冻干制品的生产以及质量保证技术.ppt

1、,田原繁广 日挥株式会社 产业工程统括总部 GMP技术部,冻干制品的生产以及质量保证技术 培训课程 参考资料,2007年度国家食品药品监督管理局培训中心,2007年5月24日 会场：杭州海外海西溪宾馆,课程概要,1.冻干制剂的特性和要点月22日 包括验证的思维方法,2.验证事例介绍5月23日上午： 工艺验证 确认 清洁验证,3.设施设备的构筑 月23日下午： 布局 分区 关键核 隔离装置,4.设计事例介绍 5月24日上午： 各工程设备设计要点 GMP要件对应 记录文件要点,【参考资料】 公用系统验证 C&Q概要 ,本章节概要,公用系统设备的验证 制药用水的设计与验证 空调系统的设计与验证 C&

2、Q CSV,支撑药品品质的重要设备,制药用水设备的设计及验证,设备构建规程,设备构建流程,原水的设定,原水水质的 把握,要求水质的 设定,要求水量的 设定,设备能力 讨论/决定,设备组成 讨论/决定,水源种类 供应的稳定性 原水水质数据,水质分析结果 污染情况 年间变动,剂型 机器种类 日本药典 C-GMP/USP 水的管理方法 （各用水点的用量）,生产设备的公用系统概要,生产日程 （用水时间） 缓冲罐供应 能力的讨论 （水的管理方法） （灭菌/杀菌方法） （Initial Cost/ Running Cost）,设备能力 各设备的 INPUT/OUTPUT 水质条件 （保证条件） 水的管理方

3、法 灭菌方法 Initial Cost/ Running Cost 公用系统条件,原水的决定,原水水质数据 （设计用）,各用水点设备 （储罐/路线 etc） 材质,制药用水设备 能力/系统参数 缓冲罐 容量 管道尺寸,设备构成 制药用水设备 公用设施概要 监测项目,PFD, P & ID 制药用水设备数据单,OUTPUT,INPUT,设计阶段,制药用水设备的基本组成,活性炭塔,原水,制药用水生产设备,膜装置,脱装置,(精製水),（膜装置）,水,注射用水,纯蒸气发生装置,純蒸気,纯水 生产装置,纯水 供应装置,纯蒸气发生装置,注射用水生产装置,纯蒸气供应装置,注射用水供給装置,原水从哪里来？ 水

4、质如何？,与剂型相符的何种水如何 生产供应？,WFI使用量频率,公用系统概要,设备能力讨论/决定例,设备能力讨论/决定例,运行时间表,设备能力讨论/决定例,缓冲罐与供应能力的讨论,WFI使用量与WFI供应量,10000,9000,8000,7000,6000,5000,4000,3000,2000,1000,0,8:00 AM,8:15 AM,8:30 AM,8:45 AM,9:00 AM,9:15 AM,9:30 AM,9:45 AM,10:00 AM,10:15 AM,10:30 AM,10:45 AM,11:00 AM,11:15 AM,11:30 AM,11:45 AM,12:00 A

5、M,12:15 AM,12:30 AM,12:45 AM,1:00 PM,1:15 PM,1:30 PM,1:45 PM,2:00 PM,2:15 PM,2:30 PM,2:45 PM,3:00 PM,3:15 PM,3:30 PM,3:45 PM,4:00 PM,4:15 PM,4:30 PM,4:45 PM,5:00 PM,5:15 PM,时间,WFI使用量/供应量(L),交点：缓冲罐容量,斜率：供应能力,设备能力讨论/决定例,缓冲罐与供应能力的讨论,WFI使用量与WFI供应量,10000,9000,8000,7000,6000,5000,4000,3000,2000,1000,0,8:0

6、0 AM,8:15 AM,8:30 AM,8:45 AM,9:00 AM,9:15 AM,9:30 AM,9:45 AM,10:00 AM,10:15 AM,10:30 AM,10:45 AM,11:00 AM,11:15 AM,11:30 AM,11:45 AM,12:00 AM,12:15 AM,12:30 AM,12:45 AM,1:00 PM,1:15 PM,1:30 PM,1:45 PM,2:00 PM,2:15 PM,2:30 PM,2:45 PM,3:00 PM,3:15 PM,3:30 PM,3:45 PM,4:00 PM,4:15 PM,4:30 PM,4:45 PM,5:0

