位 - 缓急、轻重 - 长、短 - 安全、有效,创新药制剂,原则 研究用药 制剂？原料药？ 尽量使用接近临床使用的药物 尽量为后续制剂研究提供空间,原则 须使用制剂进行研究的（同时考察原料药） 制剂中使用的辅料

10、或溶酶对原料药吸收特征可产生明显影响 - 原料药须在某辅料/溶酶中溶解 - 含特殊溶酶的注射剂 - 含特殊赋形剂的外用制剂 - 含特殊辅料的特殊剂型,原则 - 可用原料药进行研究的 制剂中使用的辅料或溶酶对原料药的吸收特征不产生明显影响 - 口服制剂（无特殊辅料） - 无特殊辅料/溶酶的注射制剂 （通常水或生理盐水可溶解） - 无特殊辅料/赋形剂的外用制剂,制剂无特殊辅料 水、生理盐水 淀粉、阿拉伯胶 含特殊辅料或载体 -环糊精、纳米载体 乳化剂、聚氧乙烯基蓖麻油 ,创新药制剂申报问题浅析,创新药制剂 适应证：肿瘤 制剂选择：局部注射 疾病特点？ 临床治则？ 潜在隐患？,制 剂 与 疾 病,拟

11、开发一类创新药制剂 适应证：慢性全身性疾病 制剂选择：外用制剂 安全 疗效 ？ 研发重点： 制剂优势- 吸收程度？ - 已有药物背景 - 本药物优势？,制 剂 与 疗 效,一类创新药制剂 适应证：急症 制剂选择：注射剂 安全性： 临床可接受性：安全窗窄 靶器官- 肾脏等 评价 - 安全 ？,制 剂 与 安 全,XXX 注射液 1.改善急性脑梗死的神经症状和功能障碍 2.急性颅脑损伤 动物药效：药效作用较弱 给药组死亡率 模型组 远期效果：缺乏药效试验 立题依据？ 适应症特征：急症及其治则 作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？,综 合 评 价,范 例 FDA 2006年批准植物药Verege

12、n 1906年颁布药品法后首个上市局部治疗 外用植物药软膏 用于18岁及以上年龄、免疫力正常并患有外生殖器和肛周尖锐湿疣 主要有效成分：绿茶叶水提物（15%），一种儿茶素类- 占总有效成分的85-95%（重量），其他为绿茶组分的混合物。,化药2类申报要求,原途径改变的制剂,改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 化学药品注册分类及申报资料要求 附件2：四、申报资料项目表及说明 14.属注册分类2的，其药理毒理研究所采用的给药途径应当与临床拟用途径一致。一般情况下应当提供与原途径比较的药代动力学试验和/或相关的毒理研究资料（如重复给药毒性试验和/或局部毒性试验）。,化药2类,关于发布化学药品

13、注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知 国食药监注20087号 附件：1化学药品注射剂基本技术要求（试行） 一、化学药品注射剂剂型选择的必要性、合理性 （一）选择注射途径给药剂型的必要性、合理性（二）注射剂不同剂型选择合理性的评价原则 二、化学药品注射剂规格的合理性、必要性（一）未在国内外上市的药物规格确定的一般原则 （二）在国外和/或国内已上市药物规格确定的一般原则 ,化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求 （二）由其他给药途径改为注射途径 由于药物暴露、组织分布的改变或新的代谢产物和/或杂质的产生，可能带来新的安全性担忧。 在原给药途径下的有效性、安全性和药代动力学特征明确的前提下

14、，首先应进行注射给药与原给药途径比较药代研究，根据药代特征变化，结合原给药途径已有的安全性信息，合理设计与原给药途径比较毒理试验,16、药理毒理研究资料综述。+ 17、主要药效学试验资料及文献资料。+ 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。+ 19、急性毒性试验资料及文献资料。+ 20、长期毒性试验资料及文献资料。+ 23、致突变试验资料及文献资料。 + ？ 24、生殖毒性试验资料及文献资料。 + ？ 25、致癌试验资料及文献资料。 + ？ 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。+ 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药

15、相 关的特殊安全性试验研究和文献资料。 * 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试 验资料及文献资料。 * 26、依赖性试验资料及文献资料。 *,化药2类,途径与有效性 给药途径对ADME的可能影响? - 药效影响？ 硫酸镁 口服- 导泻 静注- 镇静,途径与安全性 硫酸庆大霉素不同给药途径比较 - 致耳毒性、发生率 83例静滴和77例肌注- 常规剂量 随访期间- 肌注比静滴听力损害严重（高频区） 夜间给药听力损伤的可能性更大 亚硝胺:途径不同 诱发的肿瘤部位不同,改变途径的制剂 研发思路 化学药品 2 类,制剂选择原则 理化特性 疾病需求 比较优势 顺应性佳,改变给药途径

