动物模型的建立与应用.ppt

1、动物模型的制作与应用，广州青韵医药研究有限公司，动物模型的制作与应用， 动物模型的定义动物模型的分类模型功能的分类模型性质的分类动物疾病模型的分类诱发性疾病模型自发性疾病模型基因工程动物模型常用模型动物简介免疫缺陷动物指出生动物肿瘤动物模型动物移植性肿瘤人体肿瘤异种移植动物原发性肿瘤，动物模型的建立和应用：动物模型的定义， 临床研究结束服药医学的发展在时间和空间上有局限性，在道义和方法学上受限制，发病率低，潜伏期长和病程长的疾病患者自身条件差很大。 采样困难应用动物模型克服了上述困难，推动了医学进步18世纪以后医学知识的快速增长主要是由于实验动物的应用，自1901年以来，2/3的诺贝尔生理医学

2、奖的成果涉及实验动物应用的研究。 动物模型的建立和应用：动物模型的定义，动物模型(animal models )是指生物医学研究中建立的能够模拟人类疾病和异常功能状态的动物实验对象和材料。 theu.s.nationalresearchcommitteeonanimalmodelsforresearchonagingattemptedtodefinethetermlaboratoryanimalmodelinwhichnorm studied，orinwhichaspontaneousorinducedpathologicalprocesscanbeinvestigated。 andinwhi

3、chthephenomenoninoneormorerespectsresemblesthesamephenomenoninhumansorotherspeciesofanimal .将动物模型应用于生物医学研究利用不同种类的动物间我们希望测试一种动物中存在的一个系统，将所获得的知识推广到另一种动物中，但模拟的目标通常是人类。 研究的焦点不是所使用动物的状况，这种动物生理学表现是对我们人类和其他动物种类的类推。 因此，在这种情况下称为“人类模型”更为正确。 动物模型的建立与应用：动物模型的定义、动物模型的建立与应用：动物模型的分类、动物模型的分类依据模型的性质进行分类动物疾病模型的分类、动物模

4、型的建立与应用：动物模型的分类、模型的功能进行： exploratory； 展开； 前瞻性模型：探讨生物学机制，用于探讨生物学机制是正常的基础生物学现象还是与异常生物学功能有关。 说明模型：用于探索更复杂或更简单的生物学问题。 解释模型不是必须依赖于应用动物，而是可以是物理或者数学的模型系统。 预言性模型：用于发现和评价治疗措施的影响，判断治疗措施是否有效，以及评价某些化合物是否有毒副作用。 动物模型的制作和应用：动物模型的分类，根据模型的性质： homologous isomorphic； 部分同源性模型：动物的症状和病程与人相同。 同形性模型：动物的症状与人相似，但其诱因不同。 部分模型：

5、虽然不能模拟人类疾病的全过程，但可以用于研究疾病的某些方面，也可以用于疾病的治疗研究。 动物模型的创建和应用：动物模型的分类动物疾病模型的分类诱发性(实验性)疾病模型induced (experimental ) disease models自发性(遗传性)疾病模型Spontaneous (genetic ) disease models基因工程动物疾病模型geneengineeringanimaldiseasemodels阴性疾病模型Negative disease models罕见疾病模型Orphan disease models，动物模型的构建与应用：诱发性疾病模型典型示例：药物性糖尿病

6、模型诱发动脉粥样硬化模型豚鼠支气管痉挛模型、诱发性疾病模型特征模型复制时间短的实验条件可根据研究需要进行设定或改进，动物模型的建立与应用：诱发性疾病模型、动物模型的建立与应用：诱发性动物模型、 特别是多数诱发疾病模型为部分或同形性模型的诱发疾病模型很少，可以完全模拟人类相应疾病的病因、病程和病理。 诱发性疾病模型的关键是，诱发性疾病(或异常)的病理和结果与模拟人类疾病的情况相似。 人SARS冠状病毒可引起恒河猴的发病，但其病变严重程度明显减轻，疾病结局也明显不同。 动物模型的构建和应用：自发性疾病模型、自发性疾病模型：利用动物自然发生的遗传变异(突变)作为人类疾病模型。 现在，有数百个具有模拟

