分子病与先天性代谢病医学PPTppt课件

1、分子病与先天性代谢病,1,PPT学习交流,2,PPT学习交流,本章重点内容提示,1、概念：分子病、血红蛋白病 2、血红蛋白的类型、发育演变及遗传控制 3、异常血红蛋白病发病的分子基础 4、地中海贫血的基因型及临床类型 5、地中海贫血发病的分子基础 6、先天性代谢病：病名，酶缺陷，遗传方式 7、LDL受体基因突变的功能类型,3,PPT学习交流,第一节 分子病,分子病（Molecular Disease）：基因突变导致蛋白质分子质 和量的异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病。 1949年，Pauling等在研究镰状细胞贫血时提出分子病 的概念。 血红蛋白病（Hemoglobinopathy）：由于

2、珠蛋白分子结构或 合成量的异常所引起的疾病。 血红蛋白病是人类研究分子病的最好模型。,4,PPT学习交流,本节内容阐述 血红蛋白的结构与功能 珠蛋白基因的结构及表达 珠蛋白基因表达调控 血红蛋白病,5,PPT学习交流,血红蛋白的分子结构,血红蛋白四聚体,血红蛋白单体,4,珠蛋白链,血红素,类链 ( 、),类链 (、),6,PPT学习交流,一级结构,类链（141个氨基酸）,类链（146个氨基酸）,7,PPT学习交流,二 级 结 构,螺旋,折叠片层,8,PPT学习交流,三级结构,四级结构,9,PPT学习交流,血红蛋白的发育演变,10,PPT学习交流,血 红 蛋 白 类 型,11,PPT学习交流,胚

3、胎Hb： Hb Gower 22 Hb Gower 22 Hb Portland 22 胎儿Hb： Hb F 22 成人Hb ：Hb A 22 95% Hb A2 22,血 红 蛋 白 类 型,12,PPT学习交流,正常成人血红蛋白,13,PPT学习交流,血红蛋白的遗传基础珠蛋白基因,珠蛋白基因簇 人类珠蛋白基因分为 珠蛋白基因簇,重点掌握基因定位、排列顺序,14,PPT学习交流,珠蛋白基因簇（16p13）,5-2- 1-2-1-2-1-1-3,15,PPT学习交流,珠蛋白基因簇（11p15）,5- 2- -G-A-1-3,16,PPT学习交流,珠 蛋 白 基 因,5,3,Exon1 IVS-

4、1 Exon2 IVS-2 Exon3,起源相同、结构相似、功能相关,17,PPT学习交流,珠蛋白基因表达,18,PPT学习交流,珠蛋白基因表达特点, 发育阶段特异性 基因簇上的基因53 顺次表达、关闭 合成场所特异性 卵黄囊胎肝骨髓 表达数量协调性 类、类链的表达维持1:1的比例 总之，珠蛋白基因在表达时空的遗传控制上具有精确的协调性。,19,PPT学习交流,血 红 蛋 白 病 (Hemoglobinopathy),由于珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的疾病称为血红蛋白病。,血红蛋白病分为两大类： （1）异常血红蛋白病 （2）地中海贫血,20,PPT学习交流,21,PPT学习交流,异 常 血

5、 红 蛋 白 病,由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常，如有临床表现者称为异常血红蛋白病。,主要类型： （1）镰状细胞病 （2）不稳定血红蛋白病 （3）血红蛋白M病 （4）氧亲和力改变的血红蛋白病,22,PPT学习交流,镰 状 细 胞 病, 遗传方式：AR, 形成原因：链第6位谷氨酸被缬氨酸取代，形 成HbS。在缺氧情况下，HbS聚合形成长棒状 聚合物，使细胞镰变，引起血粘度增高，导致 血管梗阻性继发症状。, HbSHbS 镰状细胞病 HbAHbS 镰形细胞性状 HbAHbA 正常人,23,PPT学习交流,镰 状 细 胞 病,24,PPT学习交流,25,PPT学习交流,临床症状： 血管梗阻

