急性冠状动脉综合征的抗凝治疗ppt课件

1、急性冠状动脉综合征的 抗凝治疗,1,PPT学习交流,凝血与抗凝,2,PPT学习交流,血栓形成的条件,血管壁或者内皮细胞损伤 激活内源或者外源凝血系统 血液流变学因素 血液淤积、流速变慢 血液成分的变化 高凝状态,3,PPT学习交流,急性冠状动脉综合征的分型及其危险分层,4,PPT学习交流,急性冠状动脉综合征旧分型,急性冠状动脉综合征包括： 不稳定性心绞痛（UAP） 非Q波心肌梗死（NQMI） Q波心肌梗死（QwMI） 猝死应是ACS的临床表现之一,5,PPT学习交流,急性冠脉综合症的病理生理学,Fuster et al. N Engl J Med. 1992;326:310-318. Davi

2、es et al. Circulation. 1990;82(Suppl II):II-38, II-46.,不稳定血栓(UA/NQMI),脂肪池 巨噬细胞 内在的压力，张力 外部的剪切力,裂缝,大裂缝,小裂缝,闭合血栓(QwMI),动脉粥样硬化斑块,斑块破裂,血栓,6,PPT学习交流,不稳定性心绞痛的预后,六、七十年代自然病史观察显示，不稳定性心绞痛主要不良事件（死亡或心肌梗死）发生率在3个月为10%，24个月达到17%。 在近期的抗凝和抗血小板药物研究中，随访1个月，不稳定性心绞痛的死亡或者非致命性心肌梗死发生率为8%16%。,European Heart J, 2000, 21: 140

3、6-1432,7,PPT学习交流,肌钙蛋白(cTnT和cTnI)的预后意义,敏感和特异的心肌坏死标志物 一个判断ACS后临床预后的有用工具 3040%的UAP病人肌钙蛋白增高，这些病人将来心脏事件的危险性增加510倍 确定治疗方案（decision making） 积极抗栓治疗（低分子肝素、血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂）的获益也最大,8,PPT学习交流,不稳定性心绞痛Braunwald分级（circulation, 2000, 102: 118-122）,9,PPT学习交流,急性冠状动脉综合征的新分型,1ST段抬高的急性冠状动脉综合征 ST断抬高的急性心肌梗死(STEMI) 变异性

4、心绞痛？ 2ST段不抬高的急性冠状动脉综合征 ST断不抬高的心肌梗死(NSTEMI)-cTn 不稳定性心绞痛(UA),10,PPT学习交流,11,PPT学习交流,UA的高危病人,心绞痛的类型和发作方式 休息性胸痛，尤其既往48小时内有发作者 胸痛持续时间 持续胸痛20分钟 发作时硝酸甘油缓解情况 含硝酸甘油后短期胸痛不缓解 发作时的心电图 发作时动态性的ST段压低1mm,12,PPT学习交流,UA的高危病人,心脏射血分数40% 既往患心肌梗死，但心绞痛是由非梗死相关血管所致 心绞痛发作时并发心功能不全(新出现的S3、肺部罗音)、二尖瓣返流（新出现的收缩期杂音）或血压下降 心脏TnT(TnI)升

5、高,13,PPT学习交流,UA的高危病人,其它影响危险分层的因素还有： 高龄(75岁) 糖尿病 CRP等炎性标志物 冠状动脉造影发现是三支病变或者左主干病变,14,PPT学习交流,UA的低危病人,没有休息胸痛或者夜间胸痛 发作时心电图正常或者没有变化 心脏肌钙蛋白不升高,15,PPT学习交流,ACS的治疗决策,ST段抬高的急性冠状动脉综合征 开通已经闭塞的冠状动脉 避免形成Q 波 溶栓或者直接PTCA ST段不抬高的急性冠状动脉综合征 避免冠状动脉闭塞 避免形成ST段抬高的心肌梗死 不能溶栓 抗栓+抗缺血+PCI,16,PPT学习交流,ST段不抬高ACS的治疗决策,ST段不抬高急性冠状动脉综合