7、人类类似疾病状态的遗传异常的品种和品种(see，e.g . )。 典型实例：自发性高血压大鼠裸鼠、动物模型的建立和应用：自发性疾病模型、自发性疾病模型的特征自发性疾病模型通常为同源性模型，动物疾病的表型表现与相应的人类疾病相似。 这种表型相似性通常扩展到模型动物对治疗的反应与人类患者相似。 自发性动物模型在人类疾病治疗方案的研制中已经发挥了重要作用。 近交系小鼠的基因突变，因为它们同时具有相应的同类系或同品系，提供了优良的对照。 由于近交系小鼠的疾病通常在一个疲劳的基因和部位发生变异，因此可以同时研究与这些变异小鼠具有相同遗传背景的参照品系。 动物模型的建立和

8、应用：自发性疾病模型，特别是损伤的基因或基因序列常常导致其他基因的活化，调动代偿代谢机制。 这些代价机制在人和动物模型之间可能不同。 多数具有自发性疾病的近交系动物难以保种和繁殖，价格昂贵。 有些自发性疾病模型不便于应用。 如采用近交系动物自发性肿瘤模型进行治疗研究，如不仔细观察，则不发生肿瘤，且肿瘤发生时间、种类及发生部位在个体间不一致，很难判断疗效确诊。 动物模型的构建和应用：基因工程动物模型，基因工程动物：指某些遗传性状通过基因工程手段人为改造的动物。 根据改造动物的手段，可以分为转基因动物(transgenic animal )、基因敲除动物(gene knock-out animal

9、 )、基因置换动物(gene knock-in animal )、基因重组动物3种敲除动物：遗传通常，对于结构已知但功能未知的基因，通过观察基因敲除动物的情况来推测相应基因的功能。 基因置换动物：在与某生理现象相关的2个基因中，一个基因的编码区域被另一个基因的编码区域置换的工程老鼠。 动物模型的建立和应用：基因工程动物模型、动物模型的建立和应用：基因工程动物模型、基因工程动物模型的特点可以根据研究目的进行设定和培养，其建立过程本身可以进行疾病机制的研究。 不仅可以从动物的整体水平和组织器官水平进行研究，而且可以深入到细胞水平和分子水平，为发病机制、药物筛选和临床医学研究提供了理想的实验体系。转

10、基因动物技术克服了物种间的生殖隔离，实现了动物物种间的遗传物质交换和重组。 动物模型的建立和应用：基因工程动物模型，特别是理论上，随着遗传工程的发展，在体外培育的哺乳动物细胞中，可能对任何或一些已知的基因组结构和DNA序列部位进行不同类型的遗传修饰。 基因调控机制十分复杂，目前基因工程动物模型提供的信息仍然有限。 例如，转基因小鼠的研究证实，除了单一的癌基因引起肿瘤外，癌基因之间的协同作用也可能导致肿瘤的发生。 也就是说，如果导入一种癌基因，另一种癌基因就会活化，有可能产生特异性肿瘤。 阴性疾病模型Negative disease models阴性疾病模型是指某些种类、品种或品种的动物会发生某

11、些疾病。 例如，感染性疾病模型通常仅限于有限的敏感动物，其雄辩的不反应动物的种类可视为该特殊的人病原微生物的阴性模型。 阴性模型包括对特定刺激没有反应的动物。 此类模型主要应用于探讨动物在生理上抵抗致病因子的机制。 动物模型的建立和应用：阴性疾病模型、动物模型的建立和应用：稀有疾病模型、稀有疾病模型Orphan disease models稀有疾病模型是指动物体内自然发生的异常，以前人类未发现，出现类似人类疾病后确定为模型。 动物模型的建立和应用：动物实验结果的外推，包括马立克氏病、多发性乳头状瘤、牛海绵状脑病、绵羊脱髓鞘性脑白质炎动物体内无毒或无效的药物可能在人体内有毒或有效，反之亦然。 人

12、类遗传性地高度变异，伴随着文化、饮食、环境的不同。 许多实验动物在遗传变异性方面与人不同，尤其是药理学和毒理学模型可能成为重要因素。 动物模型的建立和应用：常用模型动物介绍，常用模型动物介绍免疫缺陷动物(immunodeficient animal ) :是指先天性遗传突变或人工方法引起免疫系统某些或多种成分缺陷的动物。 指生动物(gnotobiotic animal ) :体内具有已知微生物的动物。 为了将已知的微生物投入到无菌动物中而形成。 动物模型的建立和应用：免疫缺陷动物，免疫缺陷动物分类先天性免疫缺陷动物： t淋巴细胞免疫缺陷b淋巴细胞免疫缺陷NK细胞免疫缺陷； 联合免疫缺陷获得性免