6、性继发症状：一过性剧痛（肌肉、骨骼和腹痛） 急性大面积组织损伤：心梗，肺、肾脏损伤； 慢性溶血性贫血,26,PPT学习交流,27,PPT学习交流,28,PPT学习交流,治疗： 药物 儿童 氨苄青霉素预防性治疗 成人重症 羟基尿 （hydroxyurea） 升高HbF 输血和吸氧 骨髓移植 基因治疗,29,PPT学习交流,杂合子优势 疟疾,30,PPT学习交流,不 稳 定 血 红 蛋 白 病, 遗传方式：AD（不完全显性）, 临床表现： Hb不稳定容易自发变性，形成的珠蛋白小体（Heinz小体）粘附在细胞膜导致阳离子通透性增加，同时红细胞变形性降低，通过微循环时导致血管内、外溶血。, 代表疾病：

7、Hb Bristol 形成原因：链第67位缬氨酸被天冬氨酸取代 临床症状：先天性溶血性贫血、黄疸、脾肿大,31,PPT学习交流,血 红 蛋 白 病 M 病 （遗传性高铁血红蛋白病）, 形成原因： 肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸发生替代，导致部分铁原子呈稳定的高铁状态。, 临床表现： 紫绀和继发性红细胞增多, 遗传方式：AD,32,PPT学习交流,氧亲和力改变的血红蛋白病, 形成原因： 由于珠蛋白基因突变致Hb肽链上氨基酸发生置换，致使Hb分子与氧的亲和力增高或降低，运输氧功能改变。, 临床表现： 红细胞增多症(氧的亲和力增高)或紫绀(氧的亲和力降低),33,PPT学习交流,异常血红蛋白病的分

8、子基础 珠蛋白基因突变, 主要类型： （1）单个碱基置换 （2）移码突变 （3）密码子的缺失和插入 （4）融合基因,34,PPT学习交流,35,PPT学习交流,单 个 碱 基 置 换, 错义突变,36,PPT学习交流,单 个 碱 基 置 换, 无义突变,DNA 144 145 146 147 Hb A AAG UAU UCG UAA Hb McKees-Rock AAG UAA,PROTEIN 144 145 146 147 Hb A 赖氨酸 酪氨酸 精氨酸 （终止） Hb McKees-Rock 赖氨酸（终止）,37,PPT学习交流, 终止密码突变,单 个 碱 基 置 换,DNA 139 1

9、40 141 142 143 Hb A AAA UAC CGU UAA GCU Hb Constant-Spring AAA UAC CGU CAA GCU,PROTEIN 139 140 141 142 143 Hb A 赖氨酸 酪氨酸 精氨酸（终止） Hb Constant-Spring 赖氨酸 酪氨酸 精氨酸 谷酰胺 丙氨酸-172,38,PPT学习交流,移 码 突 变,39,PPT学习交流,密码子的缺失或插入,40,PPT学习交流,融 合 基 因,不等交换 融合基因 Hb LeporeHb anti-Lepore 不稳定 地贫,41,PPT学习交流,地 中 海 贫 血,由于珠蛋白基因缺

10、失或突变导致某种珠蛋白链合成障碍，造成链和链合成失去平衡而导致的溶血性贫血称为地中海贫血。, 主要类型 （1）地中海贫血 由于珠蛋白基因的缺失或缺陷，使链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。 （2）地中海贫血 由于珠蛋白基因的缺失或缺陷，使链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。,42,PPT学习交流,地 中 海 贫 血,43,PPT学习交流, 地 中 海 贫 血, +地贫：一条16号染色体缺失1个基因, 0地贫：一条16号染色体缺失2个基因,44,PPT学习交流,45,PPT学习交流,-地中海贫血的分子基础, 从基因缺陷程度区分为：缺失型和非缺失型, 基因缺失：分为+地贫和0地贫 +地贫有： （1

