乳腺癌的内分泌治疗.ppt

1、乳腺癌的内分泌治疗、内容介绍、一、乳腺癌内分泌治疗的历史、二、内分泌治疗的分类三、内分泌治疗方案的选择、一、乳腺癌内分泌治疗的历史，1896年Beatson报告绝经前转移性乳腺癌2例，经双侧卵巢切除术后病情缓解。 二十世纪中期，多采用内分泌器官(卵巢、肾上腺、垂体)切除治疗晚期乳腺癌。 内分泌治疗的迅速发展，是发现激素受体(19591966 )后，可以选择乳腺癌的内分泌治疗为目的，从而预测疗效。 1977年FDA批准了三苯胺的发售。 乳腺组织生长依赖雌激素，雌激素与其受体结合进入细胞内，促进细胞生长，表达孕激素受体。 雌激素受体在肿瘤中的存在可以预测肿瘤对激素治疗的反应。 体内雌激素水平升高是

2、刺激乳腺癌细胞生长的主要因素，内分泌治疗的目的是降低体内循环和肿瘤内雌激素水平。 大约有2/3绝经后乳腺癌患者雌激素和/或孕酮受体表达阳性，对激素治疗敏感。 有效患者比化疗缓解时间长，副作用轻。 二、内分泌治疗分类，1、非药物治疗： (1)手术切除卵巢、肾上腺、垂体(2)放射治疗照射双侧卵巢2，药物治疗：雌激素受体拮抗剂芳香化酶抑制剂LH-RH类似物，1、非药物治疗： (1)肾上腺切除术及垂体切除术：绝经后切除卵巢的女性。 进一步降低雌激素的水平。 现已被芳香化酶抑制类药剂取代，使用极少。 双侧卵巢切除术：绝经前或绝经后1年内患者疗效好，35岁以下年轻患者疗效差。 卵巢切除、手术切除卵巢可迅速

3、改变绝经前患者的内分泌状态，降低内源性雌激素水平。 EBCTOG对年龄50岁绝经前的早期乳腺癌患者进行去势治疗的随机对照研究表明，15年生存率无病生存率试验组52.4% 46.1%对照组45.0% 39.0% p=0.001受体阳性绝经前的早期乳腺癌患者无论有无淋巴结阳性，卵巢去势均可提高长期生存率在患者情况相同的条件下，同样的标准放射线量和放射线治疗操作程序也未必能达到相应的去势效果。 据报道，接受放射线治疗的阉割患者中约有13%会恢复月经，但在年轻患者中会达到35%。 与双侧卵巢切除术相比，去势后患者雌激素水平下降速度较慢。 另外，骨盆腔的放射线治疗后会发生长期的放射线不良反应，这些限制了

4、放射线去势的应用。 1、非药物治疗(2)放疗去势、非药物治疗和药物治疗比较、手术和放射去势并发症多，患者身心创伤较大。 药物去势并发症少，抑制卵巢功能是可逆性的，不会给患者造成大的心理外伤。 另外，有些化疗药物可以使许多患者绝经，所以化疗药物可以抑制卵巢功能，具有去势作用。 目前，手术和放射去势有取代TAM和LHRH类药物的趋势。 2、药物治疗，20世纪70年代三苯胺氧化物(TAM )问题成为乳腺癌内分泌药物治疗的新里程碑。 20世纪90年代第三代芳香化酶抑制剂(AI )的诞生使乳腺癌内分泌治疗进入了新的时代。 根据作用机制，(1)选择性雌激素受体调制剂(SERMs )和雌激素竞争性激素受体(

5、2)芳香化酶抑制剂(AIs )； 减少体内的雌激素浓度。 (3)卵巢去势：促性腺激素释放激素(LH-RH )类似物可减少体内雌激素浓度。(1)选择性雌激素受体调制剂SERMs是目前应用最多的内分泌治疗方法，广泛应用于各期乳腺癌一线内分泌治疗。 它可以与雌激素竞争，激素受体，阻断雌激素相关基因的表达，将癌细胞维持在G1期，延缓细胞的分裂和生长。 SERMs是()雌激素衍生物，例如三苯胺氧化物； ()其他非类固醇性复合体，例如二甲苯、二甲苯； 这些新药的疗效均不优于三苯胺，故不常用。 ()类固醇类复合物具有极高的抗雌激素作用，如氟双组、SERMs最常用的是TAM (三苯胺氧化物)，该药从70年代开

6、始作为绝经前、后乳腺癌的辅助治疗广泛应用于临床。 TAM还可调节细胞信号诱导肿瘤细胞凋亡。 例如蛋白激酶c、钙调节蛋白、转化生长因子、原癌基因c-myc、膀胱门蛋白酶、细胞分裂素等。 TAM不仅与雌激素竞争，还具有雌激素的作用。 对ER阳性患者的有效率达60，对ER阴性患者的有效率低于10。 三苯氧胺的优点，TAM也有减少对侧乳腺癌发生的作用。 另外，TAM还有其他有益的作用。 有选择性雌激素样作用，能减少绝经后女性骨质疏松和骨折的发生，调节血脂，还能降低绝经后女性心血管病的发生率。 三苯氧胺的应用和副作用，TAM作为低毒性内分泌一线药，不主张与其他内分泌治疗联合使用。 推荐剂量为10mg，每