7、0 PM,5:15 PM,时间,WFI使用量/供应量(L),交点：缓冲罐容量,斜率：供应能力,STILL 小 大,TANK 大 小,WFI储罐 低液位,开始生产,清算结束,: WFI 储罐液位(L) : 流量(L/min),18/47,储罐与蒸馏器的恰当容积设计,WFI 储罐 高液位,设备能力讨论/决定例, 仅使用,蒸馏器,用水点 大型蒸馏器、储罐 运行成本高 初始化成本低 灵活性小, 均2天循环生产, 蒸馏器,用水点 中型蒸馏器、 中型储罐 运行成本低 初始化成本一般 灵活性大, 均4天循环生产, 罐, 罐, 罐, 蒸馏器,用水点 小型蒸馏器、 大型罐 运行成本低 初始化成本低 灵活性小,设

8、备能力讨论/决定例,制药用水设备的基本组成,活性炭塔,原水,制药用水生产设备,膜装置,脱装置,(精製水),（膜装置）,水罐,注射用水储罐,纯蒸气发生装置,纯蒸气集气管,纯化水 生产装置 （）,纯化水供应装置,纯蒸气发生装置,注射用水生产装置,纯蒸气供应装置,注射用水供給装置,决定大致的生产供应能力,决定各储罐容量和供应能力。,各功能结合的技术,组成单元,去除对象,离子,微粒,微生物,致热源,有机物,活性炭塔,离子交换器,精密过滤,反渗透膜,超滤膜,蒸馏器,紫外线 灭菌灯, （死灭）, 基本完全去除、去除效果好、 去除效果一般、 反效果、 对象外,各功能结合的技术, ,特点： 造价高 水质好 细

9、菌污染性低 节省空间（无化学排水）,纯水 水罐,原水 水罐,：活性炭 ：反渗透 ：电去离子装置, M/B,特点： 造价低 运行成本低 细菌污染性强 需要化学中和设备,纯水 水罐,原水 水罐,：活性炭 ：混床式离子交换器,基本组成,活性炭塔,原水,制药用水设备例,膜装置,去离子装置,(纯化水储罐),（膜装置）,水储罐,无热原水 用水点,注射用水 用水点,纯蒸汽 用气点,注射用水储罐,纯蒸汽发生装置,纯蒸汽集气管,纯化水 生产装置,纯化水 供应装置,纯蒸汽发生装置,注射用水生产装置,纯蒸汽供应装置,注射用水供应装置,验证,制药用水设备验证的要点 制药用水设备验证的关键有以下3点 （根据FDA高纯水

10、系统检查指南） (1）能获得目的水质（与药品质量相符） 证明合理性的数据充分。 (2)该具有科学依据，并显示有恒常性。 (3)年间季节的变动对最终水质或操作规程无影响。,制药用水验证,制药用水设备验证要点,原水,制药用水, 原水水质 季节变动, 对原水水质变化无影响的水质,L,设备的DQ,IQ、OQ,思考方法相同 从前段开始、按顺序进行。,水质管理项目管理程序最适化,的提醒事项,污染的可能性用水点产生的逆向污染 使用后的软管连接处的处理 管理基准值：警告水平、行动水平 取样点、取样频度 取样方法：是否模拟实际操作 超出基准值时的对应措施（并和出场判定相联系）,计划、实施结果记录的检查批准体系,

11、制药用水验证,设备验证项目和步骤 (）实施检查和试验 机器：塔槽类 (A)材料检查（mill sheet） 事先不索要的话，以后很难到手。 (B)耐压气密性试验 耐压试验以设计压力1.5倍、气密性试验以1.25被进行。 (C)外观尺寸检查 目视检查尺寸是否符合设计图，通气口的个数和位置是否正 确，外观是否有伤痕等 (D)焊接检查 目视检查确认是否按规程进行了焊接溶接。另外，还要检查是 否收集了正确的焊接记录（焊接员，焊接时间，温湿度）。,验证,设备的验证项目和步骤 (）实施检查和试验（续） (E)表面处理检查 机械研磨或电解研磨（）处理品：检验片等进行比较 (F)清洁确认 出厂前进行。通常，用

12、白手套等进行测试确认。 (G)现场验收确认 出厂后、到现场搬运的过程中没有损伤吗？ (H)现场安装确认 在现场按设计图进行了安装吗？ 对操作性（维修空间是否足够或仪器是否在容易操作的地 方)等进行再确认（这些原本必须在设计确认即DQ阶段必须进行 确认的。）,验证,制药用水设备验证的要点 管道 (A)管道的线路检查（LINE CHECK） 应根据（管道仪表流程图）而非管道图进行检查 (B)焊接检查、记录 每日早晚制作检验片，以确保提高施工质量。 (C)倾斜度检查（卫生管） 供应环路或排冷凝水，排水部分管道有足够的倾斜度 对于松弛的管道，应在支持点的前后增加测定点 。 (D)检查（卫生管） 即所谓

