乳腺癌her-2基因处于何种状态使用赫赛汀治疗.ppt

1、赫赛汀注射用曲妥珠单抗,靶向基因治疗, 提高患者生存 !,HER2是什么？,人体表皮生长因子受体,HER2阳性对治疗的意义,HER2阳性的乳腺癌患者的生存率降低！,中位生存期 HER2 阳性3 年 HER2 阴性67 年,Slamon DJ et al. Science 1987;235:17782,如何筛选适合赫赛汀治疗的患者？,赫赛汀治疗,赫赛汀治疗,赫赛汀治疗,重新检测,FISH,患者肿瘤标本,赫赛汀全球第一种延长HER2阳性转移性乳腺癌生存的人源化单抗,赫赛汀：靶向肿瘤基因的人源化单抗,用于治疗HER2阳性乳腺癌 治疗结果 生存率提高达45% 疗效改善并持续 维持生活质量,95% 人源

2、化, 5% 鼠抗，具有高度亲和性 (Kd=0.1nM) 和特异性，显著降低免疫原性(HAMA),HER2过度表达 细胞,赫赛汀与HER2受体结合,生长信号被阻断,抑制肿瘤细胞 生长,赫赛汀 作用机理,赫赛汀与过度表达HER2受体的细胞表面结合,诱导NK细胞和巨噬细胞攻击肿瘤细胞,NK细胞和巨噬细胞释放各种活性因子溶解肿瘤细胞,NK细胞,巨噬细胞,赫赛汀 作用机理,赫赛汀联合化疗增加抗肿瘤效果去胸腺小鼠人乳腺癌移植瘤模型,Baselga J et al. Cancer Res 1998;58:282531,肿瘤体积 (cm3),24 20 16 12 8 4 0,515253545,515253

3、545,时间 (天数),时间 (天数),对照 赫赛汀,阿霉素,紫杉醇,化疗 化疗 +赫赛汀,肿瘤体积 (cm3),24 20 16 12 8 4 0,药代动力学,半衰期 = 28.5 5.0天 血浆完全清除时间 = 体内完全清除药物时间需24周 (在赫赛汀用药后6月内使用蒽环类药物时应注意心脏毒性),时间（周数）,赫赛汀 (g/mL),每周给药,每3周给药,140 120 100 80 60 40 20 0,147101316192225283134,时间(周数),赫赛汀 (g/mL),140 120 100 80 60 40 20 0,147101316192225283134,赫赛汀每周和

4、每3周给药血清浓度对比,赫赛汀关键性临床介绍,赫赛汀关键性的临床试验,19921995单药应用治疗HER2阳性的转移性乳腺癌 19951998与化疗药物联合应用治疗HER2阳性的转移性乳腺癌 2001-2002中国注册临床：单药治疗HER2阳性的转移性乳腺癌,欧洲上市,美国上市,Phase III,Phase II,Phase I,muMAb4D5,HER2cloned,2000,1998,1995,1993,1992,1990,1985,2002,中国上市,赫赛汀单药治疗HER2阳性乳腺癌,研究设计：开放、单组、多中心临床研究,Cobleigh MA et al. J Clin Oncol

5、1999;17(9):2639-48,Cobleigh MA et al. J Clin Oncol 1999;17:263948,No. ofresponders (%),REC = Response Evaluation Committee（独立疗效评价委员会） ITT = intent to treat（意向治疗）,赫赛汀单药治疗HER2阳性乳腺癌有效率,Cobleigh MA et al. J Clin Oncol 1999;17:263948,赫赛汀单药治疗HER2阳性乳腺癌,Cobleigh M A et al., J Clin Oncol, 1999,17, 263948,良好的

6、单药治疗有效率 并具有持久的治疗反应和良好的耐受性,赫赛汀单药治疗HER2阳性乳腺癌总结,赫赛汀联合化疗III期临床研究,方案设计：开放、多中心随机对照临床研究,入选病例（n=469）,未用过蒽环类(AC),用过蒽环类,赫赛汀+AC n=143,AC n=138,赫赛汀 +紫杉醇 n=92,紫杉醇 n=96,转移性乳腺癌(MBC) HER2阳性(IHC2+/3+) MBC尚未化疗 可测量病灶 KPS60%,Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392,赫赛汀联合化疗疗效总结,*p0.05 All: n=469 3+: n=349 H=赫赛汀 AC=蒽环

7、类 P=紫杉醇,Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392,IHC3+ 乳腺癌患者总生存率,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,05101520253035404550,18,25,时间 (月),H +P P,40%,H+ CT CT,p0.05,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,20,29,05101520253035404550,时间 (月),生存概率,45%,生存概率,Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392,赫赛汀中国注册临床,目的 评价赫赛汀在HER2 2+/3+转移性乳腺癌病

8、人的疗效和安全性 研究时间 开始时间2001年6月 结束时间2002年6月 获得IDP时间2002年9月,赫赛汀中国注册临床疗效总结,赫赛汀关键性的临床试验总结,联合化疗 (泰素 VS 泰素+ 赫赛汀) 中位TTP3.0 7.1 月 有效率 17 49 % 总生存率18 25 月 赫赛汀单药 (二线/三线用药) 18% 肿瘤反应率 中位生存期 16.4 月/ 反应持续时间 9 月 赫赛汀单药(一线用药) 35% 有效率 中位生存期 24.4 月/ 反应持续时间 16 月,临床安全性,输液相关反应,注射相关发热和寒颤发生率40%，多为轻到中度 无常见化疗药物毒性反应如严重恶心、呕吐，也无脱发、血

9、液系统毒性,所有不良反应事件,所有不良事件 (p0.05) 注: 注射相关反应在第二次及以后发生率5%,Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392,心脏安全性,赫赛汀安全性总结,心脏毒性 目前赫赛汀不应联合蒽环类药物化疗 严重输液相关反应 赫赛汀不推荐用于因晚期肿瘤并发症所至静息时 呼吸困难患者,提高总体生存率 延缓疾病进展时间 延长无病生存期 延长治疗失败时间,赫赛汀的关键性临床总结,赫赛汀在中国批准的适应症,治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌，作为单一药物治疗已接受过一个或多个化疗方案的转移性乳腺癌 专利保护期至2016年,赫赛汀用法,首剂 4m

10、g/kg，90分钟内静脉滴注，观察2小时 维持剂量 2mg/kg，每周一次，30分钟静脉滴注 疗程 用至疾病进展止,赫赛汀溶液的配置,以针筒抽取20ml无菌注射用水注入冻晶粉末瓶中，轻摇使粉末均匀溶解即可，请勿剧烈震荡。 用赫赛汀包装配送的无菌注射用水配置的溶液在2-8 C下可保存28天，并可多次抽取。 将配置好的溶液标示使用期限，配置成的溶液浓度为21mg/ml，共约21ml。 按推荐剂量抽取所需量加入250ml生理盐水用于静脉滴注。,赫赛汀的用量和包装,所需溶液的体积 = 体重（Kg）剂量（4mg/Kg负荷量或2mg/Kg维持量） 21（mg/ml，配置好溶液的浓度）,赫赛汀440mg 冻干粉 20ml 无菌注射用水,赫赛汀每周一次方案,Continued,7,14,21,28,35,42,49,56,63,Day0,赫赛汀 2mg/kg,1 wee