13、疫缺陷动物：黑猩猩HIV感染； 有蹄动物病毒感染较慢的猴子艾滋病； 猫FeLV病毒感染小鼠AIDS模型、动物模型的建立和应用：免疫缺陷动物、裸鼠裸鼠(nude mice )、无胸腺(athymus )。 由于缺乏成熟t细胞的辅助、抑制和杀伤功能，细胞免疫力降低。 b淋巴细胞正常，但功能不全。 成年裸鼠(68week )比普通小鼠具有更高水平的NK细胞活性，但幼鼠(34week )的NK细胞活性降低。 用障壁环境和隔离器饲养，生产性地使用纯型雄鼠和杂合型雌鼠进行杂交，可以得到1/2纯型仔代。 动物模型的建立和应用：免疫缺陷动物、SCID小鼠(severecombinedimmunedeficie

14、ncy ) scid小鼠t淋巴细胞和b淋巴细胞大幅减少，虽然细胞和体液免疫功能缺失，但巨噬细胞和NK细胞功能不受影响。 SCID小鼠因感染容易死亡，必须在屏障环境和隔离器内饲养，两性均可生长，寿命可达1年以上。 广泛应用于免疫细胞分化和功能、异种免疫功能重建、人单抗生产、人自身免疫性疾病和免疫缺陷性疾病、病毒学和肿瘤学等方面的研究。动物模型的建立和应用：免疫缺陷动物、CBA/N小鼠b淋巴细胞功能减退、x链隐性突变系、基因符号xid。 纯和型雌鼠(xid/xid )和杂和型雄鼠(xid/y )对型抗原(非胸腺依赖性抗原、葡聚糖、肺炎球菌脂多糖和双链DNA等)没有反应。 缺乏对胸腺依赖性抗原的抗体

15、反应的血清中IgG3、IgM降低。 t淋巴细胞功能正常，是研究b淋巴细胞发生、功能和异质性的理想模型。 动物模型的建立与应用：生动物、生动物学专门研究实验动物生产与应用过程中的生物调控，研究寄生虫对实验动物宿主的生物学特征、生产繁殖与科学实验的影响，以及生动物在生命科学研究中的应用等，是从实验动物学新兴起的学科。 1945年，Reyniers等率先成功地进行了无菌大鼠的繁殖。 之后，无菌鸡、老鼠、豚鼠、兔子、猪、马、牛等人工培育成功的报告接连不断。 二十世纪80年代初，中国实验动物从业者开始进入动物学技术领域，不断自己培育无菌大鼠、豚鼠、金银鼠、兔子和狗等动物，在某些领域达到国际先进水平。 从

16、二十世纪六十年代开始，从人工培育、保持无菌动物及其生物学特性的研究转向以无菌动物为模型的医学研究。 特别是在免疫学、微生态学方面发挥着独创性的作用。 动物模型的建立和应用：生动物、无菌动物的生物学特征普通动物长期与寄生物相互作用，形成生物复合物，形成自身的生物学特性。 排除寄生物作用的无菌动物，生物学特性与普通动物明显不同。 寿命比普通动物延长近1/3，产子数少，成活率高。 肠壁薄，肌层不发达，肠绒毛稀疏，粘膜固有层网状内皮细胞稀少，肠壁组织胺含量低，肠蠕动弱，易患肠套叠，盲肠巨大。 动物模型的建立和应用：生动物、无菌动物的生物学特征胸腺、脾脏和淋巴结重量轻，淋巴结边界不清，生发中心不发达，淋巴细胞稀少。 血液白细胞总数、球蛋白、溶菌酶、嗜中粒白细胞、CO2分压均低于普通动物，O2分压高。 心脏小，心血输出量明显偏低。 耗氧量低，肺泡和微血管壁薄。 抗辐射能力强，肠道菌辐射损伤后无影响。 动物模型的建立和应用：生动物、动物模型的建立和应用：肿瘤动物模型、肿瘤动物模型实验肿瘤学的建立已有近百年的历史，实验动物肿瘤模型在肿瘤病因学、发病机制、实验治疗和新抗癌药物的研究中发挥了重要作用。