6、征的介入干预 高危病人GP II/IIIa基础上的早期干预 入院24小时以内（TACTICS-TIMI 18） 药物治疗稳定后较早期干预（FRISC-II） 入院后1周内 保守药物治疗+紧急干预 充分的抗缺血和抗栓治疗治疗无效的病人,17,PPT学习交流,急性冠状动脉综合征,ST段抬高的心肌梗死（STEMI） 闭塞性血栓，纤维蛋白成分为主 血管性闭塞，血流持续中断 尽早、完全、持续开通梗死相关动脉 溶栓、直接PTCA “亡羊补牢”，有一定的不可挽救性,ST段不抬高的心肌梗死，不稳定性心绞痛 非闭塞性血栓，血小板成分为主 血流减少，或者间歇中断；栓塞 稳定破裂的斑块，维持冠状动脉呈开通状态 抗栓

7、、抗缺血 可“防患未然”，具有可挽救性,ST抬高的ACS,ST不抬高的ACS,18,PPT学习交流,低分子肝素的基础,19,PPT学习交流,20,PPT学习交流,Mw (Da)分级分离方法 Enoxaparin-钠3500-5500-抽取裂解 - 碱 Nadroparin-钙3600-5000脱氨基裂解 亚硝酸 Reviparin-钠4500-5000脱氨基裂解 亚硝酸 Dalteparin-钠5600-6400脱氨基裂解 亚硝酸 Tinzaparin-钠5600-7500 -抽取裂解 - 肝素酶 Certoparin-钠6000-6700脱氨基裂解 硝酸异戊酯 UFH5000-30,000从

8、猪或者牛组织中抽取,LMWH的分子量和分级分离方法,Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16,分级分离方法和确切的制造过程导致不同的分子量分布,UFH, 未分解肝素,21,PPT学习交流,作用机制示意图,22,PPT学习交流,作用机理,肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变,Anti-Xa activity,Anti-IIa activity,.,.,.,5,000,10,000,15,000,20,000,200,100,0,MW,Acivity(U/mg),23,PPT学习交流,药代动力

9、学,静脉和皮下注射LMWH抗Xa活性的变化,皮下注射LMWHs 34小时达到最大抗Xa作用，持续 18小时。,24,PPT学习交流,药代动力学,皮下注射后生物利用度,24%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,100%,生物利用度,UH,LMWH,99%,25,PPT学习交流,低分子肝素的优点,蛋白结合、灭活减少 生物利用度提高 半衰期延长 抗凝活性具有可预测性 皮下用药效果好 对血小板的影响减小 抗因子IIa活性减低，抗Xa活性增强 不易受血小板第4因子灭活 常规应用无须实验室监测,26,PPT学习交流,肝素停用后的反弹现象,27,PPT学习交流,肝

10、素联用阿司匹林更为有效,28,PPT学习交流,低分子肝素 随机对照试验的小结,29,PPT学习交流,1低分子肝素与安慰剂的比较,FRISC和FRISC II 两试验设计,比较,低分子肝素,安慰剂,急性冠状动脉疾病,阿司匹林低分子肝素,可明显减少主要心脏事件的发生,证 实,30,PPT学习交流,2低分子肝素与普通肝素的比较,均显示皮下enoxaparin与静脉普通肝素比较，可明显减少主要心脏事件的发生 FRIC和FRAXIS两试验是中性结果 皮下应用的低分子肝素与APTT监测的静脉肝素比较， 在效果和安全性方面至少相当或好于普通肝素,ESSENCE、TI MI-11B、FRIC、FRAXIS试验

11、,比较,低分子肝素,普通肝素,31,PPT学习交流,3价效比值和社会效益,考虑到应用低分子肝素无须特殊设备、无须监测、 可减少住院天数、减少出血合并症等不良反应、 并有可能减少心脏事件的发生，因此低分子肝素 并不一定增加病人的费用负担。,32,PPT学习交流,3价效比值和社会效益,ESSENCE试验还显示，应用低分子肝素的治疗费 用低于应用普通肝素。 无须监测的优点使许多不具备监测条件的医院或 者社区，也能使有适应症的病人接受充分的抗凝 治疗，社会效益增大。,33,PPT学习交流,4延长用药时间无益,FRIC、TIMI-11B和FRAXIS试验都显示，与静脉 普通肝素比较，延长应用低分子肝素不