13、的“死角”检查 (E)管道冲洗确认 用水或空气对管道进行冲洗后，检查冲洗流体所经过的过滤 器上是否有异物，以确认管道施工时是否有碎渣等遗留。,验证,小型、单元机器：单元、单元、灭菌灯等 (A)规格确认 是否购入安装了符合规格的机器 (B)厂商检查成绩表的确认 确认所购仪器出厂前的检验记录。 (C)设置确认 确认是否设置了符合规格要求的机器 仪表 (A)规格确认 是否购入安装了符合规格的机器 (B)厂商检查成绩表的确认 确认所购入仪器出厂前的检验记录。 (C)设置确认 确认是否设置了符合规格要求的机器,验证,(D)校正（仅重要仪表） 确认重要仪表与标准仪表的误差。 在记录里附上所使用的标准仪表的

14、校正说明 书以及追溯体系图。 至于环路仪器、必须使用感应器、转换器、 指针记录仪各自的误差的综合判定标准 （各组成要素的误差的平方和的平方根）。,验证,控制盘 (A)外观尺寸检查 确认是否符合规格要求。也进行操作性的再确认。 (B)现场安装确认 确认是否符合规格要求。作业性、维修空间等的检查。 (C)绝缘检查 检查控制盘的绝缘性。 (D)环检查（I/O检查） 包括检查自动阀的动作，进行指示警报等的LC (E)程序测试系统测试 出厂前、根据模拟器进行程序及设置前的系统测试 (F)公用系统确认 确认运行所需的公用系统的供应状态,验证,（）（安装确认） 应把和施工管理分开考虑。 事先准备好试验要领要

15、领、记录里应明确判定标准，但检查不合格的情况下 如何处理也应在要领里明确记载。 （）调试与 (A)连锁序列测试动作确认 现场的仪表、线路完工后进行 也进行警报联锁的确认。 (B)调试 从前段工程导入常水，设定各装置 (C)生产能力确认 生产能力与水质有密切联系，因此生产能力的最终确认应 在确保得到设定的水质之后进行。,验证,（）调试与（续） (D)热水杀菌功能的确认 以确认保温功能、冷点为主 调试剂摸索最适参数的行为 设定参数的最终确认在阶段进行 (E)灭菌功能的确认（保温功能、冷点的确认） 进行蒸汽灭菌（）时同上。 (F)水质分析 确认各种水质符合水质规定 保证纯蒸汽的质量,制药用水设备的总

16、结,制药用水不仅仅是公用系统也是药品的组成部分之一，必须在设计、施工、运行以及日常运用的整个过程中进行验证。 设计思想必须与生产设备相统一 迅速捕捉各法规或最新动向，在满足所需水质及用途的同时，也必须考虑到包括成本在内的设备最适化。,支撑药品质量的重要设备,空调系统设计与验证,设备设计要点,设备构建流程,划分清洁度,划分气流室压,计算风量,空调系统图,各生产区,空调分区,计算热负荷,机器构成 控制系统,机器风管配管 布局等,室内环境监测,生产工艺,设置AL(根据需要）,换气次数,室内环境重要参数,清洁度的规定,CFU/10ft 3 (CFU/m3),0.5m,200,20,000,3,500,

17、000,Grade D,Pharmaceutical (with local monitoring),3,500,000,None Sterile Support Areas,100,20,000,3,500,000,2,000,350,000,Grade C,Controlled Areas (管理区域）,25 (88),100,000 (3,530,000）,Class 100,000,350,000,Other Processing Zones,10,2,000,350,000,0,3,500,Grade B,Class 10,000,3,500,Critical Processing

18、Zones, 1,0,3,500,0,3,500,Grade A,Critical Areas (关键区域）,1 (3.5),100 (3,530),Class 100, 0.5m,CFU /m3, 5m, 0.5m,5m, 0.5m,最大允许 微粒数 个/m3,最大微生物数,最大允许微粒数 個/m3,最大允许微粒数 个/m3,最大 微生物数,允许 微粒数 个/ft3 (个/m3),In Operation (动态）,区域说明,In Operation (动态）,At Rest (静态）,区域说明,区域说明,In Operation (动态）,ISO 13408-1,EU-GMP Annex-