16、的优势 例如： - 生物利用度（提高疗效） （首过效应） - 安全性范围（PK优化） - 临床顺应性,立题依据,研究思路可分步 比较生物利用度或药动学 分析两者的差异 药理、毒理研究,化药2类,改变途径的理由,研究分析： 药动学/生物利用度无明显差异 基本代谢特征一致 减免药效、其他研究？ 毒理搭桥研究 敏感动物的重复给药毒性试验？ 有差异分析可能影响研究内容？,化药2类,化药2类申报问题浅析,口服注射液 氟喹诺酮类 潜在：光毒性 文献：光不稳定较口服高20倍，易产生降解产物（结构/毒性不清） 国内临床：口服已发现光毒性 生物利用度：口服BA 90 % 同类药物：已有更安全的注射液,药 物 特

17、 点,片剂 喷雾剂 阴道炎 临床疾病感染的特点？ 给药部位的特点？ 给药途径的特性与吸收？,疾 病 特 点,片剂 贴剂 适应证：治疗心绞痛 临床发病特点？ 给药吸收特点？ 与原剂型比较吸收特点？,疾 病 特 点,注射液 口服 药物性质：水不溶 口服吸收：生物利用度低 试验：未提供相关的动物比较试验 未与注射液比较生物利用度 结论：无法对本品进行评价,技 术 支 持,注射剂 喷雾剂 适应证：抗病毒 用量远低于原制剂剂量 药效学：较高剂量才有效 急毒和刺激性：毒性明显 过敏试验：类过敏反应 聚山梨酯80量大- 黏膜毒性？ 注射剂：临床ADR报道较多 有效性、安全性支持？,综 合 评 价,口服制剂

18、栓剂 适应证：感冒发热 用药人群：成人,临 床 顺 应 性,化药3类申报要求,制 剂 仿 创,国内6,国外,3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。,化药3类,16、药理毒理研究资料综述。+ 17、主要药效学试验资料及文献资料。 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。 19、急性毒性试验资料及文献资料。 20、长期毒

19、性试验资料及文献资料。 23、致突变试验资料及文献资料。 24、生殖毒性试验资料及文献资料。 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。,化药3类,仿制制剂的药理毒理研究 总体要求 通常不要求药理毒理研究 特殊情况考虑：如特殊剂型等 局部给药剂型需提供安全试验 中国的特殊历史情况考虑 - 重视客观实际，完善评价要

20、求 药物更新换代的考虑 - 药品再评价,2007-10-11 修订稿征求意见通知 化学药仿制药研究技术指导原则 某些全身毒性大的，由于辅料工艺等的改变，可能会造成局部过量吸收而导致明显的全身毒性反应。可通过药代测定局部吸收后的血浆药物浓度等方法考察该制剂全身吸收带来的安全性问题。,辅料改变 国外上市 - XX口崩片：辅料不同 潜在CNS、肝毒性改变？ - XX 贴片（激素） 外用制剂：辅料不同 PK相差甚远,对有效安全的影响 ？,16、药理毒理研究资料综述。+ 17、主要药效学试验资料及文献资料。 +？ 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。 19、急性毒性试验资料及文献资料。 20、长期毒

21、性试验资料及文献资料。 +？ 23、致突变试验资料及文献资料。 24、生殖毒性试验资料及文献资料。 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。 +？ 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。,化药3类,化药3类申报问题浅析,原料药的合法性与制剂质量 处方的差异 - 了解被仿制药详细处方组成 - 比较差异可能带来的影响,原料药的合法性,注射用阿莫西林钠舒巴

22、坦钠 确认原料药来源的合法性 - 购置的混粉原料无批准文号,例,原料药的合法性,制剂辅料的要求 可能引起制剂安全性问题 - 辅料种类、质量符合相应制剂要求 - 辅料用量超过已知安全范围 - 活性成分生物利用度上市药品 从安全考虑 - 动物试验？,XXX - 腹膜透析液 内包材：PVC（可能导致DEHP迁移到腹膜透析液中，存在一定安全隐患） 动物试验：DEHP潜在致癌性等毒性 已有其他可替代材料,例,XXX降压药 （1988年仅一国上市） 补充：遗传毒性和致癌性文献 遗传毒性：未提供常规组合试验 致癌性试验：高剂量组见肿瘤发生率增加 - 具体剂量？ 提供了相似结构药品的相关资料，但两者安全范围的

23、可借鉴程度？ 评价：药理毒理支持临床研究的安全性？,例,择 优 原 则,复方XXX软膏（3.2) 国外：A XXX磷酸酯 + B 国内：A 盐酸XXX + B A 结构不同，理化性质可能不同。通常磷酸酯的溶解度、亲脂性、渗透性等优于盐酸盐 体内药效、药代比较？ 皮肤外用制剂：盐酸盐的依据？ 适应证特点和剂型分析：通常凝胶剂优于软膏剂 本剂型选择的依据？,例,仿 创 的 依 据,XXX 仿制国外 国外上市：1987年 药效：国内临床分离菌体外/内试验 - 敏感程度？ - 耐药性？ 体外抗菌试验：1000株以上 耐药变异株 体内抗菌试验：针对适应证 2株,例,必 要 的 试 验,毒性试验结果的评价