11、）左侧缺失： 缺失包括2基因 （2）右侧缺失： 缺失包括2基因3端和1基因5端 （3）东南亚缺失型： 缺失包括 1、2、1和1,46,PPT学习交流,-地中海贫血的分子基础,右侧缺失,左侧缺失,东南亚缺失型,47,PPT学习交流,-地中海贫血的分子基础, 非缺失型（点突变）： 1 生成无功能或稳定性降低的mRNA 无义突变 移码突变 终止密码突变 起始密码突变 2 RNA加工突变 3 产生不稳定Hb,48,PPT学习交流,-地 中 海 贫 血, 0地贫：完全不能合成链, +地贫：部分合成链,49,PPT学习交流,-地中海贫血临床分类,50,PPT学习交流,-地中海贫血临床分类,51,PPT学习

12、交流,-地中海贫血的分子基础, 地中海贫血已发现100多种突变类型，包括点突变和 基因缺失。, 绝大多数地中海贫血是由于基因发生点突变所致，突 变涉及基因内及侧翼序列。,（1）编码区突变 （2）非编码区突变 （3）启动子区突变 （4）RNA裂解信号突变 （5）加帽位点单个碱基突变,52,PPT学习交流,导致地中海贫血的突变模式,53,PPT学习交流,编码区突变 mRNA稳定性降低或形成无功能mRNA,（1）无义突变 密码子17：AC 密码子43：GT （2）移码突变 密码子71/72：+A 密码子41/42：-TCTT （3）起始密码突变 ATGAGG,54,PPT学习交流,非编码区突变 影响

13、mRNA剪切、加工过程,内含子GTAT，丧失一个剪切信号,55,PPT学习交流,非编码区突变 影响mRNA剪切、加工过程,GGTAGT，激活隐蔽剪切位点,56,PPT学习交流,启动子区突变 降低mRNA的转录效率,57,PPT学习交流,RNA裂解信号突变 不能准确裂解和加polyA,3侧翼序列中AATAAAAACAAA,加帽位点单个碱基突变 干扰加帽过程，影响转录效率,加帽位点发生AC颠换,58,PPT学习交流,59,PPT学习交流, 异常血红蛋白病和地中海贫血有共同的分子基础 突变、缺失, 基因缺失是引起地中海贫血的主要原因, 基因突变是引起地中海贫血的主要原因,60,PPT学习交流,第二节

14、 先天性代谢病, 先天性代谢缺陷： 因一种特殊酶的缺乏产生可能有病理后果的代谢阻断。, 1908年，Garrod提出“先天性代谢缺陷”的概念,61,PPT学习交流, 先天性代谢缺陷产生机制,（1）结构基因突变 酶结构改变，稳定性降低，酶动力学特性改变 （2）调节基因突变 酶合成速率下降，催化活性降低 （3）翻译后修饰加工障碍 酶催化中心不完善，活性降低,62,PPT学习交流,底物 中间产物1 中间产物2 中间产物3 终产物,E1,E2,E3,E4,E5,代谢旁路开放,反馈抑制（）,酶蛋白基因突变，导致正常代谢受阻，通过不同发病环节引起疾病,63,PPT学习交流, 氨基酸代谢病,参与氨基酸代谢过

15、程的酶遗传性缺乏, 苯丙酮尿症 白化病 尿黑酸尿症,64,PPT学习交流,苯丙氨酸、酪氨酸代谢,/,/,/,65,PPT学习交流,苯丙酮尿症（PKU）, 酶缺乏致代谢旁路产物增多 遗传方式：AR 关 键 酶：苯丙氨酸羟化酶（PAH） 基因定位：12q24 临床表现： 苯丙酮酸苯乳酸苯乙酸 毛发、皮肤和尿有特殊气味 患者毛发和皮肤颜色浅,66,PPT学习交流,苯丙氨酸代谢途径,/,67,PPT学习交流,白 化 病（Albnisiom）, 酶缺乏致终产物缺乏 遗传方式：AR 关 键 酶：酪氨酸酶 基因定位：11q14-21 临床表现： 皮肤呈白色，头发呈银白色 虹膜及瞳孔呈淡红色，视网膜无色素 视