19、1,FDA 无菌制剂指南,ISPE Guide,设备设计要点,洁净室四原则,不带入尘埃（微生物） 不产生尘埃（微生物） 若产生尘埃（微生物），迅速清除 不堆积尘埃（微生物）,防止交叉污染,以上是空调设计的重要原则！,设备设计要点,-不带入尘埃（微生物）,供气侧设置HEPA过滤器 确保室压差 （防止从低洁净度的区域的流入空气） 循环方式 VS 全外气方式 用洁净蒸气进行加湿 进入不同洁净度的洁净室需进行更衣 重要区域尽量减少作业人员的介入,设备设计要点,-不产生不带入尘埃（微生物）,恰当更衣 生产设备的产尘量最小化 湿度的维持和管理 （为了抑制微生物繁殖）,设备设计要点,-若产生尘埃（微生物），

20、迅速清除,适当的换气次数 重要区域的单向流单元 局部排气 室内供排气口的配置合理,设备设计要点,-不堆积尘埃（微生物）,内装平滑容易清扫 房屋形状凹凸少 配管、电线线路、换气口无难清扫的凹陷 空调系统充分考虑灭菌性 （确保灭菌时的气密性及熏蒸后的排气系统）,设备设计要点,防止交叉污染,合理的空调分区（空调系统分离） 确保室间压差 （防止不同制剂生产区空气的互流） 全外气方式、或是循环风管管道里的HEPA过滤器 （危害性、高致敏性产品等多品种生产设施） 空气进入口、排气口的配置合理,设备设计要点,确保室间压差：室压差的设定,安瓶清洗室,填充室,轧盖密封室,检查收集室,无菌走廊,隧道灭菌柜,关键区

21、域,确保气流方向为洁净度高的区域流向洁净度低的区域 充注意填充室的室压（绝对值）不要过高 注意各室间压差不要过大 （特别是填充室VS安瓶清洗室、轧盖密封室 VS 检查收集室等倒瓶）,洁净走廊,无菌更衣室,气流方向,：,设备设计要点,FDA:0.05 inch = 12.5 Pa EU-GMP: 1015 Pa 取中间点12.5 Pa 左右恰当吗？,确保室间压差：室间压差的最适值是多少呢？,12.5 Pa,25.0 Pa,10.0,15.0,控制幅,22.5,27.5,控制幅,17.0,20.5,传感器 允许误差,最差情况 3.5 Pa的压差,设备设计要点,确保室间压差：室压控制方法,HEPA,

22、VD,VD,HEPA,VD,HEPA,PCD,CAV,CAV,：风量调节阀,：CAV 压差阀,：CAV室压控制阀,CAV；定风量装置 ：压力控制阀,设备设计要点,循环方式 VS 全外气方式,HEPA,R,F,M,F,21万个/ft3 at 0.5m,最差情况 10万个/ft3at 0.5m,11.5万个/ft3at 0.5m,10外气120万个/ft3at 0.5m,50效率at 0.5m,99.99 at 0.5m,12个/ft3at 0.5m,HEPA,R,F,M,F,120万个/ft3 at 0.5m,60万个/ft3at 0.5m,50效率at 0.5m,99.99 at 0.5m,6

23、0个/ft3at 0.5m,循环方式,全外气方式,设备设计要点,用洁净蒸汽进行加湿,用含四氢化氮 N2H4 （还原剂：有致癌可能）等蒸 气锅用防腐蚀剂的蒸气进行加湿是不合理的 防腐蚀剂的使用浓度应为FDA所批准的食品添加剂 规定浓度以下 使用以软水作为原水的间接加湿器是解决办法之一,设备设计要点,适当的换气次数,换气次数和清洁度的恢复时间（EU-GMP推荐1520 分钟）,10万,1万,100,洁净度,時間（分）,设备设计要点,适当的换气次数,100,000级(动态)区域、换气次数一般为20次Hr 10,000级(动态)区域、换气次数大多为3050次Hr 无菌工程室相邻的A/L、更衣室的洁净度静态时100（EU-GMP)是必要的，但最低换气次数需要50次Hr 左右,设备设计要点,室内供排气口的合理配置,洁净室有以下种类型置换型（单一方向流单元：100级）稀释型（乱流型：10,000级、100,000级） 若为稀释型、则需要注意空气送气口的合理配置以 防产生死角 吸气口、原则上设置在地面近处的墙壁上,室内环境监控,为了确认恰当维持了生产环境，需要对重要参数进行检测 重要参数的监控频率根据以下3点而决定 对生产产生的影响的重大性 短时间（短期间）内测定值的变化可能性 控制机器若发生故障，测定值变化可能性 （例：室压控制阀VS手动风量