24、 原发者:结晶型 申报者:无定形 比较: 无定形组:高剂量组雌性动物肾脏、肠系膜淋巴结病理等改变发生率高于结晶型 - 毒代： 在0、84天，无定形高剂量组比结晶型组血浆暴露量高1.3 4.8倍 结论：无定形暴露量高于结晶型，与毒性增加有关 临床用法用量的调整？ 人体药代动力学与结晶型的比较？,例,必 要 的 试 验,化药5类申报要求,5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 16、药理毒理研究资料综述。+ - 局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外，应当报送资料项目21，必要时应当进行局部吸收试验。,化药,化学药品注册分类及申报资料要求 附件2：四、申报资料项目表及说明

25、 18.对于存在明显安全性担忧（如安全性范围比较小、给药剂量明显增加）的缓、控释制剂，一般应当提供与已上市缓控释制剂或常释制剂比较的单次给药的动物药代动力学研究资料。,化药,大多数改剂型品种 不要求动物试验 多数一般剂型：经肠道给药 要求人体生物等效性和/或临床试验 局部安全性试验 注射剂型： 大小输液剂型互换 外用剂型： 溶液剂/凝胶剂/膏剂/贴剂等互换,化药5类,化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求 新开发的注射剂辅料、由其他给药途径药物辅料改为注射用辅料、注射剂辅料的用量超过常用范围等情况，除应针对制剂进行相应的毒理研究外，尚应通过辅料的相关毒理研究获取信息。 特殊安全试验关注点：血

26、管刺激性、肌肉刺激性、过敏、溶血 关注：浓度是否不低于临床拟用浓度 给药次数、容积、速度等 重视：刺激性试验的病理组织学 过敏试验阳性对照组试验结果 出现阳性结果：采用已上市的同类药物对比,化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求 （四）特殊注射制剂的安全性评价脂质体、微球、微乳等制剂特性可能导致其与普通注射剂型相比，主药的吸收、组织分布、消除等药代动力学发生改变，从而带来毒性性质和程度的变化。 在普通注射剂型的基础上研制特殊剂型时，首先应进行二者的比较药代，根据结果确定进一步的毒理研究。,制剂可能影响有效、安全的因素 多晶型 异构体 治疗窗窄 特殊制剂 难溶性药物,安 全 有 效,药理毒理研

27、究 含特殊辅料或载体： -环糊精、纳米载体 比较 PK 特征 - 疗效特点 - 毒性差别 - 特殊辅料对照 - 阴性对照组,新技术的发展 - 药理毒理试验？ 纳米载体 纳米粒（0.1nm 100nm）改善难溶药口服吸收，具控释、缓释、靶向或定位释药优点。 安全与其粒径有关 当粒径降低到一定程度，原无毒、低毒的可能出现毒性或毒性增强，如某些纳米材料可穿过血脑屏障，胎盘屏障等，并在某些器官如肝、肾、骨髓分布增加 - 特殊毒性,可能改变体内分布、代谢的特殊制剂 - 脂质体、乳剂、微囊（球）等 质量和活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大 潜在体内分布和消除等方面的差异 非临床研究 - 药动学 -

28、毒理研究,化药5类申报问题浅析,片 口崩片 特点: 口腔内快速崩解 药物类型: 细胞毒类 担忧 - 部分经口腔粘膜吸收 - 大量增殖细胞 对正常细胞的影响？ 相对普通片的毒性- 试验? 剂型合理性?,药 物 特 性,XXX 颗粒剂 改剂型 + 增加儿童使用 国外： 儿童：已引起多起严重ADR 正进行危险/效益评估 欧盟规定12岁禁用 国内： 批准的口服制剂限定“仅用于成人”,适 用 人 群,XXXX 缓释片 抗感染药 规格和日用量明显低于普通制剂 药代： 与普通制剂比较： 有缓释特性 峰浓度低 文献资料：无峰浓度与有效浓度的相关性？ 药效比较：未提供- 体内有效性？,疾 病 特 点,抗生素口崩

29、片 上市制剂:片剂、胶囊、咀嚼片、冲剂、糖浆、粉针、混悬剂等 首家改剂型 原规格： 375mg/次,3/日 申请规格：187.5mg 规格临床需求？ 口崩片临床价值?,制 剂 优 势,注射用XXX 纳米粒 目的：缓释、靶向 试验：药效、急毒、过敏 刺激、溶血 问题： PK特征？ 组织分布、代谢？ 长期毒性？,例,技 术 支 持,XXX亚微乳注射液 研发思路 背景调研：原注射剂可明显延长QT间期 研发的必要型？ 同类品种的替代性？ 针对ADR的新剂型比较优势？ 试验设计比较研究 大动物药代、药效、一般药理 急毒、长毒等 * 一般药理重点：心血管影响：ECG参数QT间期 清醒大动物；遥感监测 微乳对照组；平行试验设计,技 术 支 持,XXX 咀嚼片 大环内酯抗生素 国外：胶囊、干混悬剂 国内：创新 生物等效性研究： 血药浓度不稳定：吸收波