药物合成反应 第四章 缩合反应.ppt

1、第四章是缩合反应，两种或两种以上的有机物质反应形成一个新的更大的分子，或者在同一分子内部反应形成一个新的分子。第1节-羟烷基、卤代烷基、氨基烷基化，-羟烷基化1 Aldol缩合1)含活性氢的醛或酮的自缩合，碱催化机理3360，2)甲醛和含活性氢的醛或酮、三羟甲基丙烷之间的缩合，和3)芳香醛和含活性氢的醛或酮之间的缩合2)芳香醛的羟烷基化(安息香缩合)，机理3360，如果苯环上有电子供体基团，该反应不发生，但它可以与苯甲醛反应。如果，代替，该反应可以在室温下完成，3有机金属化合物的羟烷基化，(1) Reformatsky反应：醛或酮与卤代酯在金属锌粉存在下缩合得到-羟基酸酯或脱水得到-不饱和羧酸

2、酯的反应。锌需要活化(用20%盐酸处理)，碳也产生副产物，R是电子供体，例如，加入(CH3O)3B/THF可以提高产率(如上)，机理3360，(2)格氏反应和标准反应，格氏反应，注：无水操作，格氏试剂用R-CH=CH-X或不能制备B的改进(标准改进)，(60-85%)，但它也适用于二卤代烷基化反应(勃朗反应)苯环上的电子给体基团有利于反应。吸电子基团对反应不利。(87%)在引入-CH2Cl后，它可以进一步转化成其他官能团并生长碳链。三氨基烷基化，曼尼希反应：有活性氢的化合物(醛、酮等)。)与甲醛和胺缩合，氢原子被-氨基甲基取代，这称为-氨基甲基化反应(曼尼希反应)，机理：注：(1)胺亲核性(碱

3、性)相对湿度，即保证胺首先与甲醛反应；对于亲核性强的RH，应改善曼尼希反应。(2)如果质子酸存在，它应该被制成盐酸盐。如：(90%)阿托品的中间体，第二段-羟烷基，-羰基化烷基化，单-羟烷基化，芳香烃的1-羟烷基化，活性亚甲基化合物的2-羟烷基化，有机金属化合物的3-羟烷基化，(CH3用很少的取代基攻击C)，不影响分子的迈克尔加成反应，(98%)，(眼导能中间体)，反应机理：第三段甲基化反应，一羰基烯基化反应，叶立德烯基，注：有顺式和反式异构体；碳上的取代基对叶立德的活性(稳定性)有显著影响。当R是电子供体时，活性很高。当R是吸电子基团时，活性较低。替代对p的影响与对c的影响相同；供体：氢、脂

4、族烃基、脂环族烃基；吸附：-COOR，-CN，-SO2C6H5，-COR，-CHO，-C6H5等。(3)碱度也影响，(4)(活性)，如果有碳=碳，-COOR等。并且R是吸电子基团，它有利于反应，并且R是给电子基团，它不利于反应(校正C on、)，(5)无水操作，避免空气接触；(6)磷酸酯也可以改善；其优点：磷酸叶立德比三苯基膦叶立德更具活性，如：两个C2H5O电子给体，使磷正电荷分散，而磷对碳的中和和分散能差，使其活性增加。因此，它更加活跃。(7)加入卤化磷相转移催化剂和冠醚可以在水溶液中生成烯烃，避免了无水操作，提高了收率。二羰基-甲基化，1活性亚甲基化合物的甲基化(knoevenagel反应)，X=-NO2，-CN，-COR，-COOR，机理：R=离子交换树脂，(93%)，闭环：2 Stobbe反应，(90-94%)第4节：-环氧