16、物模糊，眼球震颤，羞明 易患皮肤癌,68,PPT学习交流,苯丙氨酸、酪氨酸代谢,/,69,PPT学习交流,白 化 病（Albnisim）,70,PPT学习交流,尿黑酸尿症（Alkaptonuria）, 酶缺乏致中间产物堆积 遗传方式：AR 关 键 酶：尿黑酸氧化酶 基因定位：3q21-23 临床表现： 尿中尿黑酸 弥漫性色素沉着 黄褐病,71,PPT学习交流,苯丙氨酸、酪氨酸代谢,/,72,PPT学习交流, 糖代谢病,参与糖代谢过程的酶遗传性缺乏, 半乳糖血症 糖原贮积症,73,PPT学习交流,半乳糖血症（Galactosemia）,半乳糖 半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖 2-磷酸尿苷半

17、乳糖,葡萄糖-1-磷酸,E1,E2,半乳糖醇,葡萄糖-6-磷酸,E1：半乳糖激酶 E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶,74,PPT学习交流, 酶缺乏致中间产物堆积 遗传方式：AR 关 键 酶：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶 基因定位：9p13 临床表现： 肝硬化 半乳糖-1-磷酸智力障碍 低血糖 半乳糖醇致白内障,半乳糖血症（Galactosemia）,75,PPT学习交流,糖原贮积症I型（von Gierke病）,糖原 葡萄糖-1-磷酸 葡萄糖-6-磷酸 葡萄糖,葡萄糖-6-磷酸酶, 酶缺乏致代谢底物堆积 遗传方式：AR 关 键 酶：葡萄糖-6-磷酸酶 基因定位：17q21 临床表现： 低血糖

18、 肝、肾肿大,76,PPT学习交流, 脂类代谢病,参与脂类分解代谢过程的酶遗传性缺乏, Gaucher病 Tay-Souchs病,77,PPT学习交流,Gaucher病, 酶缺乏致代谢底物堆积 遗传方式：AR 关 键 酶：葡萄糖脑苷酯酶 基因定位：1q21 临床表现： 急性：全身肌张力过度 慢性：肝、脾肿大，贫血 病理学：Gaucher细胞（肝、脾、骨，中枢神经系统）,78,PPT学习交流,Tay-Souchs病（家族性黑曚性痴呆）, 酶缺乏致代谢底物堆积 遗传方式：AR 关 键 酶：氨基己糖苷酶A 基因定位：15q23-24 临床表现： 听觉过敏 视网膜黄斑变性失明 进行性肌张力,79,PP

19、T学习交流, 嘌呤代谢病 自毁容貌综合征（Lesch-Nyhan综合征）,5-磷酸核糖 PRPP,ATP AMP,1-氨基-5-PR,IMP,AMP,GMP,（）,（）,次黄嘌呤 鸟嘌呤,HGPRT,80,PPT学习交流, 嘌呤代谢病 自毁容貌综合征（Lesch-Nyhan综合征）, 酶缺乏致反馈抑制减弱 遗传方式：XR 关 键 酶：HGPRT 基因定位：Xp26-27.2 临床表现： 智力发育不全 舞蹈样动作、强迫性自残行为 痛风性关节痛、高尿酸血症、尿道结石,81,PPT学习交流, 受体蛋白病 家族性高胆固醇血症, 遗传方式：AD（不完全显性） 细胞膜上LDL受体缺陷 临床表现： 血清胆固醇 LDL胆固醇 伸肌腱胆固醇沉积（黄色瘤）,8