7、天2次。 TAM较常见的副作用是潮热和阴道分泌物增加，包括血栓栓塞(约3 )和白内障等。 TAM的另一较严重的副作用是引起子宫内膜癌的发生(约0.5 )，建议长期服用TAM的患者，每年至少进行12次子宫超声或内膜活检。 TAM是绝经前乳腺癌患者的标准内分泌治疗用药。 TAM作为绝经后患者标准的内分泌治疗用药的地位，受到第三代芳香化酶AI的挑战，是目前世界上应用最广泛的辅助内分泌药物。 现有循证医学证据显示，TAM辅助治疗的标准时间还有5年。 柠檬酸三氟醚(法乐通，TOR )是TAM的氯化物，由于有氯原子侧链，对子宫内膜和肝脏(脂肪肝)的影响很小。 接受TAM治疗的乳腺癌患者再次接受法乐通治疗，

8、其有效率仅为5，显示两药具有交叉耐药性。 目前，TAM在乳腺癌辅助内分泌治疗中的应用偏重。 目前托勒密乳腺癌的辅助治疗研究主要集中在绝经后患者。 两药治疗绝经后晚期乳腺癌有同等疗效和副作用发生率，法乐通不优于TAM。 临床应用量： 60mg次日。 富维斯特仑(Fulvestrant )，抗雌激素疗法治疗无效，用于雌激素受体呈阳性绝经后晚期乳腺癌的治疗。 对芳香化酶抑制剂和他莫昔芬耐药的患者有效。 氟比斯组阻断雌激素与受体的结合。 氟双组与ER有很高的亲和性，可以与外源性雌激素竞争结合雌激素受体，其长侧链和类固醇类结构影响ER受体的二聚化，抑制ER和DNA的结合。 另外，还诱导氟双组ER复合体的

9、分解，使细胞上的ER降低。 氟维司组在美国、巴西和欧洲被认可治疗绝经后晚期乳腺癌的二线内分泌。 氟维司群迄今尚未在中国上市。 将来，氟双组可能成为三苯胺氧化物和AIs以外绝经后乳腺癌患者的辅助内分泌治疗用药。 用量用法：阿斯利康，肌肉注射药，每月1次，250mg/5ml/支/11000元副作用：胃肠功能紊乱。 芳香化酶和乳腺癌、芳香化酶：细胞色素P450酶的一种，是绝经后妇女体内产生雌激素的重要酶。 该酶广泛存在于卵巢、肝脏、肌肉、脂肪和肿瘤组织中，催化雄激素和睾酮等雄激素转化为雌醇和雌酮。绝经后的女性雌激素70是由肾上腺产生的雄激素前体在芳香化酶作用下产生的。 约70名患者的肿瘤组织芳香化酶

10、活性高于周围组织，表明肿瘤内也有雌激素合成。 另外，很多乳腺癌发生在乳腺芳香化酶高的区域。 (2)芳香化酶抑制剂、绝经后女性体内雌激素的来源主要来自肾上腺分泌的胆固醇。 同时，脂肪、肌肉组织、正常和肿瘤来源的乳腺组织中所含的雄酮转化为雌酮和雌二醇，芳香化酶在该转化过程中发挥重要作用。 芳香化酶抑制剂阻断9598的芳香化酶活性，降低体内雌激素水平。 由于其降低水平与肾上腺切除相同，芳香化酶抑制剂也被称为“药物肾上腺切除”。 芳香化酶抑制剂的分类，可逆的非甾体类：铝咪唑(第一代)特拉唑(氟隆) /阿纳托唑(林宁)(第三代)不可逆的甾体类：磷甲烷(镧)(第二代)伊西米特TAM治疗失败后作为二线治疗者

11、使用的有绝经后早期乳腺癌并用AG和TAM，不能提高临床治疗效果。 推荐剂量250mg每日24次AG的主要副作用是疲劳、烦躁、恶心、呕吐。 由于对芳香化酶抑制选择性不高，还有妨碍肾上腺皮质激素合成的缺点，临床应用受到限制。 第二代芳香化抑制剂磷脂(FMT )，也称镧，对芳香化酶的相对抑制强度是AG的60倍，对绝经后晚期乳腺癌的有效率达到了2339。 一般被用作二线治疗用药。 250mg，深部肌注，每2周1次，副作用轻，适合绝经后长期治疗。 缺点需要肌注给药，部分患者给药部位有疼痛、红肿、硬结、感染。 包括来曲唑(氟利昂)、阿那曲唑(瑞宁得)，为非甾体芳香化酶抑制剂，其作用机制与AG类似。 但是，