12、增加新的 获益，反可增加大出血的发生率。 FRISC和FRISC II试验显示，与安慰剂比较，延 长应用低分子肝素超过46周是不合理的，不能 带来额外的获益。,34,PPT学习交流,5高风险高获益,几乎所有的试验都证实，高危病人获益最大。 高危因素包括： 非Q波心肌梗死 血清TnT或心肌酶增高 入选的24小时以内有自发性心绞痛 心电图ST段明显压低和心脏功能差的病人 吸烟、女性和体重指数大的病人效果欠佳。,35,PPT学习交流,6早期干预好于保守治疗,FRISC II 试验显示，在低分子肝素基础上早期 积极冠状动脉干预，可明显减少6个月到1年死 亡或心肌梗死的发生，减少因心绞痛再次住院 和以后

13、再行冠状动脉干预的几率。 冠状动脉成功干预后无须再使用低分子肝素。,36,PPT学习交流,7荟萃分析,短期LMWH与普通肝素（n=12 171） OR 0.85(95%CI 0.70-1.04) 死亡、心肌梗死下降15% 长期LMWH与普通肝素（n=10 000） OR 1.04(95%CI 0.79-1.37) 死亡、心肌梗死无明显差别,37,PPT学习交流,对不同试验结果的 分析和思考,38,PPT学习交流,1每一种低分子肝素是不同的,不同制剂的分子量和分子量范围不同，相应的抗 因子Xa/IIa活性比值是不一样的，因此，效果和 安全性可能存在一定程度的差别，彼此的试验结 果不能够相互替代是

14、可以理解的。 没有任何研究令人信服地探讨或证实以上差别， 怎样和在多大程度上影响临床试验的结果。,39,PPT学习交流,2抗栓效果最主要取决于戊糖序列,抗栓效果主要取决于戊糖序列。 不同的抗因子Xa/IIa比值不能够解释不同试验结 果或制剂之间的差别，因为在一些情况下可能要 求抗因子IIa活性强些，另一些情况下可能要求抗 因子Xa活性强些。,40,PPT学习交流,3试验设计和病人构成的差别，会严重影响试验的结果或者结论,72小时以内有胸痛的病人,ESSENSE和 TIMI-11B两试验,入选病人的要求：,FRIC和 FRAXIS两试验,入选前的24小时病人有 典型胸痛发作 必须有休息胸痛， 时

15、间5分钟,41,PPT学习交流,3试验设计和病人构成的差别，会严重影响试验的结果或者结论,在ESSENSE、TIMI-11B和FRIC试验，高危病人的构成 也不同，非Q波心肌梗死分别占21%、34%和16%。,ESSENSE试验,TIMI-11B试验,FRIC试验,21%,34%,16%,非Q波心肌梗死 %,42,PPT学习交流,静脉普通肝素加阿司匹林的效果明显好于单纯 阿司匹林，普通肝素的常规疗程应该是57天。,4试验药和对照药的强度水平在不同的试验有明显的差别,普通肝素低分子肝素常规 ESSENSE试验2.6日3.0日57日 TIMI-11试验3.0日4.6日57日 FRIC试验6日 FR

16、AXIS试验6日,43,PPT学习交流,4试验药和对照药的强度水平在不同的试验有明显的差别,不同试验普通肝素的用法(按体重和不按体重)和 抗凝强度(目标APTT)不同，也是出现差别的因素 之一。,FRIC试验之所以为中性结果，可能与所用剂量下 抗因子Xa活性水平较低，即剂量偏小有关。,44,PPT学习交流,5缺乏直接比较,欲证明同类不同药物之间临床效果或安全性的 差别，必须对两药进行直接比较，即两药的随 机双盲对照试验。 不能单凭各自试验结果得出孰优孰劣的结论， 迄今还没有不同低分子肝素比较的随机、双盲 对照的临床试验。,45,PPT学习交流,6实验室证据,ESSENSE试验的附属研究发现，v

17、WF早期增高与 不良事件相关，enoxaparin比肝素更有效的抑制 vWF的增高，原因有： enoxaparin比普通肝素更有效地与vWF结合，抑制vWF 介导的血小板粘附，减少血小板活化后进一步从-颗 粒释放vWF； 增强的抗因子Xa活性能更有效地减少凝血酶的产生， 减轻血小板聚集和vWF释放； enoxaparin还有可能直接抑制vWF的释放。 但以上这些作用可能也存在于其他的低分子肝素,46,PPT学习交流,7一类药物的共同作用还是哪一个更好,低分子肝素对急性冠状动脉疾病的治疗作用， 可能是一类药物共有的作用，不同试验的结 果还不能肯定哪一种低分子肝素更好。,47,PPT学习交流,FR

18、IC ESSENCE / TIMI-11 B FRAXIS Last chest pain72 h 24 h 48 h LMWH dosage120 IU/kg/bid100 IU/kg/bid87 IU/kg/bid Target aPTT 1.5-2.555-85 s adjusted to reagent by centre Treatment days UFH62.6 / 3 5.2 Event rates at day 6 to 8: UFHDalt UFH Enox UFH Fraxi 6D Death or MI 3.6%3.9% 5.3% 4.1% 3.1% 3.1% Comp

19、osite endp.7.6% 9.3% 20.2% 18.1% 14.9% 13.8% Meta-analysis data,在依诺肝素研究中，硬终点结果无差异 普通肝素组结果较差,48,PPT学习交流,对药物随机对照试验 理解、分析和解释时 应注意的事项,49,PPT学习交流,对药物随机对照试验理解、分析和解释时应注意的事项,病人的入选标准,病人的排除标准,高危和低危病人的比例,样本量的大小,是否具备足够的检验效能, 来显示某一事件在两组的 显著性差别,50,PPT学习交流,对药物随机对照试验理解、分析和解释时应注意的事项,随机情况,随机是否严格,随机是否为双盲,组间应均衡， 即组间应具备

20、可比性,入选时病人各项参数在 不同组间无显著性差别,51,PPT学习交流,对药物随机对照试验理解、分析和解释时应注意的事项,用药的方法,途径,剂量,疗程,肝素的使用时间、方法,是否按体重计算用药、 静脉还是皮下给药,抗凝强度(APTT), 低分子肝素的 抗因子Xa活性水平,52,PPT学习交流,对药物随机对照试验理解、分析和解释时应注意的事项,不同亚组 (如男性与女性、 吸烟与不吸烟),不同危险 (如TnT增高与不增高、 最后一次胸痛是在 48小时以内 还是72到48小时),进行分层比较,比较时仍应注意样本量是否足够来显示差别,53,PPT学习交流,对药物随机对照试验理解、分析和解释时应注意的

21、事项,终点事件的定义及其标准 一定将所有原因导致的死亡或总死亡率作为主要终点 明确和具体化各种诊断或者措施的标准和/或分级 心肌梗死的诊断标准 紧急血运重建的具体标准 复发性或难治性心绞痛的诊断标准 出血程度的分级标准等,54,PPT学习交流,对药物随机对照试验理解、分析和解释时应注意的事项,注意区分软终点和硬终点，两者的重要性迥然不同 终点事件按其重要性和客观性可分为： 硬终点(hardendpoint)死亡和心肌梗死 软终点(soft endpoint) 心绞痛和紧急血运重建等 观察时间和随访、监测情况,55,PPT学习交流,对药物随机对照试验理解、分析和解释时应注意的事项,生存曲线：即事件随时间变化或随时间的无事件生存,56,PPT学习交流,对药物随机对照试验理解、分析和解释时应注意的事项,不同厂家的低分子肝素或血管紧张素转换酶抑制剂 除非对两药进行严谨的随机双盲对照试验 的比较,57,PPT学习交流,Guide to anticoagulant therapy:Heparin-AHA 2001,The reason for