12、因为它具有高选择性的特征，特别是不影响糖皮质激素，盐皮质激素的功能，所以没有必要增加肾上腺皮质激素。 可逆的非甾体类第三代芳香化酶抑制剂，【适应症】治疗绝经后雌激素或孕酮受体阳性或受体状况不明的晚期乳腺癌患者，这些患者应自然绝经或人工绝经。 【用法用量】每日2.5mg，每日1次【副作用】雌激素减少引起的药理作用【禁忌症】活性物质和/或任何辅助材料过敏，处于绝经前雌激素正常分泌状态的妊娠期哺乳期。 【注意事项】肾功能不慎重。 【肝功能衰竭】严密观察重度肝功能衰竭的患者。 【妊娠期和哺乳期的药品使用】被妊娠期和哺乳期的女性禁止。 将来曲唑(氟唑、Letrozole )、来曲唑(氟唑)、氟隆和他莫西

13、芬(TAM )分别作为治疗绝经后晚期乳腺癌的一线药物，通过随机、双盲研究对两者的疗效进行了比较。 根据1年及2年生存率数据，氟利昂在提高生存率方面优于TAM，两者有显着性差异(p0.02 )。 5年的资料显示，优先服用氟利昂的患者没有进展的幸存者人数几乎是优先服用TAM的患者的2倍。 (p=0.011 )。 无论患者病变位于软组织、骨骼和内脏，无论患者以前是否接受过抗雌激素治疗，无论患者雌激素和孕激素受体情况如何，氟利昂比TAM治疗的有效率提高了78%。 病情发展的危险性小30%(p=0.0001 )。 氟氯烃可明显延缓病情进展，患者生存中位时间达9.4个月，而TAM仅6.0个月。 (p=0.

14、0001 )。 阿那曲唑(瑞宁得)，适应证：适用于绝经后的激素受体阳性乳腺癌的治疗。 用法用量：成人(含老年人):每日一次，每次一片。肾功能障碍：轻度到中度肾功能障碍不需要调整剂量肝功能障碍：轻度肝功能障碍不需要调整剂量。 依西美坦(阿诺德新，Exemestane )与其他芳香化酶抑制剂相比，依西美坦具有以下特征1 )本品与曲唑、茴拉唑等可逆芳香化酶的抑制不同，与芳香化酶的结合是不可逆的，2 )对芳香化酶的选择性高竞争且时间依赖性地抑制该酶的活性，且不抑制5还原酶的活性，也不与性激素受体结合。 1999年通过FDA于2000年3月在美国、英国、加拿大及多个欧洲国家上市，成为治疗晚期乳腺癌的二线

15、式药物。 适应证：用于治疗后病情仍在发展的自然或人工绝经后女性的晚期乳腺癌。 用法用量： 25mg，每日1次，饭后服用，轻度肝肾功能不全者不需要调节剂量的不良反应：恶心、口干、便秘、拉肚子、头晕、呕吐、腹痛、食欲增加、体重增加等。 其次文献报道高血压、抑郁、焦虑、呼吸困难、咳嗽。 此外，还有淋巴细胞数下降、肝功能指标(如丙氨酸转移酶等)异常等。 在临床试验，只有3%的患者因不良反应而终止治疗，主要是在依西美坦治疗10周前，因不良反应而终止治疗者并不常见(0.3% )。 依赖于二甲烷(阿诺德新)、(3)LH-RH类似物，这种药物通过竞争性与垂体前叶的LH-RH受体结合，减少LH和FSH的分泌，降

16、低卵巢分泌雌激素。 绝经前患者可以用LH-RH类似物将雌激素水平降低到绝经后水平，这一过程是可逆的，骨质疏松和心血管系统等副作用比卵巢切除轻。 因此，LH-RH类似物目前已成为绝经前或围绝经期激素依赖患者不可逆卵巢切除的替代疗法。 戈谢林(Zloadex，nored )于2002年被美国FDA批准用于绝经前晚期乳腺癌的内分泌治疗。 25次ESMO大会报告：淋巴结阳性、受体阳性绝经前早期乳腺癌患者的高呼蛋白与CMF化疗效果相似，高呼蛋白(Zloadex，nored )目前临床应用较多的是高呼蛋白(goserelin )商品名nored (goserelin ) 用法： 3.6mg，每28天皮下注

17、射一次。 副作用：可逆性月经停止； 月经停止综合征如潮热、阴道干涩、性欲减退等较少发生：脑病突变、恶心、白细胞减少。 LHRHa芳香化酶抑制剂治疗绝经期前女性乳腺癌的新想法，其理由是，1、中国绝经前女性乳腺癌较多。 2、LHRHa等于卵巢切除术。 3、LHRHa TAM优于单用TAM。 4 .芳香化酶抑制剂优于TAM。 5 .绝经前ER阳性患者对卵巢切除TAM的疗效优于CMF化疗。 雌激素、生理剂量刺激乳腺癌细胞的生长，而治疗剂量则抑制癌细胞的增殖。 雌激素对绝经前妇女无好处，绝经5年以上效果较好。 常用于绝经5年以上患者的治疗。 er ()或达到55%-60%。 临床应用的雌激素制剂为已有乙烯雌酚：5mg，每天3次。 现在几乎没有被使用。 ()雄激素、生理剂量的雄激素可以通过雄激素受体的结合刺激细胞生长，药用剂量时可以使雌激素受体从细胞质转向细胞核内，防止细胞内雌激素受体的再合成，抑制DNA合成对绝经后女性比绝经前好。